REFLUDAN 50 mg lyophilisat pour solution injectable (Hôp)
REFLUDAN 50 mg lyophilisat pour solution injectable (Hôp)
Introduction dans BIAM : 6/3/1998
Dernière mise à jour : 8/8/2000
- Identification de la spécialité
- Présentation et Conditionnement
- Composition
- Propriétés Thérapeutiques
- Indications Thérapeutiques
- Effets secondaires
- Précautions d’emploi
- Contre-Indications
- Surdosage
- Voies d’administration
- Posologie et mode d’administration
Identification de la spécialité
Autres dénominations :
No AMM européenne – EU/1/97/035/001
No AMM européenne – EU/1/97/035/002
Forme : POUDRE ET SOLVANT POUR SOLUTION INJECTABLE
Etat : commercialisé
Laboratoire : HOECHST HOUDEProduit(s) : REFLUDAN
Evénements :
- octroi d’AMM 13/3/1997
- publication JO de l’AMM 27/3/1997
- mise sur le marché 11/5/1997
Présentation et Conditionnement
Conditionnement 1
Numéro AMM : 560527-4
1
flacon(s) de lyophilisat
1
ml
verreEvénements :
- agrément collectivités
Lieu de délivrance : hôpitaux
Etat actuel : commercialisé
Conservation (dans son conditionnement) : 18
mois
CONSERVER ENTRE +2 ET +8 DEGRES C
NE PAS CONGELERUTILISER IMMEDIATEMENT
Régime : liste I
Prix Pharmacien HT : 390 FConditionnement 2
Numéro AMM : 560528-0
10
flacon(s) de lyophilisat
1
ml
verreEvénements :
- agrément collectivités
Lieu de délivrance : hôpitaux
Etat actuel : commercialisé
Conservation (dans son conditionnement) : 18
mois
CONSERVER ENTRE +2 ET +8 DEGRES C
NE PAS CONGELERUTILISER IMMEDIATEMENT
Régime : liste I
Prix Pharmacien HT : 3900 F
Composition
Expression de la composition : PAR UNITE DE PRISE
- LEPIRUDINE 50 mg
Obtenue par la technique d’ADN recombinant à partir de cellules de levure.
- MANNITOL excipient
- HYDROXYDE DE SODIUM excipient
- ANTITHROMBOTIQUE (AUTRE) (principale)
Bibliographie : Classe ATC : B01A-X03
La lépirudine ([Leu1 , Thr2 ]-63-désulfohirudine) est une hirudine recombinante dérivée de cellules de levure. Ce polypeptide, composé de 65 acides aminés, a un poids moléculaire de 6979.5 daltons. L’hirudine naturelle est produite à l’état de traces par la sangsue Hirudo medicinalis sous forme d’une famille d’isopolypeptides ayant un haut degré d’homologie.
La lépirudine est un inhibiteur direct et hautement spécifique de la thrombine. Son activité se mesure par une méthode chromogénique. Une unité antithrombine (UAT) est la quantité d’hirudine nécessaire pour neutraliser une unité de la préparation de thrombine numéro 89/588 de l’OMS. L’activité spécifique de la lépirudine est d’environ 16000 UAT/mg.
Son mode d’action est indépendant de l’antithrombine III. Le facteur plaquettaire 4 n’inhibe pas la lépirudine. Une molécule d’hirudine se lie à une molécule de thrombine, inhibant ainsi l’activité thrombogénique de cette dernière.
De ce fait, tous les paramètres de la coagulation influencés par la thrombine sont modifiés ; par exemple, le TCA s’allonge de façon dose-dépendante.
Les informations cliniques à propos des TIH de type II reposent sur les données de deux essais cliniques prospectifs qui ont inclus un total de 198 patients atteints de TIH de type II traités par Refludan. Dans l’indication TIH de type II avec maladie thrombo-embolique (125 patients), la mortalité totale pendant la durée de l’étude a été approximativement de 9 % alors que des amputations et de nouvelles complications thromboemboliques ont été notées respectivement dans 6 et 10 % des cas.
.
* Propriétés pharmacocinétiques :
Les propriétés pharmacocinétiques de la lépirudine administrée par voie intraveineuse sont bien décrites par un modèle bicompartimental. Sa distribution est essentiellement limitée au compartiment extracellulaire et se caractérise par une demi-vie initiale d’environ 10 minutes. L’élimination se fait selon une courbe d’ordre 1, la demi-vie d’élimination terminale étant voisine de 1.3 heure chez le volontaire sain jeune.
L’excrétion et le métabolisme de la lépirudine se déroulent tous deux dans le rein et environ 45 % de la dose administrée sont retrouvés dans les urines. Environ 35 % de la dose administrée sont excrétés sous forme inchangée.
La clairance systémique de la lépirudine diminue proportionnellement au taux de filtration glomérulaire. Chez la femme, la clairance systémique est inférieure d’environ 25% à celle observée chez l’homme.
Chez le patient âgé, la clairance systémique de la lépirudine est d’environ 25 % inférieure à celle observée chez le patient plus jeune. L’âge peut entraîner une réduction de 7% de la clairance entre 30 et 70 ans. L’essentiel de la différence de clairance entre les patients jeunes et âgés est lié aux modifications de la fonction rénale. Chez le patient atteint d’insuffisance rénale au stade terminal, la demi-vie d’élimination est prolongée à 2 jours environ.
- ***
Inhibition de la coagulation chez des patients adultes atteints d’une thrombopénie induite par l’héparine (TIH) de type II et de maladie thromboembolique nécessitant un traitement antithrombotique par voie parentérale.
Le diagnostic devrait être confirmé par le test d’activation plaquettaire induite par l’héparine (HIPAA = Heparin Induced Platelet Activation Assay) ou un test équivalent. - THROMBOPENIE
- EMBOLIE ARTERIELLE
- HEMORRAGIE LOCALE (FREQUENT)
Un saignement au niveau d’un site de ponction a été observé chez 6 % des patients. - LESION CUTANEE (FREQUENT)
Une plaie a été observée chez 9 % des patients. - EPISTAXIS (FREQUENT)
4 % des patients ont présenté un épistaxis. - HEMORRAGIE DIGESTIVE (FREQUENT)
1 % des patients ont présenté une hémorragie digestive. - HEMATURIE (FREQUENT)
Une hématurie a été rapportée chez 7 % des patients. - RECTORRAGIE (FREQUENT)
Un saignement rectal a été rapporté chez 3 % des patients. - HEMATOME (FREQUENT)
Des hématomes ont été observés chez 7 % des patients traités par Refludan. - HEMOTHORAX (FREQUENT)
Un hémothorax postopératoire a été observé chez 3 % des patients. - HEMORRAGIE INTRAPULMONAIRE (FREQUENT)
Une hémorragie pulmonaire à été rapportée chez 1 % des patients. - HEMORRAGIE VAGINALE (FREQUENT)
Une hémorragie vaginale a été rapportée chez 2 % des patients. - ANEMIE (FREQUENT)
Une anémie ou une baisse du taux d’hémoglobine sans cause hémorragique manifeste a été observée chez 12 % des patients. - HEMORRAGIE (EXCEPTIONNEL)
Les autres manifestations hémorragiques (saignement sophagien, hématémèse, hémopéritoine, hémoptysie, gastrite hémorragique, hémorragie hépatique, saignements de la bouche, pétéchies, hémorragie rétropéritonéale) sont survenues chacune dans un seul cas.
Chez des patients présentant une TIH de type II et une maladie thromboembolique traités par Refludan (n = 125), l’incidence totale des complications hémorragiques était de 39 % dont 11 % d’hémorragies sévères. - REACTION ALLERGIQUE CUTANEE (FREQUENT)
Des réactions allergiques, incluant des réactions cutanées (eczéma, éruptions cutanées maculopapuleuses, prurit, urticaire etc…), sont survenues chez 4 % des patients. - FIEVRE (FREQUENT)
7 % des patients ont présenté un épisode fébrile. - REACTION AU POINT D’INJECTION (PEU FREQUENT)
une réaction au point d’injection s’est produite chez 0.5 % des patients. - INSUFFISANCE RENALE (FREQUENT)
Une insuffisance rénale a été décelée chez 2 % des patients, sans qu’une relation de causalité avec Refludan n’ait été mise en évidence. - HEMORRAGIE CEREBRALE (PEU FREQUENT)
La survenue d’une hémorragie intracrânienne à la suite d’un traitement thrombolytique par le rt-PA ou la streptokinase est une complication peu fréquente mais qui peut parfois menacer le pronostic vital. - REACTION ALLERGIQUE BRONCHIQUE
Sous forme de toux isolée, bronchospasme, stridor ou dyspnée isolée. - OEDEME DE LA FACE (FREQUENT)
- OEDEME LINGUAL (FREQUENT)
- OEDEME LARYNGE (FREQUENT)
- OEDEME ANGIONEUROTIQUE (FREQUENT)
- REACTION ANAPHYLACTIQUE (FREQUENT)
- INSUFFISANCE RENALE MODEREE
En cas d’insuffisance rénale, un surdosage relatif peut survenir, même si Refludan est administré selon le schéma posologique standard. Il convient, par conséquent, de réduire le débit de perfusion en cas d’insuffisance rénale avérée ou suspectée. - INSUFFISANCE HEPATIQUE
Il n’y a aucune expérience sur l’utilisation de Refludan chez des patients ayant une altération significative des fonctions hépatiques. La présence d’une cirrhose hépatique peut aussi affecter l’excrétion rénale de la lépirudine. - SURVEILLANCE DU TRAITEMENT
La formation d’anticorps anti-hirudine a été observée chez environ 40 % des patients atteints de TIH de type II. Cela pourrait se traduire par la potentialisation de l’effet anticoagulant de la lépirudine. C’est pourquoi il est également nécessaire de surveiller étroitement le TCA lors d’un traitement prolongé. Aucun cas de neutralisation de la lépirudine ou de réaction allergique n’a cependant été constaté lorsque les résultats de la recherche des anticorps étaient positifs. - SURVEILLANCE PARTICULIERE
A ce jour, les données issues des essais cliniques sont encore trop limitées pour formuler des recommandations en matière de réintroduction. Les patients ayant bénéficié d’un nouveau traitement par Refludan n’ont pas présenté de réactions indésirables. Néanmoins, les patients recevant une deuxième cure de Refludan doivent faire l’objet d’une surveillance particulière. - ASSOCIATION THERAPEUTIQUE
L’expérience concernant l’association aux agents thrombolytiques chez les patients atteints de TIH de type II est très restreinte. En raison du risque élevé d’hémorragie grave dans cette situation, la posologie de Refludan doit être nettement réduite. La posologie optimale de Refludan n’est pas connue dans ces circonstances.
- HYPERSENSIBILITE A L’UN DES CONSTITUANTS (absolue)
- GROSSESSE (absolue)
La tolérance de Refludan chez la femme enceinte n’a pas été établie.
Au cours d’une étude d’embryoftotoxicité réalisée selon les procédures standard, on a observé une réduction du taux de survie des petits et des mères.
Par conséquent, Refludan ne doit pas être administré à la femme enceinte. - ALLAITEMENT (absolue)
La tolérance de Refludan chez la femme allaitante n’a pas été établie.
On ne dispose actuellement d’aucune information sur les effets de Refludan pendant l’allaitement.
Par conséquent, Refludan ne doit pas être administré à la femme allaitante. - RISQUE HEMORRAGIQUE (relative)
En cas de tendance hémorragique, il n’est généralement pas recommandé d’administrer Refludan. Le médecin traitant doit soigneusement évaluer, au cas par cas, le risque associé à l’administration de Refludan par rapport au bénéfice escompté.
Les principaux facteurs de risque à considérer sont les suivants :
– ponction de gros vaisseaux ou biopsie d’organe récente,
– présence d’anomalies vasculaires ou organiques,
– antécédent récent d’accident vasculaire cérébral, ischémique ou hémorragique, ou de chirurgie intracrânienne,
– hypertension artérielle sévère non contrôlée,
– endocardite bactérienne,
– diathèse hémorragique,
– intervention chirurgicale majeure récente,
– hémorragie récente (par exemple : intracrânienne, gastro-intestinale, intraoculaire, pulmonaire),
– signes hémorragiques manifestes. - INSUFFISANCE RENALE AVANCEE (relative)
Traitement
Un surdosage est susceptible de majorer le risque hémorragique.
On ne dispose actuellement d’aucun antidote spécifique de la lépirudine. En cas d’hémorragie menaçant le pronostic vital et de suspicion de concentrations plasmatiques excessives de
lépirudine, les mesures suivantes sont recommandées :
– arrêter immédiatement l’administration de Refludan,
– déterminer le TCA et éventuellement les autres paramètres de la coagulation,
– doser l’hémoglobine et mettre en place une transfusion
sanguine,
– adopter les mesures actuellement préconisées en cas d’état de choc.
Des comptes rendus de cas et des données obtenues in vitro suggèrent par ailleurs qu’une hémofiltration ou une hémodialyse (avec une membrane de dialyse à haut flux ayant
une limite de filtration de 50 000 daltons, comme la membrane ‘Polysulfon F60S’, ‘Polyamid/Polyflux 11’ ou ‘AN/69 HF’) peut être utile dans cette situation.
Les résultats d’études réalisées chez le porc ont montré que l’administration de facteur de Von
Willebrand (vWF, 66 UI/kg) réduit significativement le temps de saignement.
Voies d’administration
– 1 – INTRAVEINEUSE
– 2 – INTRAVEINEUSE(EN PERFUSION)
Posologie & mode d’administration
Posologie usuelle :
Le traitement par Refludan devrait être débuté sous le contrôle d’un médecin ayant une expérience des troubles de l’hémostase.
NB : les ajustements posologiques doivent être basés sur la surveillance du temps de céphaline activé.
*
Posologie initiale :
– Inhibition de la coagulation chez des patients adultes atteints d’une TIH de type II et de maladie thrombo-embolique :
. Zero quatre (0.4) mg/kg de poids corporel en bolus intraveineux,
. suivi de zéro quinze (0.15) mg/kg de poids
corporel/heure en perfusion intraveineuse continue pendant 2 à 10 jours, voire plus si l’état clinique du patient le nécessite.
– La posologie dépend en principe du poids corporel du patient jusqu’à 110 kg. Chez les patients pesant plus de 110 kg, la
posologie ne doit pas dépasser celle calculée pour les patients pesant 110 kg.
* Surveillance du traitement par Refludan et modification du schéma posologique :
– Recommandations standard :
Surveillance :
– En général, la posologie (c’est-à-dire le
débit de perfusion) doit être ajustée en fonction du temps de céphaline activé (TCA).
– La première détermination du TCA doit être faite 4 heures après l’instauration du traitement par Refludan.
– Par la suite, le TCA doit être contrôlé au moins une
fois par jour.
– Valeurs cibles (zone thérapeutique) du TCA :
– sur un automate de coagulation en utilisant ‘l’Actine FS’ ou la ‘Néothromtine’, le TCA du patient doit se situer entre une fois et demi à trois fois celui du témoin normal ;
– avec les
autres réactifs, la limite supérieure de la zone thérapeutique du TCA doit être réduite à deux fois et demi le temps du témoin normal ;
– pour fixer des limites exactes et spécifiques pour le TCA, il est recommandé d’étalonner l’appareillage et le
réactif du laboratoire en analysant un échantillon de plasma humain standardisé additionné de zéro quinze (0.15) microg/ml de lépirudine (limite inférieure), puis de un et demi (1.5) microg/ml de lépirudine (limite supérieure).
* Modification du schéma
posologique :
– Toute valeur du TCA se trouvant en dehors de la zone thérapeutique doit être immédiatement confirmée avant d’envisager une modification posologique, sauf si l’état clinique du patient nécessite une action immédiate.
– Si la nouvelle
valeur du TCA est au-dessus de la limite supérieure de la zone thérapeutique, la perfusion doit être interrompue pendant 2 heures. Après cette interruption, la perfusion doit être reprise à un débit réduit de moitié (aucun bolus intraveineux
supplémentaire ne doit être injecté). Le TCA doit ensuite être recontrôlé 4 heures plus tard.
– Si la nouvelle valeur du TCA est au-dessous de la limite inférieure de la zone thérapeutique, le débit de perfusion doit être augmenté de 20 %, puis le TCA
recontrôlé 4 heures plus tard.
– Recommandations d’emploi lorsque le relais par un traitement anticoagulant oral est envisagé :
S’il est prévu de passer du traitement par Refludan à un traitement anticoagulant oral par les antivitamines K, la dose de
Refludan administrée doit d’abord être réduite progressivement, de manière à obtenir un TCA à peine supérieur à une fois et demi le temps du témoin au moment de commencer le traitement anticoagulant oral. Dès que l’INR atteint deux le traitement par
Refludan doit être arrêté.
– Recommandations d’emploi en cas d’insuffisance rénale :
Comme la lépirudine est excrétée et métabolisée en quasi-totalité par le rein, il est nécessaire de connaître l’état de la fonction rénale du sujet avant de débuter
l’administration du produit. En effet, en cas d’insuffisance rénale, un surdosage relatif pourrait survenir même si Refludan est administré selon le schéma posologique standard. Il convient, par conséquent, de réduire le débit de perfusion en cas
d’insuffisance rénale avérée ou suspectée (clairance de la créatinine inférieure à soixante ml/min ou créatininémie supérieure à un mg et demi par dl (soit cent trente trois micromol/l)).
Refludan n’a pas été administré dans un but thérapeutique à des
patients présentant une TIH de type II et une insuffisance rénale importante. Les recommandations posologiques suivantes sont basées sur les résultats d’études réalisées après une administration unique chez un petit nombre d’insuffisants rénaux et ne
sont donc qu’indicatives.
Dans la mesure du possible, il est préférable d’ajuster la posologie en fonction de la clairance de la créatinine déterminée par une méthode fiable (dans un échantillon d’urine des vingt quatre heures). Dans tous les autres
cas, les ajustements posologiques seront basés sur la créatininémie.
Dans tous les cas, le bolus d’attaque doit être réduit à zéro deux (0.2) mg/kg de poids corporel.
Une surveillance plus fréquente du TCA est obligatoire.
. Pour une clairance de la
créatinine comprise entre quarante cinq et soixante ml/min le débit de perfusion doit être ajusté à 50% de la dose initiale.
. Pour une clairance de la créatinine comprise entre trente et quarante quatre ml/min le débit de perfusion doit être ajusté à
30% de la dose initiale.
. Pour une clairance de la créatinine comprise entre quinze et vingt neuf ml/min le débit de perfusion doit être ajusté à 15% de la dose initiale.
. Chez les patients hémodialysés ou en cas d’insuffisance rénale aiguë (clairance
de la créatinine inférieure à quinze ml/min, il est nécessaire d’éviter ou d’arrêter la perfusion de Refludan.
. Si le TCA a chuté au-dessous de la limite inférieure de la zone thérapeutique et seulement dans ce cas, on peut envisager d’injecter des
bolus intraveineux supplémentaires de zéro un (0.1) mg/kg de poids corporel tous les deux jours.
.
Mode d’emploi :
Refludan ne doit pas être utilisé au-delà de la date de péremption imprimée sur la boite et le flacon.
Recommandations générales :
– La
reconstitution et la dilution ultérieure doivent être effectuées en conditions stériles.
– Refludan doit être reconstitué avec de l’eau PPI ou une solution NaCl 0.9%.
– La dilution ultérieure peut se faire avec une solution NaCl 0.9% ou une solution de
G 5 %.
– Pour réaliser une reconstitution rapide et complète, injecter 1 ml de diluant dans le flacon sous vide et agiter doucement. On obtient ainsi une solution limpide et incolore en moins de 3 minutes.
– Ne pas utiliser de solutions troubles ou
contenant des particules.
– La solution reconstituée doit être utilisée immédiatement.
– La solution doit être ramenée à température ambiante avant d’être administrée.
– Toute solution inutilisée doit être éliminée avec les précautions d’usage.
–
L’injection ne doit être réalisée qu’au moyen de seringues en polypropylène.
* Préparation d’une solution de Refludan dosée à 5 mg/ml : Pour une injection en bolus intraveineux, une solution dosée à 5 mg/ml est nécessaire. Pour obtenir cette
concentration :
– reconstituer le contenu d’un flacon (50 mg de lépirudine) en y ajoutant 1 ml d’eau PPI ou d’une solution NaCl 0.9% ;
– transvaser cette solution dans une seringue stérile à usage unique (d’une capacité d’au moins 10 ml) et la remplir
jusqu’à 10 ml avec une solution NaCl 0.9% ou une solution de G 5%, de manière à obtenir la concentration finale de 5 mg/ml ;
– administrer le volume de solution finale adapté au poids du patient.
* Préparation d’une solution de Refludan dosée à 2 mg/ml
: Pour une perfusion intraveineuse continue, une solution dosée à 2 mg/ml est nécessaire. Pour obtenir cette concentration :
– reconstituer le contenu de deux flacons (contenant chacun 50 mg de lépirudine) en ajoutant 1 ml d’eau pour préparations
injectables ou d’une solution isotonique de chlorure de sodium dans chacun d’eux ;
– transvaser ces deux solutions dans une seringue stérile à usage unique (d’une capacité de 50 ml) de perfuseur et la remplir jusqu’à 50 ml avec une solution NaCl 0.9%
ou une solution de G 5 %, de manière à obtenir la concentration finale de 2 mg/ml ;
– régler le débit du perfuseur électrique sur la base du poids corporel ;
– après la mise en route de la perfusion, changer la seringue au moins toutes les 12
heures.
Bolus intraveineux initial :
Le bolus initial est préparé avec une solution dosée à 5 mg/ml. L’injection intraveineuse doit être faite lentement.
Perfusion intraveineuse :
La perfusion intraveineuse est préparée avec une solution dosée à 2
mg/ml.
Le débit (ml/h) de la seringue électrique doit être réglé en fonction du poids corporel.