CYTARBEL 500 mg/10 ml solution injectable (Hôp)
CYTARBEL 500 mg/10 ml solution injectable (Hôp)
Introduction dans BIAM : 18/2/1992
Dernière mise à jour : 5/10/1999
- Identification de la spécialité
- Présentation et Conditionnement
- Composition
- Propriétés Thérapeutiques
- Indications Thérapeutiques
- Effets secondaires
- Précautions d’emploi
- Contre-Indications
- Surdosage
- Voies d’administration
- Posologie et mode d’administration
Identification de la spécialité
Forme : SOLUTION INJECTABLE
Etat : commercialisé
Laboratoire : BELLONProduit(s) : CYTARBEL
Evénements :
- octroi d’AMM 6/4/1988
- publication JO de l’AMM 17/7/1988
- mise sur le marché 15/4/1989
Présentation et Conditionnement
Numéro AMM : 556067-2
10
flacon(s)
10
ml
verreEvénements :
- agrément collectivités 11/2/1989
Lieu de délivrance : hôpitaux
Etat actuel : commercialisé
Conservation (dans son conditionnement) : 24
mois
A TEMPERATURE AMBIANTERégime : liste I
Prix Pharmacien HT : 1081.20 F
TVA : 2.10 %
Composition
Expression de la composition : par unité de prise, soit pour :
Volume : 10
ml- CYTARABINE 500 mg
- LACTATE DE SODIUM excipient
- LACTIQUE ACIDE excipient
- EAU POUR PREPARATIONS INJECTABLES excipient
- CYTOSTATIQUE ANTIMETABOLITE (ANTIPYRIMIDIQUE) (principale)
Bibliographie : Classe ATC : L01B-C01.
Antimétabolite spécifique de la phase S du cycle cellulaire (phase de division cellulaire) .
La cytotoxicité de la cytarabine dépend de son métabolite actif l’ARA-CTP qui, incorporé à l’ADN, en bloque la synthèse. La molécule d’ ADN comprenant de l’ARA-CTP présente des anomalies structurales aboutissant à des perturbations du métabolisme cellulaire et altérant sa reproduction. La cytotoxicité passerait aussi par une inhibition de l’ ADN polymérase et par action sur le système des kinases.
L’utilisation des hautes doses de cytarabine a montré qu’elles permettent de vaincre la résistance des cellules leucémiques ne répondant plus aux doses conventionnelles du produit. Plusieurs mécanismes semblent intervenir pour vaincre cette résistance :
– augmentation de la quantité de substrat ;
– augmentation du pool intracellulaire d’ARA-CTP : il existe une corrélation positive entre la rétention intracellulaire d’ARA-CTP et le pourcentage de cellules en phase S.
- ***
– La cytarabine est essentiellement indiquée dans le traitement des leucémies aigües :
* principalement les leucémies aigües myéloblastiques de l’adulte et de l’enfant, à doses conventionnelles lors du traitement d’induction de la rémission et du traitement d’entretien, à hautes doses dans les formes dites réfractaires ou en cas de rechute
* les leucémies aigües lymphoblastiques notamment en cas de rechute
* les leucémies secondaires, ou les hautes doses sont les plus utilisées.
– Dans le traitement curatif des localisations méningées de ces leucémies aigües, l’utilisation par voie intrathécale de la cytarabine est particulièrement intéressante et peut être associée au méthotrexate et aux corticoïdes.
– Enfin la cytarabine a pu être également utilisée dans certains cas de lymphomes non hodgkiniens voire d’autres tumeurs solides, le plus souvent à doses conventionnelles. - LEUCEMIE AIGUE MYELOBLASTIQUE
- LEUCEMIE AIGUE LYMPHOBLASTIQUE
- LYMPHOME NON HODGKINIEN
- TROUBLE DE L’HEMATOPOIESE (FREQUENT)
- ANEMIE
- LEUCOPENIE
- THROMBOPENIE
- APLASIE MEDULLAIRE
Effets attendus sur le système hématopoiétique :
Pancytopénie profonde durant de 15 à 25 jours, lors de haute dose.
La cytarabine est un agent antinéoplasique qui entraine une myélodépression. Son administration entraine donc une aplasie ou une hypoplasie médullaire responsable d’anémie, granulopénie, thrombopénie, mégaloblastose et chute du taux de réticulocytes.
La sévérité de l’aplasie dépend de la dose administrée et du schéma thérapeutique utilisé. En relation avec l’aplasie, des complications hémorragiques ou infectieuses graves peuvent venir compliquer secondairement la cure de chimiothérapie.
– L’utilisation de hautes doses peut entraîner une aplasie médullaire plus profonde que celle observée aux doses conventionnelles, la sévérité de l’aplasie médullaire étant dose-dépendante, il est donc impératif que le traitement, justifiant l’emploi de ces doses, soit instauré en milieu spécialisé. - NAUSEE (FREQUENT)
Plus fréquents à la suite d’une perfusion rapide ou à haute dose.
Toxicité également de la voie intrarachidienne. - VOMISSEMENT (FREQUENT)
Plus fréquents à la suite d’une perfusion rapide ou à haute dose.
Toxicité également de la voie intrarachidienne. - ANOREXIE (FREQUENT)
- DOULEUR ABDOMINALE (FREQUENT)
- DIARRHEE (FREQUENT)
- ULCERATION DE LA BOUCHE (FREQUENT)
plus rarement ulcérations cutanées. - ULCERATION ANORECTALE (FREQUENT)
- RASH (FREQUENT)
- FIEVRE (FREQUENT)
- TROUBLE HEPATIQUE (FREQUENT)
Modifications transitoires de la fonction hépatique. - AMENORRHEE (FREQUENT)
- AZOOSPERMIE (FREQUENT)
- REACTION ALLERGIQUE
Effets immuno-allergiques :
Ils se caractérisent par élévation thermique, myalgies, douleurs osseuses accompagnées dans certains cas par des douleurs thoraciques, rashs maculopapuleux, conjonctivite et sensation de malaise général. Ce syndrome survient 6 à 12 heures après l’administration du produit. Son traitement et sa prévention répondent aux corticoïdes. - ICTERE (RARE)
- PARAPLEGIE
Effets secondaires et toxicité de la voie intra-rachidienne :
– Des accidents de paraplégies ont été rapportés (exceptionnellement) .
Leucoencéphalite nécrosante au cours d’un traitement comprenant une association cytarabine-méthotrexate-corticoïde. Ces malades avaient aussi reçu une irradiation encéphalique. - TROUBLE URINAIRE (RARE)
Rétention d’urine, altération de la fonction rénale - THROMBOPHLEBITE (RARE)
Condition(s) Exclusive(s) :
AU POINT D’INJECTION - CELLULITE (RARE)
Condition(s) Exclusive(s) :
AU POINT D’INJECTION - TOXICITE NEUROLOGIQUE
– Toxicité de la voie intrarachidienne :
Des cas isolés de neurotoxicité ont été rapportés. Deux cas de cécité ont été décrits chez les sujets mis en rémission après polychimiothérapie intraveineuse et traitement préventif des greffes méningées avec la cytarabine intrarachidienne et radiothérapie de l’encéphale.
– Toxicite neurologique centrale à haute dose :
Atteintes cérébelleuses sous forme, au minimum, de dysrathrie et d’un nystagmus, au maximum d’une grande ataxie qui peut être d’apparition retardée et être définitive. Des épisodes de comas, des troubles du comportement ont aussi été rapportés. Des cas graves voire létaux ont été observés chez les malades ayant déjà reçu antérieurement d’autres traitements sur le système nerveux central (irradiation encéphalique) : on recommande de ne pas dépasser la dose unitaire et on sera très prudent chez les patients ayant déjà reçu un traitement radiothérapique ou intrathécal.
La toxicité neurologique semble en rapport avec un débit rapide d’administration. - DYSARTHRIE
- NYSTAGMUS
Condition(s) Exclusive(s) :
FORTES DOSES - ATAXIE
Condition(s) Exclusive(s) :
FORTES DOSES - COMA
Condition(s) Exclusive(s) :
FORTES DOSES - TROUBLE DU COMPORTEMENT
Condition(s) Exclusive(s) :
FORTES DOSES - TOXICITE OCULAIRE
Condition(s) Exclusive(s) :
FORTES DOSESToxicité cornéenne et conjonctivale :
Des atteintes réversibles de la cornée et des conjonctivites hémorragiques ont été décrites.
Ces phénomènes peuvent être prévenus ou diminués par l’instillation d’un collyre contenant des corticoïdes. - TOXICITE DIGESTIVE
- STOMATITE
Condition(s) Exclusive(s) :
FORTES DOSES - INFLAMMATION MUQUEUSE
Condition(s) Exclusive(s) :
FORTES DOSES - TOXICITE CUTANEOMUQUEUSE
- DERMATITE EXFOLIATRICE
Condition(s) Exclusive(s) :
FORTES DOSES - ALOPECIE
Condition(s) Exclusive(s) :
FORTES DOSESAlopécie totale.
- ULCERE DE L’INTESTIN GRELE
Condition(s) Exclusive(s) :
FORTES DOSESUlcérations gastro-intestinales sévères avec perforation et péritonite, nécrose intestinale, colite nécrosante, abcès hépatique.
- ULCERATION COLIQUE
- BILIRUBINEMIE(AUGMENTATION)
Condition(s) Exclusive(s) :
FORTES DOSES - OEDEME PULMONAIRE
Condition(s) Exclusive(s) :
FORTES DOSES - URICEMIE(AUGMENTATION)
L’utilisation de haute dose s’accompagne d’une hyperuricémie secondaire à la lyse blastique induite par le traitement à la cytarabine, comme avec toute chimiothérapie antinéoplasique. Ce phénomène peut également se rencontrer lors de l’emploi de la cytarabine à doses conventionnelles. Il sera donc nécessaire de surveiller le taux d’acide urique dans le sang et les urines.
- SURVEILLANCE MEDICALE
La cytarabine doit être administrée sous stricte surveillance médicale en particulier au cours du traitement d’induction : on pratiquera de façon répétée numération-formule sanguine, examens médullaires (myélogramme) afin d’apprécier les résultats thérapeutiques et la toxicité hématologique du traitement. - APLASIE MEDULLAIRE
Aplasie médullaire préexistante : la cytarabine peut être administrée en cas de nécessité absolue à doses conventionnelles. - INSUFFISANCE HEPATIQUE
Les doses peuvent être diminuées en cas d’insuffisance hépatique. - SURVEILLANCE RENALE
- SURVEILLANCE DE L’URICEMIE
Pendant le traitement, surveiller le taux d’acide urique et prévenir l’hyperuricémie.
- APLASIE MEDULLAIRE
Pré-existante. - HYPERSENSIBILITE A L’UN DES CONSTITUANTS
A la cytarabine. - GROSSESSE
- ALLAITEMENT
En l’absence de données expérimentales. - ENCEPHALOPATHIE DEGENERATIVE
Et toxique, notamment après emploi du méthotrexate ou de traitement par les radiations ionisantes.
Traitement
Il n’existe pas d’antidote spécifique. La dose de 4,5 g/m2 en perfusion IV d’une heure toutes les 12 heures en 12 doses provoque une toxicité du système nerveux central irréversible et léthale.
Voies d’administration
– 1 – INTRAVEINEUSE
– 2 – INTRAVEINEUSE(EN PERFUSION)
– 3 – SOUS-CUTANEE
– 4 – INTRATHECALE
Posologie & mode d’administration
Posologie Usuelle :
– 1 – A dose conventionnelle :
Différents schémas thérapeutiques utilisant de la cytarabine ont été proposés :
– leucémies aiguës myéloides :
Les posologies données en milligramme par mètre carré de surface corporelle sont utilisables
chez l’adulte et l’enfant.
* traitement d’induction :
chimiothérapie d’association (toujours avec une anthracycline, parfois avec d’autres antinéoplasiques) : cent à deux cents milligrammes par mètre carré et par jour pendant cinq à sept jours, en deux
cures séparées de deux à quatre semaines (en fonction des résultats thérapeutiques et de la tolérance) .
* traitement d’entretien et réinduction :
des réinductions peuvent être faites avec le même protocole de chimiothérapie que celui qui a permis
d’obtenir la rémission. Les cycles sont habituellement alors plus espacés et les doses inférieures.
La voie sous-cutanée peut être utilisée dans les traitements d’entretien : par exemple: cent vingt milligrammes par mètre carré et par semaine,
administrés en une à deux fois.
– leucémies aiguës lymphoblastiques :
* traitement d’induction et d’entretien :
les protocoles utilisés sont assez voisins de ceux du traitement des leucémies aiguës myéloides. Ils utilisent des associations comprenant
principalement : cytarabine-vincristine-prednisolone.
* traitement des localisations méningées par voie intra-rachidienne :
à titre préventif, on propose : cytarabine : vingt à trente milligrammes par mètre carré, parfois associés au méthotrexate et à
l’hydrocortisone.
Pour l’enfant de moins de trois ans, la dose de cytarabine est de trente milligrammes par mètre carré ;
à titre curatif, on utilise habituellement la dose de vingt milligrammes par mètre carré une à deux fois par semaine.
– 2 – A
hautes doses :
Elle est administrée en perfusion d’une durée d’une à trois heures, dans deux cent cinquante à cinq cents millilitres de solution isotonique de glucose ou de solution isotonique de chlorure de sodium, à une posologie de deux à trois
grammes par mètre carré toutes les douze heures ; soit quatre à six grammes par mètre carré et par jour pendant deux à six jours (soit quatre à douze doses au total par cure) .
– La cytarabine peut être utilisée en monothérapie et en
association.
Différents schémas thérapeutiques ont été utilisés. A titre indicatif l’ARA-C, à la dose de trois grammes par mètre carré en perfusion intra-veineuse de une à trois heures toutes les douze heures pendant quatre à six jours a pu être
associée à de l’adriamycine (trente grammes par mètre carré, jour 6 et jour 7), à de l’asparaginase (six mille unités par mètre carré), à de l’AMSA (cent cinquante à deux cents milligramme par mètre carré et par jour x trois), avec des résultats
thérapeutiques siginificatifs.
La toxicité hématologique est souvent plus prononcée, de même que la toxicité digestive, notamment sous forme de mucité.
.
.
Mode d’Emploi :
– 1 – A dose conventionnelle :
– La posologie et le mode d’administration
varient selon le protocole thérapeutique utilisé.
– La cytarabine peut être utilisée par différentes voies d’administration :
* voie intra-veineuse en injection ou en perfusion directe : lorsque la cytarabine est administrée rapidement, les doses
injectées peuvent être plus importantes que celles qui le seraient par perfusion lente ; ceci est du à l’inactivation rapide du produit et à sa durée de contact très courte avec les cellules néoplasiques et normales sensibles.
* voie sous-cutanée : la
cytarabine est particulièrement bien tolérée par cette voie. On observe très rarement des douleurs et inflammations aux points d’injection.
* voie intra-rachidienne : la cytarabine est utilisée dans le traitement préventif et curatif des localisations
méningées des leucémies aiguës lymphoblastiques de l’enfant.
Quelque soit la voie d’administration : l’expérience clinique acquise suggère que les résultats obtenus par la cytarabine dépendent étroitement des modifications posologiques de façon à
détruire le plus de cellules blastiques avec le moins d’effet toxique.
Une association polychimiothérapique entraîne des modifications de posologie pour chacun des constituants du protocole.
– 2- A hautes doses :
– La cytarabine doit être administrée
en milieu hospitalier, sous stricte surveillance médicale.
– La fréquence des cures est fonction du résultat thérapeutique et de la toxicité hématologique et extrahématologique.
– Des contrôles répétés, sanguins et médullaires devront être effectués,
surtout en début de traitement. Les fonctions hépatiques et rénales seront également surveillées.
– L’adaptation de la posologie se fait en fonction des résultats des examens sanguins et médullaires. Habituellement le traitement est interrompu si :
*
les plaquettes sont inférieures à cinquante mille par millimètre cube
* les polynucléaires neutrophiles sont inférieurs à mille – mille cinq cents par millimètre cube
* la reprise du traitement se fait dès que les chiffres de numérations le permettent
et dès que les cellules blastiques réapparaissent dans le sang ou dans la moelle. Le fait d’attendre la normalisation de la numération pour reprendre le traitement est préjudiciable au contrôle ultérieur de la maladie.
* les posologies seront aussi
modifiées en cas de phénomènes toxiques autres qu’hématologiques et en cas d’association à d’autres agents chimiothérapeutiques.
.
Incompatibilité Physico-Chimique :
La cytarabine ne doit pas être administrée conjointement avec le 5-fluorouracil,
l’insuline, l’héparine.