TICLOPIDINE CHLORHYDRATE

Introduction dans BIAM : 18/2/1992
Dernière mise à jour : 30/10/2000
Etat : valide

• Identification de la substance
• Propriétés Pharmacologiques
• Mécanismes d’action
• Effets Recherchés
• Indications thérapeutiques
• Effets secondaires
• Précautions d’emploi
• Contre-Indications
• Posologie & mode d’administration
• Pharmaco-Cinétique
• Bibliographie
• Spécialités contenant la substance
  

  Identification de la substance

  Formule Chimique :
  (CHLORO-2 BENZYL)-5 TETRAHYDRO-4,5,6,7 THIENO[3,2-C]PYRIDINE CHLORHYDRATE

  Ensemble des dénominations

  
  CAS : 53885-35-1
  DCIMr : CHLORHYDRATE DE TICLOPIDINE
  
  USAN : TICLOPIDINE HYDROCHLORIDE
  
  autre dnomination : CHLORHYDRATE DE TICLOPIDINE
  
  bordereau : 2465

  Classes Chimiques

  • THIENOPYRIDINE

  Molécule(s) de base : TICLOPIDINE

  Proprietés Pharmacologiques

  2. ANTIAGREGANT PLAQUETTAIRE (principale certaine)
  3. VASODILATATEUR (secondaire certaine)
     PROBABLEMENT DE TYPE SPASMOLYTIQUE MUSCULOTROPE,ARZNEIM.
     FORSCH.80,30,3:409
  4. ANTIAGREGANT ERYTHROCYTAIRE (principale certaine)
     Rduit l’hyperagrgabilit rythrocytaire en cas d’accident vasculaire crbral occlusif :
     – Stroke 1993;24:1083-1086.

  Mécanismes d’action

  2. principal
     Augmenterait le taux intraplaquettaire de la PGE1 antiagrgante;
     Inhibition des diverses phases plaquettaires (adhsion, release, agrgation).
     DIminution de l’adhsivit plaquettaire .
     Inhibition de l’agrgation l’ADP en affectant les phases primaires et secondaires.
     Induction ou majoration de la dsagrgation.
     Ces diffrentes proprits sont responsables sur le plan biologique d’un allongement du temps de saignement .
     L’action antithrombine prvient le dveloppement des thromboses conscutives une lsion mcanique de la paroi artrielle.
     Augmente la fluidit de la membrane phospholipidique des rythrocytes.
     Protge de l’hmolyse hypotoniqe:
     – Biochem Pharmacol 1982:31:3949.
     Rduit l’activit plaquettaire chez le coronarien (baisse des taux de facteur IV plaquettaire).
     – Am Heart J 1985;109:738.

  Effets Recherchés

  2. ANTIAGREGANT PLAQUETTAIRE (principal)

  Indications Thérapeutiques

  2. ANGOR INSTABLE (principale)
     Diminuerait le risque d’infarctus et la mortalit d’environ 45%. Etude multicentrique contrle sur 652 sujets :
     – Circulation 1990;82:17-26 et 296-298.
     – Drugs 1992;43:837-848.
  3. CIRCULATION EXTRACORPORELLE(ADJUVANT) (principale)
     Prvention et correction des troubles plaquettaires lors des interventions chirurgicales avec circulation extracorporelle et lors de l’hmodialyse chronique.
  4. THROMBOSE ARTERIELLE(PREVENTION) (principale)
     Rduction de 30 % des rcidives et de 20 % de la mortalit avec une efficacit voisine dans les deux sexes. Etude multicentrique Canadian American Ticlopidine Study :
     – Lancet 1989;1:1215-1220.
  5. ACCIDENT VASCULAIRE CEREBRAL(PREVENTION) (principale)
     – JAMA 1989;261:1541.
     – Am J Med 1991;91:288-292.
     Le bnfice serait plus grand chez les femmes :
     – Neurology 1992;42:111-115.
     Autre rfrence :
     – Neurology 1999;53,Suppl4:S32-S37.
  6. THROMBOSE VEINEUSE(PREVENTION) (secondaire)
  7. ANGOR ( confirmer)
     – Lancet 1982;8301:727.
  8. THROMBOSE VEINEUSE DE LA RETINE ( confirmer)
     – Haemostasis 1983;13,Suppl1:1-52.
  9. ULCERE DE JAMBE D’ORIGINE VASCULAIRE ( confirmer)
     – Haemostasis 1983;13,Suppl1:1-52.
  10. ANGIOPLASTIE CORONAIRE(ADJUVANT) (principale)
      En association avec l’aspirine, serait plus efficace que les anticoagulants dans la prvention des thromboses aprs pose de stents :
      – Lancet 1997;349:146-147.
      L’efficacit de l’association ticlopidine-aspirine reste valuer :
      – Ann Pharmacother 1997;31:770-772.
      Pontages artriels l’aide d’un greffon saphne: l’administration de ticlopidine permettrait e maintenir la permabilit du greffon en cas de pontage fmoropoplit ou fmorotibial; essai randomis positif:
      – N Engl J Med 1997;24:1726-1731.
      Essai randomis: la prvention des thromboses de prothse serait plus efficace avec l’associaiton ticlopidine+ aspirine compare l’aspirine seule et l’association aspirine+ warfarine:
      – N Engl J Med 1998;339:1665-1671.

  Effets secondaires

  2. ERUPTION CUTANEE (CERTAIN RARE)
     Raction d’hypersensibilit.
     Pourrait s’observer chez 6,9% des patients (tude sur 145 patients) traits la suite de l’implantation d’un stent coronaire :
     – Pharmacotherapy 1999;19:228-231.
     Un cas d’rythrodermie :
     – N Engl J Med 1999;340:1212.
     Peut disparatre malgr la poursuite du traitement :
     – Presse Med 2000;29:303-305.
  3. OEDEME ANGIONEUROTIQUE (A CONFIRMER )
     Un cas chez un patient ayant prsent une raction urticarienne lors d’une exposition prcdente :
     – Presse Med 1999;28:18.
  4. ANOREXIE (CERTAIN RARE)
  5. NAUSEE (CERTAIN RARE)
     En dbut de traitement.
  6. VOMISSEMENT (CERTAIN RARE)
  7. DOULEUR EPIGASTRIQUE (CERTAIN RARE)
  8. DIARRHEE CHRONIQUE (CERTAIN TRES RARE)
     Un cas :
     – Lancet 1984;1:407.
     Revue :
     – Gastroenterol Clin Biol 1989;13,934-937 et 950.
     Un cas (troubles moteurs et/ou atrophie villositaire), et revue :
     – Gastroenterol Clin Biol 1992;16:290.
  9. HYPERCHOLESTEROLEMIE (CERTAIN )
     Associe une augmentation des triglycrides, des HDL-C, LDL-C, cette augmentation peut atteindre 8 10% aprs un quatre mois de traitement sans majoration lors de la poursuite du traitement. Le risque cardio-vasculaire ne semble pas major (notice du Laboratoire).
  10. HYPERTRIGLYCERIDEMIE (CERTAIN )
  11. TRANSAMINASES(AUGMENTATION) (CERTAIN TRES RARE)
  12. ICTERE (CERTAIN TRES RARE)
  13. BILIRUBINEMIE(AUGMENTATION) (CERTAIN TRES RARE)
  14. PHOSPHATASES ALCALINES(AUGMENTATION) (CERTAIN TRES RARE)
  15. TOXICITE HEPATIQUE (CERTAIN TRES RARE)
  16. HEPATITE CHOLESTATIQUE (CERTAIN TRES RARE)
      Un cas, aprs six semaines de traitement chez un sujet g, rapidement rversible l’arrt du traitement :
      – Clin Pharm 1993;12:398-399.
      Un cas :
      – Sem Hop Paris 1983;59:2923-2924.
      – Ann Gastroenterol Hepatol 1993;29:40-41.
      – Am J Gastroenterol 1994;89:279-280.
      Un cas, chez un sujet ag, aprs quarante jours de traitement, persistance des perturbations biologiques un an plus tard :
      – Curr Ther Res Clin Exp 1994;55:929-931.
      Un cas, aprs six semaines de traitement chez un sujet g, rversible l’arrt du traitement :
      – Ann Pharmacother 1995;29:30-32.
      Deux cas dcrits :
      – Eur J Gastroenterol Hepatol 1994;6:943-950.
      Un nouveau cas :
      – Therapie 1995;50:593-594.
      Un cas d’hpatite aigu cholestatique:
      – Eur J Gastroenterol Hepatol 1998;10:713-715.
      3 nouveaux cas, apparus aprs 2 4 semaines de traitement chez des patients gs; 28 cas auraient dj t rapports:
      – Dig Dis Sci 1998;43:2223-2226.
      Un cas dcrit, persistance des anomalies biologiques plus d’un an aprs l’arrt du traitement :
      – Eur J Gastroenterol Hepatol 1999;11:673-676.
  17. HEPATITE GRANULOMATEUSE (A CONFIRMER )
      Un cas, chez un sujet g, les hpatites dj rapportes sont toutes cholestatiques :
      – Ann Pharmacother 1995;29:633-634.
  18. STEATOSE HEPATIQUE (A CONFIRMER )
      Steatose microvacuolaire:
      – Gastroenterol Clin Biol 1999;23:151-152.
  19. TEMPS DE SAIGNEMENT(ALLONGEMENT) (CERTAIN FREQUENT)
      En rapport avec l’activit pharmacologique du produit. Peut atteindre dans certains cas 30 minutes.
  20. FIBRINEMIE(DIMINUTION) (CERTAIN TRES RARE)
      Condition(s) Exclusive(s) :
      TRAITEMENT PROLONGE

      – Arzeim Forsch 1985;35:1847-1849.

  21. HEMORRAGIE (CERTAIN RARE)
  22. COAGULATION INTRAVASCULAIRE DISSEMINEE (CERTAIN )
      – Can Adv Drug React Newletter 1999;9:1-2.
  23. PURPURA THROMBOPENIQUE (CERTAIN )
      Quatre cas aprs trois huit semaines de traitement :
      – Lancet 1991;337:774-776.
      De 1991 1995 25 cas ont t rapports la FDA qui prconise une numration sanguine tous les 15 jours et l’arrt immdiat en cas d’anomalies; ce symptome survient en moyenne 30 45 jours aprs le dbut du traitement et semble plus frquent chez les femmes ges de plus de 75 ans :
      – JAMA 1996;276:952.
      Autre rfrence :
      – Can Adv Drug React Newletter 1999;9:1-2.
  24. MICROANGIOPATHIE THROMBOTIQUE (CERTAIN )
      Purpura thrombotique thrombocytopnique:
      Deux cas chez des femmes dbutant aprs 2 et 3 semaines de traitement et d’issue fatale :
      – N Engl J Med 1997;337:1245.
      5 cas cits aprs pose de stent; gurison dans tous les cas, la frquence est estime 1/1600 :
      – Lancet 1998;352:1036-1037.
      60 cas; cet effet secondaire survient habituellement au cours du premier mois, sans facteurs prdictifs identifiables :
      – Ann Intern Med 1998;128:541-544.
      Rare, mais impose la ncessit d’une surveillance hmatologique toutes les 2 semaines pendant les 3 premiers mois de traitement :
      – Drug Safety1998;19:89-98.
      Etude multicentrique de plus de 40 000 malades aprs pose d’un stent coronaire.
      Frquence estime 2 pour 10 000, mortalit dpassant 20% :
      – JAMA 1999;281:806-810.
      3 cas dcrits, 10 cas cits; 4 dcs sur 13 :
      – Arch Intern Med 1999;159:311-314.
      Deux cas :
      – Haematologica 1999;84:760-762.
      Revue systmatique des rapports la FDA et des essais publis (98 cas de PTT dont 40 mortels) :
      – Arch Intern Med 1999;159:2524-2528.
  25. HEMATOME (CERTAIN RARE)
      Soit spontan, soit favoris par un traumatisme minime.
  26. THROMBOPENIE (CERTAIN TRES RARE)
      D’origine immuno-allergique. Un cas :
      – Nouv Rev Fr Hmatol 1984;26:323-325.
      Quatre cas :
      – N Engl J Med 1990;323:1487.
      – Lancet 1991;337:774-776.
      De 1991 1995 21 cas ont t rapports la FDA qui prconise une numration sanguine tous les 15 jours et l’arrt immdiat en cas d’anomalies; ce symptome survient en moyenne 30 45 jours aprs le dbut du traitement et semble plus frquent chez les femmes ges de plus de 75 ans :
      – JAMA 1996;276:952.
      10 cas rapports la pharmacovigilance australienne en 2 ans :
      – Aust Adv Drug React Bull 1998;17:6.
      Rare, mais impose la ncessit d’une surveillance hmatologique toutes les 2 semaines pendant les 3 premiers mois de traitement:
      – Drug Safety1998;19:89-98.
      Autre rfrence :
      – Can Adv Drug React Newletter 1999;9:1-2.
  27. NEUTROPENIE (CERTAIN RARE)
      Selon une tude de la formule sanguine chez 2048 patients, 2.4% de neutropnies, dont 0.8% de neutropnies graves (<450PN/mm3). Apparait en gnral dans les trois premiers mois de traitement.
      Trois cas ncessitant le recours au G-CSF :
      – Acta Haematol 1994;91:106-107.
      Un cas fatal, associ une thrombopnie, chez un sujet ag :
      – Ann Pharmacother 1994;28:1236-1238.
      De 1991 1995 45 cas ont t rapports la FDA qui prconise une numration sanguine tous les 15 jours et l’arrt immdiat en cas d’anomalies; ce symptome survient en moyenne 30 45 jours aprs le dbut du traitement et semble plus frquent chez les femmes ges de plus de 75 ans :
      – JAMA 1996;276:952.
      Autre rfrence :
      – Prescrire 1997;17:507.
      4 cas svres chez des sujets gs:
      – Postgraduate Med J 1998;74:126-127.
      17 cas rapports la pharmacovigilance australienne en 2 ans :
      – Aust Adv Drug React Bull 1998;17:6.
  28. LEUCOPENIE (CERTAIN TRES RARE)
      – Can Adv Drug React Newletter 1999;9:1-2.
      Un cas dcrit chez un malade ayant une hpatite C et un immunocytome (forme de lymphome malin) :
      – J Vasc Dis1999;28:301-303.
  29. AGRANULOCYTOSE (CERTAIN RARE)
      Plus grave chez les sujets gs, rversible l’arrt du traitement. Quatre cas :
      – Therapie 1982;37:222-224.
      Un cas :
      – Lyon Med 1982;248:407.
      Deux cas :
      – Rev Med 1983;24:589.
      De 1991 1995, 87 cas ont t rapports la FDA qui prconise une numration sanguine tous les 15 jours et l’arrt immdiat en cas d’anomalies; ce symptome survient en moyenne 30 45 jours aprs le dbut du traitement et semble plus frquent chez les femmes ges de plus de 75 ans :
      – JAMA 1996;276:952.
      Autre rfrence :
      – Prescrire 1997;17:507.
      Un cas trait favorablement au G-CSF:
      – New Zeal Med J 1998;111:81-82.
      19 cas rapports la pharmacovigilance australienne en 2 ans :
      – Aust Adv Drug React Bull 1998;17:6.
      Rare, mais impose la ncessit d’une surveillance hmatologique toutes les 2 semaines pendant les 3 premiers mois de traitement:
      – Drug Safety1998;19:89-98.
      Autre rfrence :
      – Can Adv Drug React Newletter 1999;9:1-2.
  30. APLASIE MEDULLAIRE (CERTAIN TRES RARE)
      Un cas aprs deux mois de traitement :
      – Br J Haematol 1992;81:459-460.
      Un cas attribu une toxicit directe sur la molle :
      – Am J hematol 1993;44:298-290.
      Un cas fatal, chez un sujet ag :
      – Ann Pharmacother 1994;28:1169-1171.
      Un cas, trait par GM-CSF :
      – Clin Drug Invest 195;9:127-130.
      De 1991 1995, 13 cas ont t rapports la FDA qui prconise une numration sanguine tous les 15 jours et l’arrt immdiat en cas d’anomalies; ce symptme survient en moyenne 30 45 jours aprs le dbut du traitement et semble plus frquent chez les femmes ges de plus de 75 ans :
      – JAMA 1996;276:952.
      Autre rfrence :
      – Prescrire 1997;17:507.
      Un cas fatal rapport:
      – Can J Cardiol 1997;13:909-913.
      Rare, mais impose la ncessit d’une surveillance hmatologique toutes les 2 semaines pendant les 3 premiers mois de traitement:
      – Drug Safety1998;19:89-98.
  31. VERTIGE (CERTAIN RARE)
  32. ANEMIE (A CONFIRMER )
      Anmie argnrative. Un cas rversible deux mois aprs interruption du traitement :
      – Br J Haematol 1992;81:459-460.
  33. INSUFFISANCE RENALE AIGUE (A CONFIRMER )
      Controvers :
      – Lancet 1996;348:1031-1032.
  34. COLITE LYMPHOCYTAIRE (CERTAIN )
      Un cas dcrit :
      – Gastroenterol Clin Biol 1998;22:361-362.
      Trois cas dcrits, un cas cit :
      – Gastroenterol Clin Biol 1998;22:475-476.
  35. PNEUMONIE (A CONFIRMER )
      Un cas chez un patient g:
      – Ann Intern Med 1998;129:71-72.
  36. PUSTULOSE EXANTHEMATEUSE AIGUE GENERALISEE (A CONFIRMER )
      Un cas dbutant aprs 3 semaines de traitement :
      – Br J Dermatol 2000;142:577-578.
  37. RETINOPATHIE (A CONFIRMER )
      Deux cas de vascularite rtinienne rversibles en 4 et 6 semaines :
      – Am J Ophtalmol 2000;129:684-685.

  Précautions d’emploi

  2. INSUFFISANCE HEPATOCELLULAIRE
  3. INTERVENTION CHIRURGICALE
     Arrter le traitement une semaine avant l’intervention.
  4. GROSSESSE
     L’innocuit n’a pas t tablie.
  5. ALLAITEMENT
     L’innocuit n’a pas t tablie.

  Contre-Indications

  2. SYNDROME HEMORRAGIQUE
     Toute lsion susceptible de saigner.
  3. ACCIDENT VASCULAIRE CEREBRAL HEMORRAGIQUE
     En phase aige.
  4. ULCERE GASTRODUODENAL EVOLUTIF
     En raison du risque hmorragique.
  5. HEMOPATHIE
     Comportant un allongement du temps de saignement.
  6. HYPERSENSIBILITE
     Hypersensibilti connue la ticlopidine.
  7. ANTECEDENTS HEMATOLOGIQUES
     Antcdents de leucopnie, throbopnie ou agranulocytose.

  Posologie et mode d’administration

  Doses usuelles par voie orale :
  – Adulte : deux cent cinquante cinq cents milligrammes par jour au moment des repas.
  Dose maximale : un gramme par jour en plusieurs prises et sous contrle du temps de saignement. Il faut noter que l’activit
  pharmacologique et thrapeutique de la ticlopidine la dose de cinq cents milligrammes par jour est indpendante de l’ge.
  En cas d’apparition de fivre, d’angine, d’ulcration buccale, prvenir immdiatement son mdecin. Le contrle de l’hmogramme
  dcidera de la reprise du traitement.

  Surveillance hmatologique : il est recommand de procder des numrations formules sanguines avec plaquettes au dbut du traitement puis toutes les 2 semaines pendant les 3 premiers mois de traitement. Une
  neutropnie (<1500 neutrophiles/mm3) ou une thrombopnie (<100 000 plaquettes/mm3) imposent l'arrt immdiat du traitement et la surveillance biologique jusqu'au retour la normale. En cas d’intervention chirurgicale :
  – S’il n’y a pas d’urgence,
  arrter le traitement une semaine avant l’intervention.
  – Si cette intervention est urgente, 3 moyens peuvent tre utiliss seuls ou en association pour tenter de limiter le risque hmorragique et l’allongement du temps de saignement :
  *administration
  renouvelable de un demi un milligramme par kilogramme de mthylprednisolone en IV,
  * la desmopressine la posologie de 0,2 0,4 microgramme par kilogramme.
  * l’apport de plaquettes fraches sous forme de concentrs unitaires
  plaquettaires.

  Rfrences :
  Surveiller la NFS tous les 15 jours pendant les 3 premiers mois de traitement et dans les 15 jours suivant l’arrt :
  – Prescrire 1997;17:507.
  

  Pharmaco-Cinétique

  – 1 –
  DEMI VIE
  6
  heure(s)
  
  – 2 –
  DEMI VIE
  30
  heure(s)
  
  – 3 –
  ELIMINATION
  voie rnale
  
  – 4 –
  ELIMINATION
  voie fcale

  Absorption
  Bien rsorb par voie orale.
  Aprs administration de 200 mg , le pic plasmatique est atteint en 2 heures; biodisponibilit optimale lors de la prise aprs un repas.
  
  Demi-Vie
  6 h
  La demi-vie plasmatique est de l’ordre de 6 h, sans relation avec la rponse biologique, dont la persistance semble lie la demi-vie plaquettaire.
  30 h
  30 50 heures pour la demi-vie d’limination terminale moyenne l’quilibre.
  toutefois,
  l’inhibition de l’agrgation plaquettaire n’est pas en corrlation avec les concnetrations plasmatiques du mdicament.
  
  Métabolisme
  Disparait rapidement du plasma, la majeure partie est mtabolise au niveau hpatique.
  
  Elimination
  Voie rnale:
  50 60%.
  Voie fcale:
  23 30%.
  

  Bibliographie

  – Eur J Med Chem 1974;9,5:487-490.
  – Clin Pharm Ther 1975;18,4:485-490.
  – Thrapie 1977;32:189.
  – Biochem Pharmacol 1978;27:2099.
  – Thromb Res 1978;13,2:245.
  – Thromb Res 1982;26:13-20.
  – Agents and Actions 1984;14:109.
  – Haemostasis
  1983;13,Suppl1:1-52.
  – Drugs 1987; 34:222-262.
  – Drugs 1990;40:238-259.
  – Prescrire 1991;11:62-66.
  – Arch Intern Med 1992;152:1376-1380.
  – Ann Intern Med 1998;129:394-405.
  

  Spécialités

  Pour rechercher les spcialits contenant cette substance, consultez le site www.vidal.fr

  Principe actif présent en constituant unique dans les spécialités étrangères suivantes :

  • Attention ! Donnes en date de janvier 2000.

  • AGREGAMINA (PORTUGAL)
  • ANAGREGAL (ITALIE)
  • OPTERON (ITALIE)
  • PANALDINE (JAPON)
  • TICLID (BELGIQUE)
  • TICLID (BRESIL)
  • TICLID (GUATEMALA)
  • TICLID (HONDURAS)
  • TICLID (SUISSE)
  • TICLID (ARGENTINE)
  • TICLID (COSTA RICA)
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  • TICLID (EQUATEUR)
  • TICLID (SALVADOR)
  • TICLID (PEROU)
  • TICLID (PANAMA)
  • TICLID (REPUBLIQUE DOMINICAINE)
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  • TICLODIX (PORTUGAL)
  • TICLODONE (ITALIE)
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