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POSICOR 50 mg comprimés sécables (arrêt de commercialisation)

Introduction dans BIAM : 14/5/1998
Dernière mise à jour : 17/2/2000

• Identification de la spécialité
• Présentation et Conditionnement
• Composition
• Propriétés Thérapeutiques
• Indications Thérapeutiques
• Effets secondaires
• Précautions d’emploi
• Contre-Indications
• Surdosage
• Voies d’administration
• Posologie et mode d’administration
  

  Identification de la spécialité

  Forme : COMPRIMES PELLICULES SECABLES
  
  Etat : arrêt de commercialisation
  
  Laboratoire : PRODUITS ROCHE

  Produit(s) : POSICOR

  Evénements :

  1. retrait d’AMM 18/8/1997
  2. octroi d’AMM 28/8/1997
  3. mise sur le marché 16/4/1998
  4. publication JO de l’AMM 26/4/1998
  5. arrêt de commercialisation 1/6/1998

  Présentation et Conditionnement

  Numéro AMM : 343897-8
  
  2
  plaquette(s) thermoformée(s)
  14
  unité(s)
  PVC/PE/PVDC/alu

  Evénements :

  1. agrément collectivités 12/3/1998
  2. inscription SS 12/3/1998

  
  Lieu de délivrance : officine et hôpitaux
  
  Etat actuel : arrêt de commercialisation
  
  Conservation (dans son conditionnement) : 36
  mois
  
  CONSERVER A TEMPERATURE < 30 DEGRES Régime : liste I

  Réglementation des prix :
  remboursé
  65 %
  

  Composition

  Principes actifs

  • MIBEFRADIL DICHLORHYDRATE 57.36 mg
    correspondant à 50 mg de mibéfradil

  Principes non-actifs

  • LACTOSE ANHYDRE excipient
  • AMIDON DE MAIS excipient
  • POVIDONE K30 excipient
  • TALC excipient et pelliculage
  • STEARYL FUMARATE DE SODIUM excipient
  • ETHYLCELLULOSE pelliculage
  • HYPROMELLOSE pelliculage
  • TRIACETINE pelliculage
  • DIOXYDE DE TITANE pelliculage

  Propriétés Thérapeutiques

  2. INHIBITEUR CALCIQUE SELECTIF (AUTRE) (principale)
     Bibliographie : Classe ATC : C08C-X01
     Le mibéfradil exerce son effet pharmacologique en modulant le flux transmenbranaire des ions calcium dans le muscle lisse vasculaire et le muscle cardiaque.
     Le mibéfradil appartient à une classe distincte d’inhibiteurs calciques qui bloquent sélectivement les canaux calciques T faible seuil dépendants en plus des canaux calciques L haut seuil dépendants. La sgnification clinique de cette propriété n’est pas totalement élucidée, mais les canaux T étant présents dans les cellules du muscle lisse vasculaire lisse, du noeud sino-auriculaire et du système de conduction cardiaque, leur inhibition pourrait contribuer à la vasodilatation, à la réduction de la fréquence cardiaque et au ralentissement de la conduction AV associées au mibéfradil. Sur le canal L, le mibéfradil se lie à un site, n’exercant pas d’interaction avec le site de liaison des dihydropyridines.
     Aucun effet inotrope négatif n’a été observé aux concentrations thérapeutiques dans plusieurs études précliniques in vitro et in vivo.
     Les concentrations plasmatiques du mibéfradil sont prédictives de ses effets pharmacologiques.
     Les effets à long terme du mibéfradil sur la mortalité et la morbidité cardiovasculaires ne sont pas connus.
     * Hypertension artérielle : le mibéfradil est un vasodilatateur artériel périphérique qui agit directement sur le muscle lisse vasculaire pour diminuer les résistances vasculaires, conduisant ainsi à une diminution de la pression artérielle.
     Le mibéfradil n’induit pas de tachycardie réflexe ; mais au contraire, diminue légèrement la fréquence cardiaque. Un effet antihypertenseur additif a été observé lors de l’association de mibéfradil à des diurétiques, des inhibiteurs de l’enzyme de conversion et des bêtabloquants.
     L’efficacité antihypertensive de Posicor a été démontrée chez le patient assis, debout et allongé. La pression artérielle est contrôlée régulièrement sur 24 heures correspondant à l’intervalle entre deux prises. L’action est progressive, le plein effet antihypertenseur est obtenue en 1 à 2 semaines. L’effet ne s’épuise pas en cas de traitement prolongé et il n’y a pas d’effet rebond à l’arrêt du traitement.
     Posicor a réduit efficacement la pression artérielle chez les patients atteints d’insuffisance rénale chronique compliquée par une hypertension artérielle.
     * Angor stable : chez les patients atteints d’angor chronique stable, Posicor diminue la fréquence cardiaque, les résistances périphériques totales (post-charge) et le double produit (fréquence cardiaque x pression artérielle systolique), entraînant une diminution du travail cardiaque et la demande myocardique en oxygène. Des effets anti-angoreux et anti-ischémiques additifs ont été observés lors de l’association de mibéfradil avec des nitrates et des bêta-bloquants.
     Posicor améliore significativement les paramètres de l’épreuve d’effort : durée de l’effort qui était limité par la symptomatologie angneuse, délai d’apparition de l’angor et delai de survenue de l’ischémie (persistance d’un sous décalage su segment ST de 1 mm). Le traitement par Posicor est associé à une diminution dose-dépendante du nombre d’épisodes angoreux, de la consommation de trinitrine et du nombre et de la durée des épisodes ischémiques silencieux. L’effet ne s’épuise pas en cas de traitement prolongé et aucun effet rebond n’est observé à l’arrêt du traitement.
     * Electrocardiogramme : Le mibéfradil peut aplatir l’onde T et augmenter le voltage de l’onde U de manière dose-dépendante. L’onfr U peut parfois fusionner avec l’onde T. A des doses suprathérapeutiques, le tracé ECG a parfois été mal interprété en particulier lors de l’analyse automatique du tracé) comme une prolongation Qtc.
     Des tracés similaires ont été observés avec des doses élevées et suprathérapeutiques de cetains autres antagonistes calciques. Aucune conséquence clinique n’a été observée.
     * Propriétés pharmacocinétiques :
     Absorption et biodisponibilité :
     Le mibéfradil est rapidement absorbé après administration orale. Les pics plasmatiques sont atteints 1 à 2 heures après l’administration. La biodisponibilité d’une dose orale unique (solution buvable) de 80 mg de mibéfradil est de 70%. La vitesse et le degré d’absorption ne sont pas influencés par la prise de nourriture.
     Distribution :
     Le volume de distribution à l’état d’équilibre (Veq) est voisin de 200 l. Le mibéfradil est fortement lié aux protéines plasmatiques (= 99% aux concentrations thérapeutiques), essentiellement à l’alpha-1 glycoprotéine acide (95%).
     Métabolisme :
     Le mibéfradil est métabolisé par deux voies : hydrolyse de la chaîne ester latérale par l’estérase, donnant un métabolite hydroxylé, et oxydation catalysée par le cytochrome P450. Le mibéfradil inhibe son propre métabolisme en inibant le cytochrome P450 3A4. Par ce mécanisme, le taux plasmatique du métabolite hydroxylé augmente après administration chronique. Dans les modèles animaux, l’effet pharmacologique de ce métabolite représentait environ 10% de celui de la molécule-mère.
     Excrétion :
     Après administration chronique, la demi-vie d’élimination est comprise entre 17 et 35 heures. Administré quotidiennement en une prise, l’état d’équilibre plasmatique est atteint en une semaine environ.
     Le mibéfradil est éliminé par inactivation métabolique et excrété dans les fèces (75%) et les urines (25%). Moins de 3% du mibéfradil est excrété sous forme inchangée dans les urines. La clairance orale moyenne, après administration chronique de doses thérapeutiques, est de 9 l/h (coefficient de variation 30%).
     Aucune influence cliniquement significative des facteurs démographiques (âge, sexe, origine ethnique, poids corporel) n’a été observée sur la clairance du mibéfradil.

  Indications Thérapeutiques

  2. ***
     Traitement de l’hypertension artérielle esentielle.
     Traitement de l’angor stable.
  3. HYPERTENSION ARTERIELLE
  4. ANGOR STABLE

  Effets secondaires

  2. OEDEME DES MEMBRES INFERIEURS
     Effet transitoire et d’intensité modérée, est dose-dépendant.
  3. ASTHENIE
     Effet transitoire et d’intensité modérée, est dose-dépendant.
  4. SENSATION DE VERTIGE
     Effet transitoire et d’intensité modérée, est dose-dépendant.
  5. VERTIGE
     Effet transitoire et d’intensité modérée, est dose-dépendant.
  6. BLOC AURICULOVENTRICULAIRE
     Modification électrocardiographique la plus fréquente est un bloc auriculoventriculaire du premier degré (intervalle PR supérieur à 200 msec). Son indicdence, déduction faite de l’effet placebo est de 1.1% à 50 mg et 7.4% à 100 mg.
     Le traitement par Posicor a rarement entraîné un bloc auriculo-ventriculaire du second degré (0.2% à 50 mg et 100 mg). De rares cas de blocs auriculoventiculaire du troisième degré ont été rapportés.
  7. BRADYCARDIE SINUSALE
     Modification électrocardiographique la plus fréquente est une bradycardie sinusale (fréquence cardiaque inférieur à 45 battements/min). Son indicdence, déduction faite de l’effet placebo est de 0.7% à 50 mg et 1.4% à 100 mg.
  8. BRADYCARDIE SYMPTOMATIQUE
     Effet transitoire et d’intensité modérée, est dose-dépendant.
  9. BRADYCARDIE JONCTIONNELLE
     Associé à une dysfonction du noeud sinusal. Effet transitoire et d’intensité modérée, est dose-dépendant.
  10. THROMBOPENIE
      Une thrombopénie d’origine autoimmune a été observé, sans qu’aucune relation de cause à effet avec le traitement n’ait pu être établie. Effet transitoire et d’intensité modérée, est dose-dépendant.
  11. OEDEME ANGIONEUROTIQUE
      Un oedème de Quincke a été observé, sans qu’aucune relation de cause à effet avec le traitement n’ait pu être établie. Effet transitoire et d’intensité modérée, est dose-dépendant.

  Précautions d’emploi

  2. PRECAUTION GENERALE
     La vasodilatation induite par Posicor étant progressive, il n’a pas été observé d’hypotension après la première prise orale de Posicor aux doses recommandées.
     
     Toutefois, ainsi que pour les autres vasodilatateurs périphériques, des précautions seront prises lors de l’administration de Posicor à des patients présentant une sténose aortique sévère.
  3. INSUFFISANCE CARDIAQUE CONGESTIVE
     L’expérience cliique est limitée dans l’insuffisance cardiaque congestive aux doses recommandées de mibéfradil. A plus forte dose, une aggravation de l’insuffisance cardiaque peut intervenir chez certains patients.
     
     Comme avec de nombreux autres antagonistes de calcium, l’utilisation du mibéfradil doit être évitée chez les patients présentant une insuffisance cardiaque symptomatique, tant que les résultats des études au long cours actuelleement menées ne sont pas disponibles.
  4. INSUFFISANCE HEPATIQUE
     Aucune modification cliniquement significative de la pharmacocinétique du mibéfradil n’a été observée chez des patients insuffisants hépatiques légers ou modérés, après administration de doses uniques de 100 mg de Posicor. Toutefois, le mibéfradil étant complètement métabolisé et principalement éliminé par voie biliaire, une surveillance de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque est recommandée lors de l’administration du mibéfradil à des patients insuffisants hépatiques légers ou modérés. En l’absence de données, Posicor ne doit pas être utilisé chez les patients ayant une insuffsance hépatique sévère.
  5. BRADYCARDIE
     Posicor modifie la conduction au niveau du noeud sinual et du noeud auriculo-ventriculaire.
     
     L’effet sur le noeud sinusal se traduit par une légère réduction dose-dépendante de la fréquence cardiaque, d’environ 5 battements/mn à 50 mg et 9 battements/mn à 100 mg. Les patients ayant une fréquence cardiaque inférérieure à 55 battements par minute avant traitement doivent être surveillés régulièrement. En l’absence de données suffisantes, le mibéfradil n’est pas recommandé chez les patients dont la fréquence est inférieure à 50 battements par minute avant traitement.
  6. BLOC AURICULOVENTRICULAIRE DE HAUT DEGRE
     L’effet sur le noeud auriculo-ventriculaire se traduit par une légère augmentation de l’intervalle PR de 3 ms (50 mg) et de 10 ms (100 mg). Posicor ne doit pas être administtré chez les patients présentant un bloc auriculo-ventriculaire du 2ème ou du 3ème degré et ne portant pas de stimulateur cardiaque.
  7. ASSOCIATION THERAPEUTIQUE
     Utilisation en association avec les bêta-bloquants :
     
     Lors de l’association du mibéfradil et de bêtabloquants, des effets additifs sur la réduction de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque ont été observés ainsi qu’une augmentation de l’intervalle PR. L’utilisation de mibéfradil a été associée à l’apparition d’un rythme jonctionnel lent symptomatique, avec parfois un rythme auriculaire inférieur au rythme jonctionnel et parfois en l’absence d’une onde p détectable (arrêt sinusal). Ceci a été plus fréquemment rapporté chez des sujets âgés et principalement lors de l’association avec des bêta-bloquants. Il est recommandé d’être prudent, en particulier chez le sujet âgé lors de l’association de mibéfradil avec des bêta-bloquants et une surveillance étroite des patients est nécessaire au début du traitement, particulièrement si la fréquence cardiaque est inférieure à 60 battement/mn avant traitement et/ou s’il existe un bloc auriculo-ventriculaire du 1er degré. L’association de mibéfradil avec des bêta-bloquants est déconseillée chez les patients dont la fréquence cardiaque est inférieur à 55 battements par minute avant traitement.
     
     Utilisation en association avec les inhibiteurs de HMG CoA réductase (statines) :
     
     L’utilisation du Posicor en association à la simvastatine ou la lovastatine doit être éviter.
  8. CONDUCTEURS DE VEHICULES
     Il n’existe pas de données spécifiques concernant les effets du mibéfradil sur la capacité à conduire les véhicules et à utiliser les machines. Les patients présentant des vertiges, une fatigue ou des sensations ébrieuses devront être prudents, les temps de réaction pouvant être altérés.

  Contre-Indications

  2. MALADIE DES SINUS
  3. BLOC AURICULOVENTRICULAIRE DE HAUT DEGRE
     Du 2ème et 3ème degré non appareillé.
  4. HYPERSENSIBILITE A CE PRODUIT
  5. GROSSESSE
     Il n’existe pas d’étude spécifique de Posicor chez la femme enceinte.
     Chez le rat et le singe, des effets tératogènes ont été observés. De plus, une prolongation de la gestation et de la mise bas a été observée chez l’animal.
     En conséquence, Posicor ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et ni chez la femme en âge de procréer n’utilisant pas de méthode contraceptive efficace.
  6. ALLAITEMENT
     Le mibéfradil passe dans le lait maternel chez le rat. En, conséquence, Posicor ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.
  7. ASSOCIATION MEDICAMENTEUSE
     L’administration concomittante avec la terbinafine, l’astémizole ou le cisapride est contre-indiquée.
  8. INSUFFISANCE HEPATIQUE SEVERE
  9. INSUFFISANCE CARDIAQUE SEVERE
     Classe III ou IV de la NYHA.
  10. INFARCTUS DU MYOCARDE RECENT
      datant de moins de quatre semaines.
  11. ANGOR INSTABLE

  Surdosage

  Signes de l’intoxication :

  1. HYPOTENSION ARTERIELLE
  2. BRADYCARDIE SINUSALE
  3. BLOC AURICULOVENTRICULAIRE

  Traitement
  
  A ce jour, il n’existe aucune donnée relative à un surdosage. Compte-tenu des propriétés pharmacodynamiques du mibéfradil, un surdosage pourrait provoquer une vasodilatation périphérique massive avec hypotension marquée, bradycardie et bloc
  auriculo-ventriculaire de haut degré. En cas de surdosage, une assistance cardiaque et respiratoire sera mise en place. Il est essentiel de mesurer fréquemment la pression artérielle. En cas d’hypotension, on aura recours à des mesures de soutien
  cardio-vasculaire, incluant élévation des extrémités et administration adaptée de solutés de remplissage. Si l’hypotension ne répond pas à ces mesures, l’administration de vasopresseurs (comme la phényléphrine) devra être envisagée dans le cadre d’une
  surveillance particulière de la volèmie et de la diurèse. La bradycardie et les anomalies du système de conduction pourront être traitées par l’atropine, suivi d’isoprotérénol. La stimulation cardiaque peut être nécessaire si une bradycardie
  hémodynamiquement significative ne répond pas à ces mesures.
  L’administration intraveineuse de gluconate de calcium est susceptible d’antagoniser les inhibiteurs calciques. Le mibéfradil étant fortement lié aux protéines plasmatiques, il n’est pas
  dialysable.
  

  Voies d’administration

  – 1 – ORALE
  
  

  Posologie & mode d’administration

  Posologie usuelle :
  Chez l’adulte :
  * Dans l’hypertension artérielle : la dose initiale recommandée pour Posicor est de cinquante mg une fois par jour. Elle peut être portée à cent mg une fois par jour en fonction de la réponse obtenue sur la pression
  artérielle.
  * Angor stable : la dose initiale recommandée pour Posicor est de cinquante mg une fois par jour. Elle peut être portée à cent mg une fois par jour en fonction de la réponse thérapeutique.
  .
  Posologies particulières :
  Chez les sujets âgés et
  les insuffisants rénaux, aucun adaptation de la posologie de Posicor n’est nécessaire.
  Le mibéfradil étant principalement métabolisé par le foie, des précautions doivent être prise lors de l’administration de Posicor en cas d’insuffisance hépatique (Cf
  Mises en garde et précautions particulières).
  L’efficacité et la tolérance de Posicor chez l’enfant n’ayant pas été établies, l’administration de Posicor aux enfants n’est pas recommandée.
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  Mode d’emploi :
  Posicor peut être administré avant, pendant ou
  après les repas. Les comprimés pelliculés doivent être avalés et non mâchés.

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