THALIDOMIDE

Introduction dans BIAM : 18/2/1992
Dernière mise à jour : 4/4/2001
Etat : valide

• Identification de la substance
• Propriétés Pharmacologiques
• Mécanismes d’action
• Effets Recherchés
• Indications thérapeutiques
• Effets secondaires
• Effets sur la descendance
• Pharmaco-Dépendance
• Précautions d’emploi
• Contre-Indications
• Posologie & mode d’administration
• Pharmaco-Cinétique
• Bibliographie
  

  Identification de la substance

  Formule Chimique :
  (DIOXO-2,6 PIPERIDINYL-3)-2 1H,2H-ISOINDOLEDIONE-1,3

  Ensemble des dénominations

  BAN : THALIDOMIDE
  
  CAS : 50-35-1
  
  DCF : THALIDOMIDE
  
  DCIR : THALIDOMIDE
  
  USAN : THALIDOMIDE
  
  autre dnomination : TALIDOMIDE
  
  bordereau : 2672
  
  code exprimentation : CG 217
  
  code exprimentation : K-17
  
  code exprimentation : NSC-66847
  
  dci : thalidomide
  
  rINN : THALIDOMIDE

  Classes Chimiques

  • ISOINDOLE
  • PIPERIDINE

  
  Regime : liste II
  

  Proprietés Pharmacologiques

  2. IMMUNOSUPPRESSEUR (principale certaine)
  3. HYPNOGENE (principale certaine)

  Mécanismes d’action

  2. principal
     L’activit dans les ractions lpreuses proviendrait de l’inhibition de la propylhydroxylase.
     Rduirait la production de TNF :
     – J Surg Res 1996;63:143-146.
     Entranerait (en association avec la pentoxifylline) une baisse du TNFalfa chez les patients atteints d’arthrite rhumatode :
     – Ann Rheum Dis 1996;55:833-836.

  Effets Recherchés

  2. IMMUNOSUPPRESSEUR (principal)

  Indications Thérapeutiques

  2. LEPRE LEPROMATEUSE (principale)
     Efficace dans le traitement de la raction lpreuse de type II notamment dans l’rythme noueux lpreux :
     – Int J Dermatol 1974;23:20-25.
     – BMJ 1991;303:470.
     Inefficace dans la lpre tuberculoide (type I)
  3. LUPUS ERYTHEMATEUX CHRONIQUE (secondaire)
     Lupus ne rpondant pas au traitement habituel. Efficace chez 90% des sujets, la dose de deux cents quatre cents milligrammes par jour (200 400 mg/j) pendant une quinzaine de jours, mais ncessite un traitement d’entretien : vingt-cinq cinquante milligrammes par jour (25 50 mg/j) :
     – Br J Dermatol 1983;108:461.
     Rponse complte ou partielle chez les 6 patients ayant poursuivi le traitement plus de six mois:
     -Arch Dermatol 1999;135:1079-1087
  4. PRURIGO NODULAIRE (secondaire)
     Efficace chez 75% des sujets la dose de deux cents milligrammes par jour (200 mg/j) pendant six mois :
     – Br J Dermatol 1983;108:467.
     Amlioration importante, complte par les UVB:
     – Dermatology 1997;195:359-361.
  5. MALADIE DE BEHCET (principale)
     Un cas rapport, en cas de colite ulcreuse :
     – Eur J Gastroenterol Hepatol 1996;8:929-931.
     Autres rfrence :
     – Presse Med 1982;11:1080.
     – Arch Intern Med 1986;146:878-881.
     – Gastroenterol Clin Biol 1989;13:104.
     Efficace contre les lsions cutanomuqueuses svres (essai randomis versus placebo) :
     – Ann Intern Med 1998;128:443-450.
  6. APHTOSE (secondaire)
     Cinquante trois cents milligrammes par jour (50 300 mg/j) :
     – J Am Acad Dermatol 1985;12:85-90.
     Une posologie de cent milligrammes par jour (100 mg/j) est efficace dans la stomatite aphteuse svre :
     – Arch Dermatol 1990;126:923-927.
     Aphtose rsistante chez les sujets HIV sropositifs :
     – BMJ 1989;298:432.
     Aphtes ulcrs de la bouche, de l’oesophage ou du rectum chez des sujets VIH positifs; le traitement d’attaque est de 200 milligrammes par jour pendant 4 jours, le traitement d’entretien de 100 milligrammes par jour; cette tude montre de bons rsultats versus placbo :
     – Am J Health-Syst Pharm 1996;53:368-378.
     Aphtes buccaux au cours des infections par le VIH :
     – Am J Gastroenterol 1997;92:169-170.
     Efficace contre les aphtes de la bouche et de l’oropharynx chez des sujets infects par le VIH :
     – N Engl J Med 1997;336:1487-1493.
  7. REACTION DU GREFFON CONTRE L’HOTE (secondaire)
     – Lancet 1988;2:1135.
     Aprs greffe de moelle :
     – N Engl J Med 1992;326:1055-1058.
  8. ULCERATION PHARYNGEE DU SIDA ( confirmer)
     – Lancet 1990;335:1343.
  9. ULCERATION OESOPHAGIENNE ( confirmer)
     Rfrences :
     – N Engl J Med 1992;327:208-209.
     – Gut 2000;47:156.
     Dans les formes compliquant le SIDA :
     – Lancet 1995;346:1289.
  10. LUPUS ERYTHEMATEUX AIGU DISSEMINE ( confirmer)
      – Ann Dermatol Venereol 1980;107:515-523.
      – Br J Dermatol 1982;107:83.
  11. POLYARTHRITE RHUMATOIDE ( confirmer)
      – Arthritis Rheum 1984;27:1118.
      – J Rheumatol 1989;16:158-163.
  12. MALADIE DE CROHN ( confirmer)
      Un cas rapport rsistant au traitement habituel et trait avec succs par le thalidomide :
      – Lancet 1997;350:1445-1446.
      Etude pilote chez 22 malades rfractaires au traitement habituel et suggrant l’efficacit du thalidomide :
      – Gastroenterology 1999;117:1271-1277.
      Etude pilote chez 12 malades corticodpendants, suggrant la bonne tolrance et l’efficacit du thalidomide :
      – Gastroenterology 1999;117:1278-1287.
  13. RECTOCOLITE HEMORRAGIQUE ( confirmer)
      – Br Med J 1979;1:792.
  14. RECTITE ( confirmer)
      Au cours du SIDA:
      – Clin Infect DIs 1995;20:250-254.
  15. DIARRHEE DE LA CHIMIOTHERAPIE ( confirmer)
      La diarrhe due l’irinotcan pourrait tre efficacement prvenue par l’association de thalidomide :
      – Lancet 2000;356:566-567.
  16. MALADIE DE WEBER-CHRISTIAN ( confirmer)
      – Lancet 19771:251.
  17. PRURIT DES DIALYSES ( confirmer)
      – Nephron 1994;67:270-273.
  18. LYMPHOCYTOME DERMIQUE ( confirmer)
      Essai crois positif sur 28 patients la dose de 100 milligrammes par jour :
      – Arch Dermatol 1995;131:1032-1035.
  19. ULCERATION VAGINALE ( confirmer)
      Un cas dcrit d’efficacit pour un ulcre gnital chez une patiente positive au VIH :
      – Lancet 1996;347:974.
  20. MICROSPORIDIOSE ( confirmer)
      Etude pilote chez 18 malades :
      – Gastroenterology 1997;112:1823-1829.
      – Gastroenterology 1997;112:2143-2145.
  21. INFECTION A MYCOBACTERIES ATYPIQUES ( confirmer)
      Au cours du SIDA:
      – Arch Intern Med 1992;52:1089-1090.
  22. TUBERCULOSE ( confirmer)
      Efficace, en association au traitement standard aprs chec de ce dernier,
      chez 9 malades (probablement sidens) :
      – AIDS 2000;14:1859-1861.
  23. INFECTION A VIH ( confirmer)
      L’activit eventuelle du thalidomide passerait par l’inhibition du TNF alfa :
      – Drugs 1999:58:953-963.
  24. SARCOME DE KAPOSI ( confirmer)
      Chez des Sidens:
      – Inpharma 1998;1152:22.
  25. SYNDROME DE LYELL (information ngative)
      Etude ngative dans cette indication: ne ralentirait pas l’pidermolyse et augmenterait la mortalit; essai sur 22 patients:
      – Lancet 1998;352:1586-1589.
  26. POLYARTHRITE CHRONIQUE DE L’ENFANT ( confirmer)
      Un cas de maladie de Still (rsistant au traitement immunosuppresseur classique) trait avec succs :
      – Lancet 1998;352:544-545.
  27. MYELOME MULTIPLE ( confirmer)
      Etude randomis chez 78 malades rfractaires aux autres traitements. Rponse biologique totale ou partielle chez 32% et rponse clinique modeste :
      – N Engl J Med 1999;341:1565-1571 et 1606-1609
  28. HEPATOCARCINOME ( confirmer)
      Un cas dcrit avec rponse tumorale :
      – Am J Clin Oncol 2000;23:319-321.

  Effets secondaires

  2. POIDS(AUGMENTATION) (CERTAIN RARE)
  3. OEDEME (CERTAIN RARE)
     Oedme des membres infrieurs, le plus souvent transitoire.
  4. DOULEUR MUSCULAIRE (CERTAIN RARE)
     Dans le cadre d’une neuropathie.
  5. ASTHENIE (CERTAIN RARE)
  6. ERUPTION CUTANEE (CERTAIN RARE)
     A type d’rythme ou d’ruption papulovsiculaire.
  7. SECHERESSE DE LA BOUCHE (CERTAIN RARE)
  8. CONSTIPATION (CERTAIN FREQUENT)
  9. PARESTHESIE (CERTAIN FREQUENT)
     Condition(s) Favorisante(s) :
     TRAITEMENT PROLONGE
     FORTE DOSE

     A type d’engourdissement ou de raideur, touchant les extrmits. Leur survenue ncessite l’arrt du traitement et la ralisation d’un lectromyogramme.

  10. NEUROPATHIE PERIPHERIQUE (CERTAIN RARE)
      Condition(s) Favorisante(s) :
      TRAITEMENT PROLONGE
      FORTE DOSE

      A type de polynvrite sensitivo-motrice (8 cas). Rgression lente l’arrt du traitement, parfois irrversible :
      – Br J Dermatol 1985;112:475-480.
      Pourrait apparatre chez plus de 20% des patients, aprs plusieurs mois de traitement (tude sur 42 patients) :
      – Arch Dermatol 1994;130:66-69.

  11. ELECTROMYOGRAMME(ANOMALIE) (CERTAIN RARE)
      Condition(s) Favorisante(s) :
      FORTE DOSE

      – Acta Neuropathol 1985;65:285-292.

  12. SOMNOLENCE (CERTAIN FREQUENT)
      Condition(s) Favorisante(s) :
      FORTE DOSE
  13. VERTIGE (CERTAIN FREQUENT)
      Condition(s) Favorisante(s) :
      FORTE DOSE
  14. CEPHALEE (CERTAIN RARE)
  15. EXCITATION PSYCHOMOTRICE (CERTAIN RARE)
  16. HYPERSENSIBILITE (A CONFIRMER )
      Trois cas de raction d’hypersensibilit, avec rash, chez des patients atteints du SIDA :
      – Lancet 1991;337:437-438.
      Un cas de rash chez un patient atteint de SIDA trait pour aphtose rfractaire :
      – Clin Infect Dis 1993;17:576.
  17. SYNDROME DE LYELL (A CONFIRMER )
      Un cas chez une femme traite pour un glioblastome (essai clinique) :
      – Pharmacotherapy 1999;19:1177-1180.

  Effets sur la descendance

  2. TERATOGENE CHEZ L’ANIMAL
     Tratogne chez le lapin (anomalie du systme nerveux central, du systme axial et des membres), chez la souris (malformations de la face et des yeux), chez la chatte, la truie, la chienne et le singe (espce la plus sensible aux malformations touchant le squelette et les membres comme chez l’embryon humain).
     Non tratogne chez la rate.
  3. TERATOGENE CHEZ L’HOMME
     Les tudes rtrospectives ont montr que la prise d’une dose mme faible pendant une courte dure entre le 27 ime et le cinquante-cinq ime jour qui suit les rgles est capable de produire des malformations dans une proportion variant de de 2 15% selon les statistiques
     Les malformations touchent le squelette : les membres (phocomlie, amlie), le crne (hydrocphalie), le rachis lombo-sacr (spinabifida), les vaisseaux (angiome de la lvre suprieure), le coeur et les reins.
     Il n’existe pas en rgle gnrale de retard intellectuel.
     L’activit embryotoxique pourrait tre lie la formation, sous l’effet de la prostaglandine H-synthtase, d’un mtabolite tratogne; l’effet serait inhib par l’aspirine :
     – J Pharmacol Exp Ther 1996;277:1649-1658.
     Des anomalies oculaires tardives ont t retrouves:
     – Acta ophtalmol 1993;71:238-245.
     L’activit tratogne pourrait tre de une production de radicaux libres responsable d’une oxydation de l’ADN:
     – Nature Medicine 1999;5:582-585.
     Autre rfrence :
     – Drug Saf 1999;21:161-169.
  4. ANOMALIES DES MEMBRES
     Dans 75% des cas, seuls les membres suprieurs sont touchs, dans 10% des cas, seulement les membres infrieurs et dans 10-15% des cas les membres suprieurs et infrieurs.
     Ces anomalies sont souvent bilatrales mais pas toujours symtriques.
  5. PHOCOMELIE
  6. NON MUTAGENE
     Effet discut chez l’animal; non dmontr chez l’homme.
     – Nature 1995;375:453.

  Pharmaco-Dépendance

  2. NON

  Précautions d’emploi

  2. FEMME EN PERIODE D’ACTIVITE GENITALE
     A n’utiliser qu’en cas d’absolu ncessit et sous couvert d’une contraception efficace.

  Contre-Indications

  2. GROSSESSE
     *Tratogne chez l’homme :
     Les tudes rtrospectives ont montr que la prise d’une dose mme faible pendant une courte dure entre le 27 ime et le cinquante-cinq ime jour qui suit les rgles est capable de produire des malformations dans une proportion variant de de 2 15% selon les statistiques
     Les malformations touchent le squelette : les membres (phocomlie, amlie), le crne (hydrocphalie), le rachis lombo-sacr (spinabifida), les vaisseaux (angiome de la lvre suprieure), le coeur et les reins.
     Il n’existe pas en rgle gnrale de retard intellectuel.
     *Anomalie des membres :
     Dans 75% des cas, seuls les membres suprieurs sont touchs, dans 10% des cas, seulement les membres infrieurs et dans 10-15% des cas les membres suprieurs et infrieurs.
     Ces anomalies sont souvent bilatrales mais pas toujours symtriques.
  3. ABSENCE DE CONTRACEPTION FEMININE
     Tratogne chez l’homme: Cf ‘effet sur la descendance’.

  Posologie et mode d’administration

  Non commercialis en France, disponible la Pharmacie Centrale des Hpitaux, rserv au traitement de la raction lpreuse.

  Doses usuelles chez l’adulte :
  – traitement d’attaque : deux cents quatre cents milligrammes par jour,
  – traitement
  d’entretien : cent milligrammes par jour.

  Indications particulires :
  Aphtes ulcrs de la bouche, de l’oesophage ou du rectum chez des sujets HIV positifs; le traitement d’attaque est de 200 milligrammes par jour pendant 4 jours, le traitement
  d’entretien de 100 milligrammes par jour; cette tude montre de bons rsultats contre placbo :
  – Am J Health-Syst Pharm 1996;53:368-378.

  Surveillance du traitement :
  – Etant donn le risque tratogne, prvenir le patient et chez la femme en priode
  d’activit gnitale, instaurer une contraception efficace.
  – Pratiquer un lectromyogramme avant l’instauration du traitement et surveiller l’apparition d’une neuropathie.
  

  Pharmaco-Cinétique

  – 1 –
  DEMI VIE
  9
  heure(s)
  
  – 2 –
  ELIMINATION
  voie rnale
  
  – 3 –
  ELIMINATION
  voie fcale

  Absorption
  Le pic plasmatique est atteint quatre heures aprs prise par voie orale:
  -Drug Metabol Disposition 1989,17,402-405
  
  Demi-Vie
  (9.00)
  Drug Metabol Disposition 1989,17,402-405
  
  Métabolisme
  Principal mtabolite : N phtalyl D- L isoglutamine.

  Elimination
  (URINE)
  Sous forme mtabolise, mais la voie principale d’excrtion semble non rnale:
  – Drug Metabol Dsposition 1989,17,402-405
  (FECES)
  Sous forme meabolise :
  – Drug Metabol Disposition 1989,17,402-405
  

  Bibliographie

  – Br J Pharmacol 1960;15:111.
  – Lyon Pharm 1981;32:75.
  – Prescrire 1985;5:30-31.
  – Br J Pharmacol 1985;112:632.
  – Prescrire 1991;11:303-304.
  – Med Letter (France)1996;18:25-26. (Revue gnrale)
  – JAMA 1997;278:1135-1137.
  – Dossiers 1997;18:47-66. (Revue
  gnrale 155 rfrences)
  – Gastroenterology 1999;117:1485-1488.
  – Drugs 2000;60:273-292. (Nouvelles indications)
  – Dossier du CNHIM 2001;22:321 (Cancrologie)

  Pour rechercher les spcialits contenant cette substance, consultez le site www.vidal.fr

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