ACTILYSE 20 mg lyophilisat et solution injectable (Hôp)
ACTILYSE 20 mg lyophilisat et solution injectable (Hôp)
Introduction dans BIAM : 18/2/1992
Dernière mise à jour : 19/5/2000
- Identification de la spécialité
- Présentation et Conditionnement
- Composition
- Propriétés Thérapeutiques
- Indications Thérapeutiques
- Effets secondaires
- Précautions d’emploi
- Contre-Indications
- Surdosage
- Voies d’administration
- Posologie et mode d’administration
Identification de la spécialité
Forme : POUDRE ET SOLVANT POUR SOLUTION INJECTABLE
Etat : commercialisé
Laboratoire : BOEHRINGER INGELHEIM FRANCEProduit(s) : ACTILYSE
Evénements :
- octroi d’AMM 10/6/1987
- publication JO de l’AMM 5/9/1987
- mise sur le marché 17/2/1988
- rectificatif d’AMM 30/11/1999
Présentation et Conditionnement
Numéro AMM : 558529-3
1
flacon(s) de lyophilisat
verre
1
flacon(s) de solvant
20
ml
verreEvénements :
- agrément collectivités 17/2/1988
Lieu de délivrance : hôpitaux
Etat actuel : commercialisé
Matériel complémentaire : 1 canule de transfert
Conservation (dans son conditionnement) : 36
mois
A L’ABRI DE LA LUMIERE
CONSERVER A TEMPERATURE < 25 DEGRES Conservation (préparée, reconstituée ou déconditionnée) : 24
heure(s)
CONSERVER ENTRE +2 ET +8 DEGRES C
CONSERVER AU REFRIGERATEURRégime : liste I
Prix Pharmacien HT : 1420 F
Composition
Expression de la composition : EXPRIME POUR :
Volume : 20
ml- ALTEPLASE 20 mg
L’activité spécifique de la substance de référence interne est de 580 000 UI/mg. Ceci a été confirmé par comparaison avec le deuxième standard de l’OMS pour le tPA. La spécification pour l’activité spécifique des lots d’Actilyse est de
522 000 à 696 000 UI/mg. Actilyse 20 mg contient 1 mg d’altéplase par millilitre après reconstitution avec 20 ml d’eau pour préparations injectables et 2 mg d’altéplase par millilitre après reconstitution avec 10 ml d’eau pour préparations injectables.
- L-ARGININE excipient
- PHOSPHORIQUE ACIDE excipient
- POLYSORBATE 80 excipient
- EAU POUR PREPARATIONS INJECTABLES excipient
- ENZYME THROMBOLYTIQUE (principale)
Bibliographie : Classe ATC : B01A-D02.
L’altéplase est une glycoprotéine qui active la biotransformation du plasminogène en plasmine.
Après administration intraveineuse, l’altéplase circulante reste relativement inactive. Elle n’est activée qu’après liaison à la fibrine et induit alors la conversion du plasminogène en plasmine, entraînant ainsi la dissolution du caillot de fibrine.
– Résultats de l’étude GUSTO :
lors d’une étude portant sur plus de 40000 patients présentant un infarctus du myocarde à la phase aiguë, l’administration de 100 mg d’altéplase en 90 minutes, avec perfusion IV concomitante d’héparine, a été associée à un taux de mortalité à 30 jours plus faible (6.3 %) que celui enregistré sous streptokinase (1.5 millions d’unités sur 60 minutes) et héparine non fractionnée IV ou SC (7.3 %).
Soixante et 90 minutes après la thrombolyse, le taux de reperméabilisation du vaisseau lésé a été supérieur chez les patients sous altéplase que chez ceux traités par la streptokinase.
Il n’y a cependant pas eu de différence entre les taux de reperméabilisation mesurés au bout de 180 minutes et au delà.
La mortalité à 30 jours s’est révélée plus faible sous altéplase que chez les patients ne recevant aucun traitement thrombolytique.
La libération d’alpha-hydroxybutyrate-deshydrogénase (HBDH) est diminuée.
Par rapport à l’absence de traitement thrombolytique, le traitement par l’altéplase a montré qu’il préservait la fonction ventriculaire globale et mobilité pariétale locale.
– Résultats de l’étude LATE :
une étude contrôlée contre placebo menée chez des patients traités 6 à 12 heures après l’apparition des symptômes par 100 mg d’actilyse en trois heures, a montré une diminution du taux de mortalité à 30 jours.
En présence de signes évidents d’infarctus du myocarde, un traitement instauré jusqu’à 24 heures après l’apparition de la symptomatologie peut s’avérer bénéfique.
– En cas d’embolie pulmonaire massive aiguë avec instabilité des paramètres hémodynamiques, le traitement thrombolytique par l’altéplase réduit rapidement la taille du thrombus et diminue la pression artérielle pulmonaire.
On ne dispose pas d’éléments sur le taux de mortalité dans cette indication.
En raison de sa relative spécificité pour la fibrine, l’altéplase à la dose de 100 mg, diminue légèrement le taux de fibrinogène circulant (jusqu’à environ 60 % à 4 heures, mais avec une nouvelle augmentation à plus de 80 % au bout de 24 heures).
Les concentrations de plasminogène et d’alpha-2-antiplasmine diminuent d’environ respectivement 20 % et 35 % quatre heures après le traitement mais augmentent à nouveau par la suite jusqu’à plus de 80 % au bout de 24 heures.
Une diminution nette et prolongée du fibrinogène circulant ne s’observe que chez un petit nombre de patients.
L’altéplase ne présente aucun risque d’antigénicité.
* Propriétés Pharmacocinétiques
L’altéplase est rapidement éliminée de la circulation sanguine et est essentiellement métabolisée au niveau hépatique (clairance plasmatique : 550-680 ml/min).
La demi-vie plasmatique est de 4 à 5 minutes. Ainsi, après 20 minutes, moins de 10 % de la valeur initiale sont encore présents dans le plasma.
Une demi-vie d’élimination de 40 minutes environ a été calculée pour la fraction résiduelle située dans le compartiment profond.
* Sécurité préclinique
Les essais de toxicité subchronique chez le rat n’ont pas mis en évidence d’effet inattendu.
Les tests de mutagenèse n’ont mis en évidence aucun signe de potentiel mutagène.
- ***
– Traitement fibrinolytique à la phase aiguë de l’infarctus du myocarde
. schéma thérapeutique ª dit accéléréº (90 minutes) (voir posologie et mode d’emploi) destiné aux patients chez qui le traitement peut être débuté dans les six heures suivant l’apparition des symptômes.
. schéma thérapeutique ª dit des 3 heures º (voir posologie et mode d’emploi) : destiné aux patients chez qui le traitement peut être débuté entre six et douze heures après l’apparition des symptômes, à condition que l’indication soit évidente.
L’altéplase permet de réduire le taux de mortalité à 30 jours après infarctus du myocarde.
-Thrombolyse après embolie pulmonaire aiguë massive avec instabilité hémodynamique. Le diagnostic devra être confirmé dans la mesure du possible par des méthodes objectives (angiographie, scanner).
Il n’existe pas de preuve d’un bénéfice en terme de morbi-mortalité dans cette indication. - INFARCTUS DU MYOCARDE(PHASE AIGUE)
- EMBOLIE PULMONAIRE
- COMMENTAIRE GENERAL
– Aucune formation d’anticorps cliniquement notable n’a été observée après administration d’altéplase.
– Aucune réaction allergique manifestement attribuée à l’altéplase n’a été décrite pour l’instant. - HEMORRAGIE
Troubles de l’hémostase :
Les troubles hémorragiques associés à une chute de l’hématocrite et de l’hémoglobine constituent les effets indésirables les plus fréquemment rencontrés.
Ils peuvent schématiquement se définir en deux catégories :
– saignements superficiels, en général consécutifs à des ponctions ou des lésions de vaisseaux ;
– hémorragies internes : digestives, urogénitales, rétropéritonéales ou affectant le SNC, ou hémorragies des organes parenchymateux.
En effet, quelques cas de pertes sanguines significatives, d’origine digestive, urogénitale ou rétropéritonéale, ont été constatés lors du développement clinique.
Lors d’études au cours desquelles les patients ont été traités selon les pratiques habituelles, c’est-à-dire sans cathétérisme aigu du c ur gauche, il n’a été que rarement nécessaire de faire appel à des transfusions sanguines.
Le traitement fibrinolytique doit être interrompu en cas d’apparition d’une hémorragie potentiellement dangereuse. Il n’est cependant pas nécessaire, en règle générale, d’administrer des facteurs de coagulation en raison de la courte demi-vie de l’altéplase et de ses faibles effets sur ces facteurs.
Dans la plupart des cas, les saignements peuvent être contrôlés par une interruption du traitement thrombolytique et anticoagulant, par un remplacement volumique ou une pression manuelle sur le vaisseau lésé. On peut envisager de recourir à la protamine en cas d’administration d’héparine dans les quatre heures suivant l’appartion des symptômes.
Chez les patients ne répondant pas à ces mesures conservatrices, il peut être indiqué d’effectuer une transfusion de cryoprécipités, de plasma fraîchement congelé ou de plaquettes, en surveillant les paramètres cliniques et biologiques après chaque administration.
Le taux de fibrinogène à atteindre en cas de perfusion de cryoprécipités est de 1 g/l. Les antifibrinolytiques constituent la dernière alternative thérapeutique. - HEMORRAGIE LOCALE
Hémorragie superficielle, habituellement aux points de ponction ou par lésion des vaisseaux sanguins. - HEMORRAGIE DIGESTIVE
Saignements associés à la thrombolyse.
Quelques cas de perte sanguine significative ont été observés lors des études cliniques. - ARYTHMIE
La reperfusion induite par l’altéplase, lors du traitement d’un infarctus du myocarde, s’accompagne souvent de troubles du rythme cardiaque qui peuvent nécessiter l’administration d’antiarythmiques classiques. - HEMORRAGIE UROGENITALE
Saignements associés à la thrombolyse.
Quelques cas de perte sanguine significative ont été observés lors des études cliniques. - HEMORRAGIE RETROPERITONEALE
Saignements associés à la thrombolyse.
Quelques cas de perte sanguine significative ont été observés lors des études cliniques. - HEMATOCRITE(DIMINUTION)
Chute associée à la thrombolyse. - HEMOGLOBINEMIE(DIMINUTION)
Chute associée à la thrombolyse. - ECCHYMOSE (FREQUENT)
Son apparition ne nécessite habituellement aucun traitement spécifique. - EPISTAXIS (FREQUENT)
Observées lors des études cliniques, leur apparition ne nécessite habituellement pas d’intervention spécifique. - GINGIVORRAGIE (FREQUENT)
Son apparition ne nécessite habituellement aucun traitement spécifique. - HEMORRAGIE CEREBRALE (RARE)
Des hémorragies intracrâniennes ont été rarement observées (moins de 1%). - EMBOLIE ARTERIELLE
Une embolisation par des cristaux de cholestérol ou une embolisation thrombotique, pouvant avoir des conséquences dans les organes affectés (par exemple, insuffisance rénale en cas d’atteinte rénale), ont parfois été observées. - NAUSEE
Des nausées parfois observées, peuvent également être secondaires à l’infarctus du myocarde. - VOMISSEMENT
Des vomissements parfois observés, peuvent également être secondaires à l’infarctus du myocarde. - HYPOTENSION ARTERIELLE
Une hypotension artérielle parfois observée, peut également être secondaire à l’infarctus du myocarde. - FIEVRE
Une hyperthermie parfois observée, peut également être secondaire à l’infarctus du myocarde. - REACTION ANAPHYLACTIQUE
Des réactions anaphylactiques (urticaire, bronchospasme, hypotension) ont été signalées dans des cas isolés, mais n’ont jamais pu être imputées au produit.
- SURVEILLANCE MEDICALE
L’altéplase ne doit être utilisée que par des spécialistes, familiarisés avec les agents thrombolytiques et ayant à leur dispostion les moyens de surveillance adéquats.
Comme avec tous les thrombolytiques, le bénéfice thérapeutique attendu doit être soigneusement comparé au risque éventuel lorsque Actilyse est utilisé notamment dans les cas suivants :
– traumatismes mineurs récents, tels que biopsies, ponction de gros vaisseaux, injections intramusculaires, massage cardiaque lors d’une réanimation,
– pathologies suceptibles d’accroître un risque hémorragique ne figurant pas à la rubrique ªcontre-indicationsº ou traitement anticoagulant oral en cours.
Une dose supérieure à 100 mg d’alteplase ne doit pas être administrée car étant associée à une augmentation du risque d’hémorragie intracrânienne. - GROSSESSE
L’expérience de l’administration d’altéplase pendant la grossesse est très limitée.
Avant de traiter un accident thrombotique mettant en jeu le pronostic vital, il faut prendre en considération les bénéfices attendus et les risques potentiels.
La perfusion intraveineuse de doses pharmacologiquement actives d’altéplase n’a été associée à aucun effet tératogène chez l’animal gravide. Chez le lapin, une embryotoxicité (mortalité embryonnaire, retard de croissance) n’est apparue qu’à des doses supérieures à 3 mg/kg/jour. Des doses allant jusqu’à 10 mg/kg/jour n’ont eu aucun effet sur le développement péri- et post-natal ni sur les paramètres de fertilité chez le rat. - ALLAITEMENT
L’expérience de l’administration d’altéplase en période d’allaitement est très limitée.
Avant de traiter un accident thrombotique mettant en jeu le pronostic vital, il faut prendre en considération les bénéfices attendus et les risques potentiels. - ENFANT
A l’heure actuelle, l’expérience de l’utilisation d’altéplase chez l’enfant est limitée. - REACTIONS ANAPHYLACTIQUES
On ne dispose que d’une expérience limitée de l’effet d’une seconde administration d’altéplase.
Ce produit n’est pas considéré comme suceptible d’entraîner des réactions anaphylactiques.
Néanmoins, en cas d’apparition d’une telle réaction, la perfusion devrait être interrompue et le traitement approprié instauré. - CONDITIONS D’UTILISATION DU PRODUIT
L’utilisation du cathéter rigide doit être évitée. - SUJET AGE
Si le risque d’hémorragie cérébrale est augmenté chez le sujet âgé, le bénéfice thérapeutique de la fibrinolyse est bien supérieur ; par conséquent, il y a lieu d’évaluer avec soin le rapport bénéfice/risque chez ce type de patient.
- RISQUE HEMORRAGIQUE
Elevé. - DIATHESE HEMORRAGIQUE
- HEMORRAGIE
Sévère ou potentiellement dangereuse, manifeste ou récente. - ANTECEDENTS VASCULAIRES CEREBRAUX
ou de lésion sévère du système nerveux central (néoplasie, anévrisme, intervention chirurgicale intracérébrale ou intra-rachidienne). - RETINOPATHIE DIABETIQUE
ou hémorragique (des troubles de la vision peuvent traduire une rétinopathie hémorragique). - TRAUMATISME SEVERE
– Traumatisme récent (moins de 10 jours), massage cardiaque externe traumatique récent, accouchement, interventions majeures, ponction récente d’un vaisseau non accessible à la compression (par exemple, veine sous-claviaire ou jugulaire).
– Traumatisme important au cours des trois derniers mois. - MASSAGE CARDIAQUE
Externe traumatique. - ACCOUCHEMENT
- INTERVENTION CHIRURGICALE
Intervention chirurgicale majeure ou au cours des trois derniers mois. - PONCTION RECENTE
D’un vaisseau non compressible (par exemple, ponction de la veine sous-claviaire ou jugulaire). - HYPERTENSION ARTERIELLE NON CONTROLEE
sévère. - ENDOCARDITE BACTERIENNE
- PERICARDITE
- PANCREATITE AIGUE
- ULCERE DIGESTIF
Documentés au cours des trois derniers mois. - VARICES OESOPHAGIENNES
- TROUBLES CARDIOVASCULAIRES
– Anévrisme artériel,
– Malformation artérielle ou veineuse, - CANCER
– Néoplasie majorant le risque hémorragique. - HEPATOPATHIE
Sévère. - INSUFFISANCE HEPATIQUE SEVERE
- CIRRHOSE
Aiguë. - HYPERTENSION PORTALE
- HEPATITE
Evolutive. - ASSOCIATION AUX ANTICOAGULANTS ORAUX
Augmentation du risque hémorragique.
Traitement
Malgré la relative spécificité de l’altéplase pour la fibrine, un surdosage peut entraîner une diminution cliniquement significative des taux de fibrinogène et des autres facteurs de la coagulation. Dans la plupart des cas, il suffit d’attendre la
régénération physiologique de ces éléments après la fin du traitement par l’altéplase. Toutefois, s’il se produisait des hémorragies importantes, la transfusion de plasma frais ou congelé ou de sang frais serait recommandée, ainsi que l’administration
éventuelle d’antifibrinolytiques de synthèse.
Voies d’administration
Posologie & mode d’administration
Posologie Usuelle :
1 – Traitement fibrinolytique à la phase aiguë de l’infarctus du myocarde
a – si le patient peut être traité dans les six heures suivant l’appartion des symptômes, administrer l’altéplase selon le schéma posologique ª dit accéléré º
(quatre vingt dix minutes) :
. quinze milligrammes en bolus intraveineux,
. cinquante milligrammes en perfusion intraveineuse pendant trente minutes,
. puis trente cinq mg en perfusion pendant soixante minutes sans dépasser la dose maximale de cent
mg.
Pour les patients pesant moins de soixante cinq kg, ajuster la posologie de la façon suivante :
. quinze mg en bolus intraveineux
. 0.75 mg/kg en trente minutes (sans dépasser cinquante mg)
. puis 0.5 mg/kg en perfusion pendant soixante minutes
(sans dépasser 35 mg).
b – si le traitement est mis en oeuvre entre la sixième et la douzième heure suivant l’apparition des symptômes, adopter le schéma posologique ª dit des trois heures º :
. dix mg en bolus intraveineux
. cinquante mg en perfusion
pendant les soixante premières minutes
. puis dix mg en perfusion de trente minutes sans dépasser la dose maximale de cent mg en trois heures.
Pous les patients pesant moins de soixante cinq kg, la dose totale ne doit pas excéder 1.5 mg/kg. La dose
totale maximale ne doit pas excéder cent mg).
* Traitement associé au traitement fibrinolytique à la phase aiguë de l’infarctus du myocarde :
. acide acétylsalicylique :
administration d’acide acétylsalicylique dès que possible et poursuite du
traitement pendant les premiers mois de l’infarctus.
La posologie recommandée est de 160 à 300 mg par jour.
. héparine non fractionnée :
Actilyse devra être associé à une héparinothérapie pendant vingt quatre heures ou plus et au moins quarante huit
heures dans le cas du traitement ª dit accéléré º.
Il est recommandé de commencer avec un bolus intraveineux de 5000 unités avant la thrombolyse et de poursuivre par une perfusion de 1000 unités par heure. La dose d’héparine doit être ajustée afin de
maintenir le TCA (dont la mesure doit être répétée) entre une fois et demie et deux fois et demie la valeur initiale.
2 – Thrombolyse après embolie pulmonaire aiguë massive avec instabilité hémodynamique :
Une dose totale de cent milligrammes doit être
administrée en deux heures.
L’expérience acquise porte essentiellement sur le schéma posologique suivant :
– Dix milligrammes en bolus intraveineux en une à deux minutes, quatre vingt dix milligrammes en perfusion intraveineuse sur deux heures. La dose
totale ne doit pas excéder un milligramme cinq par kilo chez les patients pesant moins de soixante cinq kilo.
*Traitement associé à la thrombolyse après embolie pulmonaire aiguë massive :
. héparine non fractionnée :
Après traitement par Actilyse une
héparinothérapie doit être instaurée (ou reprise) quand le TCA est inférieur à deux fois la limite supérieure de la normale. La perfusion doit être ajustée afin d’obtenir un TCA (dont la mesure sera répétée) compris entre une fois et demie et deux fois
et demie la valeur initiale.
.
Mode d’Emploi :
Le traitement par l’altéplase devra être instauré aussitôt que possible après l’apparition des symptômes.
Voie intraveineuse stricte.
Avant l’administration, dans des conditions rigoureuses d’aseptie
dissoudre dissoudre le lyophilisat d’altéplase (dix ou vingt ou cinquante milligrammes) avec un volume d’eau pour préparations injectables (dix ou vingt ou cinquante millilitres en fonction de la contenance du flacon) afin d’obtenir une concentration
finale soit de un milligramme d’altéplase par millilitre, soit de deux milligrammes d’altéplase par millilitre. La solution ainsi obtenue doit être administrée par voie intraveineuse stricte. Si nécessaire, elle peut être diluée à nouveau dans une
solution stérile de chlorure de sodium à 0,9 % jusqu’à une concentration minimale d’altéplase de 0,2 mg/ml.
Pour obtenir une solution d’altéplase de concentration égale à 1 mg/ml, dissoudre la poudre dans la totalité du solvant fourni (soit 20 ml).
Pour
obtenir une solution d’altéplase de concentration égale à 2 mg/ml, prélever la moitié du solvant fourni (soit 10 ml) à l’aide d’une seringue puis vider le contenu de la seringue dans le flacon contenant la poudre.
Après reconstitution : une utilisation
immédiate est recommandée
Toutefois, la stabilité a été démontrée pendant vingt quatre heures à une température comprise entre deux et huit degrés C ( au réfrigérateur) ou pendant huit heures à une température inférieure à vingt cinq degrés C et à
l’abri de la lumière.
.
Incompatibilités :
La solution reconstituée peut être diluée dans une solution stérile de sérum physiologique (0.9 pour cent) dans la proportion maximale de un volume pour cinq volumes. Toutefois, il ne faut pas réaliser cette
dilution avec de l’eau pour préparations injectables ou des solutés glucosés pour perfusion.
L’altéplase ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments (y compris l’héparine), ni dans le même flacon pour perfusion, ni dans le même cathéter.