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FRAXODI 15200 UI AXa/0.8 ml solution injectable SC en seringue préremplie

Introduction dans BIAM : 2/11/1998
Dernière mise à jour : 3/3/2000

• Identification de la spécialité
• Présentation et Conditionnement
• Composition
• Propriétés Thérapeutiques
• Indications Thérapeutiques
• Effets secondaires
• Précautions d’emploi
• Contre-Indications
• Surdosage
• Voies d’administration
• Posologie et mode d’administration
  

  Identification de la spécialité

  Forme : SOLUTION INJECTABLE
  
  Etat : commercialisé
  
  Laboratoire : SANOFI PHARMA

  Produit(s) : FRAXODI

  Evénements :

  1. octroi d’AMM 6/5/1998
  2. mise sur le marché 17/9/1998
  3. publication JO de l’AMM 18/12/1998

  Présentation et Conditionnement

  Conditionnement 1

  Numéro AMM : 347331-9
  
  2
  seringue(s) pré-remplie(s)
  0.80
  ml
  verre

  Evénements :

  1. agrément collectivités 9/9/1998
  2. inscription SS 9/9/1998

  
  Lieu de délivrance : officine et hôpitaux
  
  Etat actuel : commercialisé
  
  Matériel complémentaire : 1 système de sécurité (manchon plastique transparent)
  
  Conservation (dans son conditionnement) : 36
  mois
  
  CONSERVER A TEMPERATURE < 30 DEGRES Régime : liste I

  Réglementation des prix :
  remboursé
  65 %
  
  Prix Pharmacien HT : 195.42 F
  
  Prix public TTC : 229.10 F
  
  TVA : 2.10 %

  Conditionnement 2

  Numéro AMM : 347333-1
  
  10
  seringue(s) pré-remplie(s)
  0.80
  ml
  verre

  Evénements :

  1. agrément collectivités 9/9/1998
  2. inscription SS 9/9/1998

  
  Lieu de délivrance : officine et hôpitaux
  
  Etat actuel : commercialisé
  
  Matériel complémentaire : 1 système de sécurité (manchon plastique transparent)
  
  Conservation (dans son conditionnement) : 36
  mois
  
  CONSERVER A TEMPERATURE < 30 DEGRES Régime : liste I

  Réglementation des prix :
  remboursé
  65 %
  
  Prix Pharmacien HT : 977.06 F
  
  Prix public TTC : 1099.30 F
  
  TVA : 2.10 %
  

  Composition

  Expression de la composition : par unité de prise, soit pour :
  
  Volume : 0.80
  ml

  Principes actifs

  • NADROPARINE CALCIQUE 15200 U.I.
    Quantité exprimée en unités internationales anti Xa.
    1 ml de solution injectable contient 19000 UI AXa de nadroparine calcique.

  Principes non-actifs

  • CHLORHYDRIQUE ACIDE excipient
  • EAU POUR PREPARATIONS INJECTABLES excipient

  Propriétés Thérapeutiques

  2. ANTITHROMBOTIQUE (HEPARINIQUE) (principale)
     Bibliographie : Classe ATC : B01A-B06.
     La nadroparine est une héparine de bas poids moléculaire dans laquelle l’intensité des activités antithrombotique et anticoagulante de l’héparine standard ont été dissociées.
     Elle est caractérisée par une activité anti-Xa élevée (95 à 130 UI/mg) et une faible activité anti-IIa ou antithrombinique. Le rapport entre ces deux activités est de 2.5-4.
     Aux doses préconisées, la nadroparine n’allonge pas le temps de saignement.
     * Propriétés pharmacocinétiques :
     Les paramètres pharmacocinétiques ont été étudiés à partir de l’évolution des activités anti-Xa plasmatiques.
     Biodisponibilité :
     Après injection par voie sous-cutanée, la résorption de la nadroparine est rapide et proche de 100% ; l’activité plasmatique maximale est observée entre la 4ème et la 6ème heure.
     Distribution :
     La demi-vie de l’activité anti-Xa est supérieure pour les héparines de bas poids moléculaire, comparativement aux héparines non fractionnées. Cette demi-vie est de l’ordre de 8 à 10 heures pour la nadroparine.
     Quant à l’activité anti-IIa, elle disparaît plus rapidement du plasma que l’activité anti-Xa avec les héparines de bas poids moléculaire.
     Elimination :
     L’élimination s’effectue principalement par voie rénale sous forme peu ou pas métabolisée.
     Populations à risque :
     * Chez le sujet âgé : l’élimination est légèrement ralentie. La mesure de l’activité anti-Xa est recommandée.
     * Dans l’insuffisance rénale sévère : dans le cas où un traitement curatif est impératif chez ce type de patients, il est nécessaire d’effectuer un ajustement posologique et de contrôler l’activité anti-Xa circulante lorsque la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min.
     * Pendant la grossesse : le passage transplacentaire des héparines de bas poids moléculaire est peu probable mais, à l’heure actuelle, encore insuffisamment documenté.

  Indications Thérapeutiques

  2. ***
     Traitement des thromboses veineuses profondes constituées.
  3. THROMBOSE VEINEUSE PROFONDE(TRAITEMENT)

  Effets secondaires

  2. THROMBOPENIE
     D’authentiques thrombocytopénies, parfois thrombosantes, ont été rapportées. Leur prévalence est encore mal évaluée, leur prévention repose essentiellement sur l’interrogatoire et sur la surveillance systématique et régulière de la numération plaquettaire, ainsi que sur l’arrêt de l’héparine de bas poids moléculaire avant le 10ème jour.
  3. HEMORRAGIE
     Elles surviennent essentiellement en présence de facteurs de risque associés : lésions organiques susceptibles de saigner, certaines associations médicamenteuses.
  4. HEMATOME EPIDURAL (RARE)
     Condition(s) Exclusive(s) :
     RACHIANESTHESIE
     ANESTHESIE PERIDURALE DE NIVEAU ELEVE

     De rares cas d’hématomes intrarachidiens ont été rapportés lors de l’administration d’héparine de bas poids moléculaire au cours d’une rachianesthésie ou d’une anesthésie péridurale et lors de l’utilisation post-opératoire prolongée de cathéters périduraux.
     Ces événements ont entraîné des lésions neurologiques de gravité variable dont des paralysies prolongées ou permanentes.

  5. NECROSE CUTANEE (RARE)
     Condition(s) Exclusive(s) :
     AU POINT D’INJECTION

     Quelques rares observations de nécrose cutanée survenant généralement au point d’injection, ont été signalées avec les héparines non fractionnées et les héparines de bas poids moléculaire. Ces phénomènes sont précédés par l’apparition de purpura ou de placards érythémateux, infiltrés et douloureux, avec ou sans signes généraux. Dans ce cas, il est nécessaire de suspendre immédiatement le traitement.

  6. HEMATOME AU POINT D’INJECTION
     L’administration par voie sous-cutanée peut entraîner l’apparition de petits hématomes au point d’injection. L’importance et la fréquence de ces derniers sont majorées par le non respect de la technique d’injection préconisée. Dans certains cas, on peut noter, au niveau des points d’injection, la formation de nodules fermes qui ne traduisent pas un enkystement de l’héparine administrée mais une réaction inflammatoire. Ces nodules disparaissent au bout de quelques jours d’évolution et ne doivent pas constituer un motif d’arrêt du traitement.
  7. REACTION ALLERGIQUE (RARE)
     Cutanées ou générales, susceptibles, dans certains cas, de conduire à l’arrêt du médicament.
  8. OSTEOPOROSE
     Condition(s) Exclusive(s) :
     TRAITEMENT PROLONGE

     Le risque d’ostéoporose ne peut être exclu, comme avec les héparines non fractionnées, lors de traitements de plusieurs mois.

  9. TRANSAMINASES(AUGMENTATION)

  Précautions d’emploi

  2. MISE EN GARDE
     Fraxodi est réservé au traitement curatif des thromboses veineuses profondes et s’administrer en une seule injection quotidienne.
     
     Quantification :
     
     Les différentes spécialités d’héparines de faible poids moléculaire ont des concentrations exprimées dans des systèmes différents : unités non identiques ou milligrammes. Il y a donc lieu d’être particulièrement vigilant et de respecter le mode d’emploi spécifique de chacune des spécialités.
     Rachianesthésie/anesthésie péridurale :
     Comme avec les autres anticoagulants, de rares cas d’hématomes intrarachidiens entraînant une paralysie prolongée ou permanente ont été rapportés lors d’administration d’héparine de bas poids moléculaire au cours d’une rachianesthésie ou d’une anesthésie péridurale.
     Le risque de ces événements rares peut être augmenté par l’utilisation post-opératoire prolongée de cathéters périduraux.
     Une surveillance neurologique s’impose.
  3. VOIE INTRAMUSCULAIRE
     Ne pas administrer par voie IM.
  4. ANESTHESIE
     Prudence en cas de rachianesthésie ou d’anesthésie péridurale, en l’absence de schéma thérapeutique validé.
  5. SURVEILLANCE BIOLOGIQUE
     A/ Surveillance plaquettaire :
     Le risque de thrombocytopénie grave, parfois thrombosante, induite sous héparine et d’origine immunologique, existe aussi avec les héparines de bas poids moléculaire; il apparaît essentiellement entre le 5ème et le 21ème jour suivant l’instauration du traitement héparinique (avec un pic de fréquence aux environs du 10ème jour) mais peut survenir beaucoup plus précocement lorsqu’existent des antécédents de thrombocytopénie sous héparine. Pour cette raison, ceux ci seront systématiquement recherchés au cours d’un interrogatoire approfondi.
     En outre le risque de récidive, en cas de réintroduction de l’héparine, peut persister plusieurs années, voire indéfiniment.
     En conséquence, une surveillance de la numération plaquettaire est requise, quelles que soient l’indication du traitement et la posologie administrée.
     Trois situations peuvent se présenter :
     1/ Sujets sans antécédent de thrombocytopénie sous héparine :
     Pratiquer une numération plaquettaire avant traitement puis deux fois par semaine pendant 21 jours, au delà de cette période, si un traitement prolongé s’avère nécessaire dans certains cas particuliers, ce rythme de contrôle peut être porté à une fois par semaine, et cela jusqu’à l’arrêt du traitement.
     En pratique, toute baisse significative (30 à 50% de la valeur initiale) de la numération plaquettaire doit donner l’alerte, et cela avant même que cette valeur n’atteigne un seuil critique. La constatation d’une diminution du nombre des plaquettes impose dans tous les cas :
     – un contrôle immédiat de cette numération,
     – la suspension du traitement héparinique, si la baisse est confirmée voire accentuée lors de ce contrôle,
     – le relais par les anticoagulants oraux, si une protection antithrombotique est encore nécessaire à ce stade.
     2/ Sujet avec antécédent de thrombocytopénie sous héparine :
     La récidive, éventuellement gravissime, peut alors survenir après un délai très bref, et ce quels que soient l’intervalle entre la thrombocytopénie induite par l’héparine dans le passé et la situation conduisant à la réexposition, d’une part, et la nature de l’héparine auparavant responsable, d’autre part. Les tests d’agrégation plaquettaire in vitro peuvent être pratiqués mais leur sensibilité ne leur permet pas d’être prédictifs de façon absolue.
     Il convient donc :
     – à chaque fois que cela est possible, de recourir à d’autres moyens antithrombotiques,
     – si l’option d’un traitement par héparine de bas poids moléculaire est néanmoins retenue, de renforcer dès le premier jour la surveillance clinique et biologique (numérations au moins quotidiennes), et de limiter le plus possible la durée du traitement, en débutant immédiatement, si besoin, le traitement par les antivitamibnes K.
     – la mise en relation avec un laboratoire d’hématologie spécialisé.
     3/ Phase aiguë d’une thrombocytopénie sous héparine :
     Dans tous les cas elle constitue une situation d’urgence.
     Dans ces conditions, la conduite à tenir ne repose pa sur le résultat des tests d’agrégation plaquettaire in vitro; en effet, seuls quelques laboratoires spécialisés les pratiquent en routine et le résultat est obtenu, dans le meilleur des cas, au bout de plusieurs heures. Le risque majeur est donc de poursuivre un traitement héparinique à l’origine de la thrombocytopénie et pouvant évoluer vers la thrombose.
     – si la poursuite de l’héparinisation semble indispensable :
     exceptionnellement, on peut tenter la substitution par une autre héparine de bas poids moléculaire. Toutefois, même si le test d’agrégation croisée in vitro est négatif, l’entretien ou l’aggravation de la thrombopénie et/ou de la thrombose reste possible.
     – si la poursuite de l’héparinisation peut être évitée :
     on veillera à ce qu’elle soit immédiatement relayée par les anticoagulants oraux; un traitement anti-agrégant plaquettaire peut être envisagé durant le temps nécessaire à l’équilibration par l’antivitamine K.
     B/ Relais de l’héparine par les anticoagulants oraux :
     Renforcer alors la surveillance clinique et biologique (temps de Quick exprimé en INR) pour contrôler l’effet des anticoagulants oraux.
     En raison du temps de latence précédant le plein effet de l’antivitamine K considéré, l’héparine doit être maintenue pendant toute la durée pour que l’INR soit dans la zone thérapeutique souhaitable, c’est-à-dire compris entre 2 et 3.
     C/ Contrôle de l’activité anti-facteur Xa :
     La mesure de l’activité anti-Xa sous traitement n’est pas systématique. Elle es particulièrement indiquée (méthode amidolytique de préférence) pour apprécier la sensibilité individuelle des patients, en cas d’insuffisance rénale, chez le sujet âgé et a fortiori devant un tableau hémorragique.
     Le prélèvement doit être fait au 2ème jour de traitement, entre la 4ème et la 6ème heure après l’injection; une valeur de l’activité anti-Xa supérieure à 1.8 UI anti-Xa/ml peut traduire un surdosage et conduire à une diminution de la posologie.
  6. INSUFFISANCE HEPATIQUE
     Prudence.
  7. INSUFFISANCE RENALE
     Prudence.
  8. HYPERTENSION ARTERIELLE NON CONTROLEE
     Prudence.
  9. ULCERE DIGESTIF(ANTECEDENTS)
     Ou de toute autre lésion organique susceptible de saigner.
     
     Prudence.
  10. MALADIE VASCULAIRE DE LA CHORIORETINE
      Prudence.
  11. PERIODE POST-OPERATOIRE
      Après chirurgie du cerveau et de la moelle épinière.
      
      Prudence.
  12. GROSSESSE
      Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effet tératogène des HBPM.
      En l’absence d’effet tératogène chez l’animal, un effet malformatif dans l’espèce humaine n’est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l’espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l’animal au cours d’études bien conduites sur deux espèces.
      Il n’existe pas actuellement de données pertinentes sur un éventuel effet malformatif ou ftotoxique de la nadroparine lorsqu’elle est administrée pendant la grossesse.
      En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser la nadroparine pendant la grossesse.
      Si une anesthésie péridurale est envisagée, il convient dans la mesure du possible de suspendre le traitement héparinique au plus tard dans les 12 heures qui précèdent l’anesthésie, pour un traitement préventif.
  13. ALLAITEMENT
      La résorption digestive chez le nouveau-né étant a priori improbable, un traitement par une héparine de bas poids moléculaire n’est pas contre-indiqué chez la femme qui allaite.

  Contre-Indications

  2. THROMBOCYTOPENIE (absolue)
     Antécédents de thrombocytopénie sous nadroparine ou sous une autre héparine, fractionnée ou non : l’utilisation est à éviter chaque fois que possible. Toutefois si l’héparinisaton apparaît indispensable, se repoter au paragraphe ‘Précautions d’emploi : surveillance plaquettaire, sujet avec antécédent de thrombocytopénie sous héparine’.
  3. MANIFESTATIONS HEMORRAGIQUES (absolue)
     Ou tendances hémorragiques, liées à des troubles de l’hémostase (les coagulations intravasculaires disséminées peuvent être une exception à cette règle, lorsqu’elles ne sont pas liées à un traitement par l’héparine).
  4. LESIONS ORGANIQUES SUSCEPTIBLES DE SAIGNER (absolue)
  5. ENDOCARDITE BACTERIENNE AIGUE (absolue)
     En dehors de celle survenant sur prothèse mécanique.
  6. HYPERSENSIBILITE A CE PRODUIT (absolue)
  7. INSUFFISANCE RENALE SEVERE (relative)
  8. ACCIDENT VASCULAIRE CEREBRAL HEMORRAGIQUE (relative)
  9. HYPERTENSION ARTERIELLE NON CONTROLEE (relative)
  10. ASSOCIATION MEDICAMENTEUSE (relative)
      Associations avec l’acide acétylsalicylique, les AINS, le dextran, la ticlopidine.

  Surdosage

  Signes de l’intoxication :

  1. HEMORRAGIE

  Traitement
  
  En cas d’ingestion massive d’héparine de bas poids moléculaire (aucun cas rapporté), aucune conséquence grave n’est, à priori, à redouter, compte tenu de la très faible résorption du produit aux niveaux gastrique et intestinal.
  Le surdosage accidentel
  après administration sous-cutanée de doses massives d’héparine de bas poids moléculaire pourrait entraîner des complications hémorragiques. La neutralisation peut être effectuée par l’injection intraveineuse lente de protamine (sulfate ou chlorhydrate).
  
  La dose de protamine utile est fonction :
  – de la dose d’héparine injectée (on peut utiliser 100 UAH de protamine pour neutraliser l’activité de 100 UI d’héparine de bas poids moléculaire),
  – du temps écoulé depuis l’injection de l’héparine, avec
  éventuellement une réduction des doses de l’antidote.
  Néanmoins, il n’est pas possible de neutraliser totalement l’activité anti-Xa.
  Par ailleurs, la cinétique de résorption de l’héparine de bas poids moléculaire peut rendre cette neutralisation
  transitoire.
  Il peut alors être nécessaire de fragmenter la dose totale calculée de protamine en plusieurs injections (2 à 4), réparties sur 24 heures.
  

  Voies d’administration

  – 1 – SOUS-CUTANEE
  
  

  Posologie & mode d’administration

  Posologie usuelle :
  – 1 ml de nadroparine correspond environ à 19000 UI Anti-Xa.
  La nadroparine doit être injectée par voie sous-cutanée. Ne pas injecter par voie intramusculaire.
  Toute suspicion de thrombose veineuse profonde doit être confirmée
  rapidement par des examens adaptés.
  * Fréquence d’administration :une injection par jour.
  * Dose administrée : la dose par injection est de171 UI/kg.
  A titre indicatif, les posologies à administrer en fonction du poids des patients sont de 0.1 ml/10 kg
  une fois par jour.
  – Pour une poids corporel compris entre 40 et 49 kg, le volume de Fraxodi par injection est de 0.4 ml.
  – Pour une poids corporel compris entre 50 et 59 kg, le volume de Fraxodi par injection est de 0.5 ml.
  – Pour une poids corporel
  compris entre 60 et 69 kg, le volume de Fraxodi par injection est de 0.6 ml.
  – Pour une poids corporel compris entre 70 et 79 kg, le volume de Fraxodi par injection est de 0.7 ml.
  – Pour une poids corporel compris entre 80 et 89 kg, le volume de Fraxodi
  par injection est de 0.8 ml.
  – Pour une poids corporel compris entre 90 et 99 kg, le volume de Fraxodi par injection est de 0.9 ml.
  – Pour une poids corporel supérieur à 100 kg, le volume de Fraxodi par injection est de 1 ml.
  Afin d’adapter la posologie
  au poids des patients, ajuster, si nécessaire, le volume à administrer : amener le piston à la graduation désirée en tenant la seringue verticalement.
  L’attention est attirée sur l’absence d’évaluation de l’adaptation posologique d’HBPM en fonction du
  poids corporel chez les patients d’un poids > à 100 kg ou < à 40 kg et chez lesquels peuvent apparaître une inefficacité des HBPM ou des manifestations hémorragiques. Une surveillance clinique particulière s'impose chez de tels patients.
  * Durée du
  traitement :
  L’utilisation de l’héparine de bas poids moléculaire ne doit pas excéder dix jours, délai d’équilibration par les antivitamines K inclus. Le traitement anticoagulant oral est donc, sauf contre-indication, initié le plus tôt possible.
  *
  Surveillance biologique :
  La surveillance de la numération plaquettaire est impérative pendant toute la durée de l’héparinothérapie.
  La mesure de l’activité anti-Xa peut être effectuée (méthode amidolytique de préférence) afin d’apprécier la sensibilité
  individuelle des patients, en particulier en cas d’inefficacité clinique, d’hémorragies ou d’insuffisance rénale; le prélèvement doit être fait au 2ème jour de traitement, entre la 4ème et la 6ème heure après l’injection; une valeur de l’activité
  anti-Xa supérieure à 1.8 UI anti-Xa/ml peut traduire un surdosage et conduire à une diminution de posologie.
  .
  Mode d’emploi :
  Ne pas injecter par voie IM.
  L’injection sous-cutanée de la nadroparine doit être réalisée de préférence chez le patient en
  décubitus, dans le tissu cellulaire sous-cutané de la ceinture abdominale antérolatérale et postérolatérale, alternativement du côté droit et du côté gauche.
  L’injection proprement dite consiste à introduire l’aiguille perpendiculairement et non
  tangentiellement, sur toute sa longueur, dans l’épaisseur d’un pli cutané réalisé entre le pouce et l’index de l’opérateur. Ce pli cutané doit être maintenu pendant toute la durée de l’injection.
  Instructions concernant la manipulation :
  Utilisation du
  système de protection de l’aiguille : après injection, mettre en place le système de sécutité de la seringue de Fraxodi. Tenir d’une main la seringue par le manchon et tirer fermement sur la bague pour déverrouiller le manchon et l’amener jusqu’au clic
  de verrouillage. L’aiguille souillée est ainsi entièrement protégée.

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