RAPILYSIN poudre et solvant pour solution injectable (Hôp)

Forme : POUDRE ET SOLVANT POUR SOLUTION INJECTABLE
Etat : commercialisé
Laboratoire : PRODUITS ROCHE

Produit(s) : RAPILYSIN

Evénements :

1. octroi d'AMM 29/8/1996
2. publication JO de l'AMM 27/9/1996
3. mise sur le marché 15/2/1997
4. rectificatif d'AMM 29/5/2000

Evénements :

1. agrément collectivités 29/1/1997

Principes actifs

• RETEPLASE 10 U
  L'activité du rétéplase est exprimée en unités établies à partir d'un étalon spécifique au rétéplase et qui n'est pas comparable aux unités utilisées pour les autres thrombolytiques.

Principes non-actifs

• TRANEXAMIQUE ACIDE excipient
• PHOSPHATE DIPOTASSIQUE excipient
• PHOSPHORIQUE ACIDE excipient
• SACCHAROSE excipient
• POLYSORBATE 80 excipient
• EAU POUR PREPARATIONS INJECTABLES excipient du solvant

1. ENZYME THROMBOLYTIQUE (principale)
   Bibliographie : Classe ATC : B01A-D07.
   Le rétéplase est un activateur du plasminogène recombinant qui catalyse le clivage du plasminogène endogène pour générer de la plasmine. Cette plasminogénolyse intervient préférentiellement en présence de fibrine. La plasmine, à son tour, dégrade la fibrine, qui est le composant principal de la matrice du thrombus, exerçant ainsi son action thrombolytique.
   Le rétéplase (en double bolus de 10 U) réduit de manière dose-dépendante le fibrinogène plasmatique d'environ 60 à 80%. Le fibrinogène se normalise en 2 jours. Comme avec les autres activateurs du plasminogène, un effet rebond survient ensuite, durant lequel le fibrinogène atteint un maximum au bout de 9 jours et reste élevé jusqu'au 18ème jour.
   La diminution des valeurs plasmatiques de plasminogène et d' a 2 - antiplasmine se normalise en 1 à 3 jours. Les taux de facteur V, de facteur VIII, d' a 2 - macroglobuline, et d'inhibiteur de la C1-estérase sont légèrement réduits mais se normalisent en 1 à 2 jours. L'activité de l'inhibiteur 1 de l'activateur du plasminogène (IAP-1) peut être réduite à zéro, mais se normalise en deux heures reflétant un effet rebond. Les taux de fragment 1 de l'activateur de la prothrombine et du complexe thrombine-antithrombine-III augmentent pendant la thrombolyse, indiquant une production de thrombine dont la signification clinique est inconnue.
   Une vaste étude comparative de mortalité (INJECT) portant sur 6 000 patients environ a montré que le rétéplase réduisait l'incidence de l'insuffisance cardiaque (critère d'efficacité secondaire) de manière significative et était au moins aussi efficace en termes de réduction de la mortalité (critère d'efficacité primaire) que la streptokinase. Dans deux études cliniques (RAPID I et II) ayant pour premier objectif la reperfusion, le rétéplase était associé à des taux de reperfusion précoce plus élevés (critère d'efficacité primaire), ainsi qu'à une incidence plus faible d'insuffisance cardiaque (critère d'efficacité secondaire) que l'altéplase (mode d'administration en 3 heures et protocole 'accéléré'). Un essai clinique sur environ 15000 patients comparant le rétéplase à l'altéplase en protocole accéléré (GUSTO III ; randomisation de type 2 :1 rétéplase versus altéplase), n'a pas montré de différence statistiquement significative sur le critère principal de la mortalité à 30 jours (rétéplase : 7.47%, altéplase : 7.23%, p = 0.61) ou sur le critère combiné associant la mortalité à 30 jours et les accidents vasculaires cérébraux invalidants non fatals (rétéplase : 7.89%, altéplase 7.88%, p = 0.99). Globalement, le taux d'accident vasculaire cérébral était de 1.64% dans le groupe rétéplase et de 1.79% dans le groupe altéplase. Dans le groupe rétéplase, 49.4% de ces accidents vasculaires cérébraux ont été fatals et 27.1% ont été invalidants. Dans le groupe altéplase, 33% ont été fatals et 39.8% invalidants.
   * Propriétés pharmacocinétiques :
   Après injection intraveineuse d'un double bolus de 10 U chez un patient atteint d'infarctus du myocarde, l'antigène rétéplase est distribué dans le plasma avec une demi-vie principale (T 1/2 alpha) de 18 min +/- 5 et éliminé avec une demi-vie terminale (T 1/2 bêta) de 5.5 heures +/- 12.5 min et une clairance plasmatique de 121 ml/min +/- 25. L'activité du rétéplase est éliminée du plasma au taux de 283 ml/min +/- 101, soit une demi-vie principale (T 1/2 alpha) de 14.6 min +/- 6.7 et une demi-vie terminale (T 1/2 bêta) de 1.6 heure +/- 39 min. Seules de faibles quantités de rétéplase ont été détectées immunologiquement dans l'urine. Des données précises sur les voies d'élimination du rétéplase chez l'homme ne sont pas disponibles et les conséquences d'une insuffisance rénale ou hépatique ne sont pas connues. Des expériences chez le rat ont indiqué que le foie et les reins sont les organes principaux de l'absorption active et de la dégradation lysosomiale.
   D'autres études effectuées in vitro sur du plasma humain suggèrent que la complexation entre l'inactivateur C1, l' a 2 - antiplasmine et l' a 2 - antitrypsine contribue à l'inactivation du rétéplase dans le plasma. La contribution relative des inhibiteurs dans l'inactivation du rétéplase diminue de la façon suivante : inactivateur-C1 supérieur à a 2 -antiplasmine supérieur à a 2 - antitrypsine.
   La demi-vie du rétéplase est augmentée chez les patients atteints d'IAM par rapport aux volontaires sains. Une augmentation supplémentaire de la demi-vie d'activité chez les patients en infarctus du myocarde et dont les fonctions rénales et hépatiques sont sérieusement altérées ne doit pas être exclue, mais il n'existe pas de données cliniques concernant la pharmacocinétique du rétéplase chez ces patients. Les données chez l'animal montrent que, dans le cas d'une insuffisance rénale sévère avec une forte augmentation des taux de créatinine sérique et d'urée plasmatique, une augmentation de la demi-vie du rétéplase est possible. Une insuffisance rénale modérée ne modifie pas significativement le profil pharmacocinétique du rétéplase.
   * Données de sécurité préclinique :
   Des études de toxicité aiguë ont été effectuées chez le rat, le lapin et le singe, et des études de toxicité subaiguë ont été réalisées chez le rat, le chien et le singe.
   Le symptôme aigu prédominant après administration de fortes doses uniques de rétéplase chez le rat et le lapin a été une apathie transitoire peu de temps après l'injection. Chez le singe cynomolgus, l'effet sédatif allait d'une légère apathie jusqu'à la perte de connaissance, causée par une baisse dose-dépendante et réversible de la pression artérielle. Il y a eu une hémorragie locale importante au site d'injection.
   Les études de toxicité subaiguë n'ont révélé aucun effet indésirable inattendu. Chez le chien, l'administration répétée du rétéplase peptide d'origine humaine a entraîné des réactions immuno-allergiques. La génotoxicité du rétéplase a été exclue par toute une batterie de tests comportant différents critères génétiques in vitro et in vivo.

1. ***
   Traitement thrombolytique de l'infarctus aigu du myocarde (IAM) dans les 12 heures suivant le début des symptômes.

2. INFARCTUS DU MYOCARDE(PHASE AIGUE)

1. HEMORRAGIE
   L'effet indésirable le plus fréquent associé au traitement par rétéplase est l'hémorragie, principalement au site d'injection.

2. HEMORRAGIE GASTRO-INTESTINALE
   Occasionnellement.

3. GINGIVORRAGIE
   Occasionnellement.

4. HEMORRAGIE UROGENITALE

5. HEMOPERICARDE

6. HEMORRAGIE RETROPERITONEALE

7. HEMORRAGIE CEREBRALE
   Une pression artérielle systolique de plus de 160 mm Hg avant la thrombolyse par rétéplase a été associée à un risque plus élevé d'hémorragies cérébrales. Les transfusions sanguines ont été rarement nécessaires. Le décès ou l'invalidité permanente sont parfois rapportés chez des patients qui ont présenté un accident vasculaire cérébral (y compris une hémorragie intracrânienne) et tout autre épisode hémorragique grave.

8. EPISTAXIS (RARE)

9. HEMORRAGIE RETINIENNE (RARE)
   observé dans moins de 1% des cas.

10. ECCHYMOSE (RARE)
    observé dans moins de 1% des cas.

11. ANGOR(AGGRAVATION) (FREQUENT)

12. HYPOTENSION ARTERIELLE (FREQUENT)

13. OEDEME PULMONAIRE (FREQUENT)

14. ARYTHMIE
    Occasionnellement.

15. BLOC AURICULOVENTRICULAIRE
    Ces effets cardiovasculaires peuvent engager le pronostic vital et conduire au décès.

16. FLUTTER AURICULAIRE
    Ces effets cardiovasculaires peuvent engager le pronostic vital et conduire au décès.

17. FIBRILLATION VENTRICULAIRE
    Ces effets cardiovasculaires peuvent engager le pronostic vital et conduire au décès.

18. DISSOCIATION AURICULOVENTRICULAIRE
    Ces effets cardiovasculaires peuvent engager le pronostic vital et conduire au décès.

19. ARRET CARDIAQUE
    Ces effets cardiovasculaires peuvent engager le pronostic vital et conduire au décès.

20. CHOC CARDIOGENIQUE
    Ces effets cardiovasculaires peuvent engager le pronostic vital et conduire au décès.

21. INSUFFISANCE CARDIAQUE
    Insuffisance mitrale. Ces effets cardiovasculaires peuvent engager le pronostic vital et conduire au décès.

22. EMBOLIE PULMONAIRE (RARE)
    Ces effets cardiovasculaires peuvent engager le pronostic vital et conduire au décès.

23. TROUBLE NEUROLOGIQUE
    Des accidents vasculaires cérébraux ischémiques ou hémorragiques peuvent y contribuer directement ou être un facteur favorisant.

24. CRISE CONVULSIVE

25. APHASIE

26. TROUBLE DE L'ELOCUTION

27. DELIRE

28. ENCEPHALOPATHIE AIGUE

29. EXCITATION PSYCHOMOTRICE

30. CONFUSION MENTALE

31. DEPRESSION

32. PSYCHOSE

33. REACTION D'HYPERSENSIBILITE
    Comme avec les autres agents thrombolytiques, des réactions d'hypersensibilité (par exemple réactions allergiques) ont été rarement rapportées. Des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes graves ont été observées dans des cas isolés.
    Concernant le rétéplase, les données disponibles n'indiquent pas que le mécanisme de ces réactions d'hypersensibilité soit médié par la formation d'anticorps.

1. CONDITION DE DELIVRANCE DU MEDICAMENT
   Le rétéplase doit être utilisé par des médecins expérimentés dans le maniement d'un traitement thrombolytique et disposant des moyens de monitorer cette utilisation.
   Chaque patient susceptible de recevoir du rétéplase doit faire l'objet d'un examen méticuleux.

2. SAIGNEMENTS
   - La complication la plus fréquemment rencontrée lors du traitement par rétéplase est l'hémorragie. L'administration concomitante d'héparine peut augmenter le risque hémorragique. La fibrine étant lysée pendant le traitement par rétéplase, la survenue d'un saignement au niveau d'un site de ponction récent est possible. Par conséquent, le traitement thrombolytique exige une surveillance attentive de tous les sites hémorragiques éventuels (y compris au niveau des cathéters, des points de ponction artérielle ou veineuse, des incisions et des autres points de ponction). L'utilisation d'un cathéter rigide ainsi que les injections intramusculaires et les manipulations non essentielles du patient sont à éviter durant le traitement par rétéplase.
   En cas de survenue d'un saignement sévère, en particulier d'une hémorragie cérébrale, toute administration concomitante d'héparine doit être arrêtée immédiatement. De plus, le second bolus de rétéplase ne doit pas être administré au cas où une hémorragie grave se manifesterait avant celui-ci. En général, il n'est toutefois pas nécessaire d'administrer des facteurs de coagulation du fait de la demi-vie relativement courte du rétéplase. La plupart des patients qui ont des saignements peuvent être pris en charge par arrêt du traitement thrombolytique et anticoagulant, par remplissage vasculaire et par compression manuelle du vaisseau lésé. La protamine peut être envisagée si de l'héparine a été administrée dans les 4 heures suivant le début des saignements. Chez les patients ne répondant pas à ces actions conservatrices, le recours à une perfusion adaptée peut être conseillé. Des transfusions de cryoprécipité, de fibrinogène, de plasma frais congelé et de plaquettes doivent être envisagées avec une réévaluation clinique et biologique après chaque administration. Un taux de fibrinogène de 1 g/l est souhaitable avec une perfusion de cryoprécipité ou de fibrinogène.
   - Dans le cas de toute autre pathologie, dans laquelle une hémorragie éventuelle constitue un risque significatif ou serait particulièrement difficile à contrôler en raison de sa localisation, le risque de traitement par rétéplase peuvent être majorés et doivent être comparés soigneusement aux bénéfices escomptés.

3. MALADIE VASCULAIRE ISCHEMIQUE
   Dans ces conditions, les risques du traitement par rétéplase peuvent être majorés et doivent être comparés soigneusement aux bénéfices escomptés.

4. HYPERTENSION ARTERIELLE SEVERE
   Pression artérielle systolique à l'instauration du traitement supérieur à 160 mm Hg.
   A ce jour, il n'existe pas suffisamment de données disponibles chez des patients dont la pression artérielle diastolique est supérieur à 100 mm Hg avant un traitement thrombolytique par rétéplase.
   Dans ces conditions, les risques du traitement par rétéplase peuvent être majorés et doivent être comparés soigneusement aux bénéfices escomptés.

5. HEMORRAGIE DIGESTIVE(ANTECEDENT)
   (au cours des 10 derniers jours). Dans ces conditions, les risques du traitement par rétéplase peuvent être majorés et doivent être comparés soigneusement aux bénéfices escomptés.

6. HEMORRAGIE UTERINE
   (au cours des 10 derniers jours). Dans ces conditions, les risques du traitement par rétéplase peuvent être majorés et doivent être comparés soigneusement aux bénéfices escomptés.

7. FIBRILLATION AURICULAIRE
   Suspicion de thrombus au niveau du coeur gauche, par exemple rétrécissement mitral avec fibrillation auriculaire. Dans ces conditions, les risques du traitement par rétéplase peuvent être majorés et doivent être comparés soigneusement aux bénéfices escomptés.

8. PHLEBITES
   Thrombophlébite septique ou cathéter artérioveineux obstrué dans un site sérieusement infecté. Dans ces conditions, les risques du traitement par rétéplase peuvent être majorés et doivent être comparés soigneusement aux bénéfices escomptés.

9. SUJETS DE PLUS DE 75 ANS

10. ARYTHMIE
    La thrombolyse coronaire peut entraîner des arythmies associées à la reperfusion. Il est fortement recommandé d'avoir à sa disposition le traitement antiarythmique nécessaire pour lutter contre une bradycardie et/ou une tachyarythmie ventriculaire (par exemple tachycardie ventriculaire ou fibrillation) au moment où le rétéplase est administré. Dans ces conditions, les risques du traitement par rétéplase peuvent être majorés et doivent être comparés soigneusement aux bénéfices escomptés.

11. TRAITEMENTS REPETES
    Aucune donnée n'étant disponible, la réadministration de rétéplase n'est pas recommandée. Toutefois, aucune formation d'anticorps à rétéplase n'a été observée.
    En cas de survenue d'une réaction anaphylactoïde, arrêter immédiatement l'injection et instaurer un traitement approprié.

12. ENFANT
    L'efficacité et la tolérance du rétéplase chez l'enfant n'ont pas été établies. A ce jour, l'administration de rétéplase chez l'enfant n'est pas recommandée.

13. GROSSESSE
    Aucune expérience n'existe de l'utilisation du rétéplase chez la femme enceinte. En dehors de circonstances mettant en jeu le pronostic vital, Rapilysin ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte car les études chez l'animal ont montré un risque d'avortement prématuré. Les effets foetaux n'ont pas été étudiés chez l'animal et les données relatives aux effets sur le développement postnatal sont insuffisantes.

14. ALLAITEMENT
    Le passage du rétéplase dans le lait maternel n'est pas connu. Le lait maternel ne doit pas être utilisé pendant les 24 heures suivant la thrombolyse.

1. SYNDROME HEMORRAGIQUE
   Connu.

2. TRAITEMENT ANTICOAGULANT ORAL

3. TUMEUR INTRACRANIENNE

4. MALFORMATION ORGANIQUE
   artérioveineuse ou anévrisme.

5. TUMEUR
   avec risque hémorragique élevé.

6. ACCIDENT VASCULAIRE CEREBRAL (ANTECEDENT)

7. MASSAGE CARDIAQUE
   Externe récent (inférieur à 10 jours) prolongé et vigoureux.

8. HYPERTENSION ARTERIELLE NON CONTROLEE

9. ULCERE PEPTIQUE
   En poussée évolutive.

10. HYPERTENSION PORTALE

11. INSUFFISANCE HEPATOCELLULAIRE SEVERE

12. INSUFFISANCE RENALE SEVERE

13. PANCREATITE AIGUE

14. PERICARDITE

15. ENDOCARDITE BACTERIENNE

16. RETINOPATHIE DIABETIQUE
    hémorragique, ou autres affections ophtalmologiques hémorragiques.

17. RISQUE HEMORRAGIQUE
    survenue au cours des 3 derniers mois d'une hémorragie majeure, d'un traumatisme majeur ou d'une intervention chirurgicale lourde (par exemple pontage aortocoronaire, chirurgie ou traumatisme intracrâniens ou intramédullaires), d'une césarienne, d'une biopsie, d'une ponction préalable de vaisseaux non compressibles.