VIDEX 4 g poudre pour solution buvable (Hôp)
VIDEX 4 g poudre pour solution buvable (Hôp)
Introduction dans BIAM : 17/9/1999
Dernière mise à jour : 27/10/1999
- Identification de la spécialité
- Présentation et Conditionnement
- Composition
- Propriétés Thérapeutiques
- Indications Thérapeutiques
- Effets secondaires
- Précautions d’emploi
- Contre-Indications
- Surdosage
- Voies d’administration
- Posologie et mode d’administration
Identification de la spécialité
Forme : POUDRE POUR SOLUTION BUVABLE
Etat : commercialisé
Laboratoire : BRISTOL-MYERS SQUIBBProduit(s) : VIDEX
Evénements :
- octroi d’AMM 5/5/1992
- publication JO de l’AMM 29/9/1992
- mise sur le marché 1/12/1997
Présentation et Conditionnement
Numéro AMM : 343690-4
1
flacon(s) de poudre
4
g
verreEvénements :
- agrément collectivités 30/10/1997
Lieu de délivrance : hôpitaux
Etat actuel : commercialisé
Conservation (dans son conditionnement) : 12
mois
A TEMPERATURE AMBIANTEConservation (préparée, reconstituée ou déconditionnée) : 30
jour(s)
CONSERVER ENTRE +2 ET +8 DEGRES CRégime : liste I
Prix Pharmacien HT : 342.40 F
Composition
Expression de la composition : PAR UNITE DE PRISE
- DIDANOSINE 4 g
- ANTIVIRAL VOIE GENERALE (NUCL. INH. TRANSCRIPTASE INVERSE) (principale)
Bibliographie : Classe ATC : J05A-F02.
La didanosine (2′, 3′- didéoxyinosine) est un inhibiteur in vitro de la réplication du VIH dans les cultures de lignées cellulaires animales ou humaines. Après pénétration dans la cellule, la didanosine est convertie par action enzymatique en didéoxyadénosine triphosphate (ddATP), métabolite actif.
Lors de la réplication des acides nucléiques viraux, l’incorporation de 2′, 3′- didéoxynucléoside empêche l’élongation de la chaîne et, de cette façon, inhibe la réplication virale.
De plus, la ddATP inhibe la transcriptase inverse du VIH par compétition avec la dATP pour la fixation sur le site actif de l’enzyme, empêchant la synthèse de l’ADN proviral.
La relation entre la sensibilité in vitro du VIH à la didanosine et la réponse clinique à cette thérapeutique n’a pas été établie. De même, les données de sensibilité in vitro varient beaucoup d’une méthode à l’autre et les critères de jugement de la réponse virologique ne sont pas validés.
L’activité de Videx en deux prises par jour, seul ou en association avec la zidovudine, a été évaluée lors de plusieurs essais cliniques contrôlés et randomisés majeurs (ACTG 175, ACTG 152, DELTA, CPCRA 007).
Ces essais ont confirmé la réduction du risque de progression de la maladie ou de décès sous traitement par Videx, seul ou en association avec la zidovudine, et comparé à la zidovudine en monothérapie chez les patients VIH symptomatiques et asymptomatiques avec un taux de CD4 inférieur à 500 cellules/mm3 et chez les enfants présentant un déficit immunitaire.
Les bénéfices cliniques du traitement initial par Videx ont été démontrés chez l’adulte présentant un taux de CD4 variant de 200 à 500 cellules/mm3 ainsi que chez l’enfant. L’essai ACTG 175 a montré que 8 semaines de traitement sous zidovudine, Videx ou Videx plus zidovudine entraînaient respectivement une diminution de la concentration de l’ARN plasmatique viral de 0.26, 0.65 et 0.93 log (copies/ml).
L’efficacité de Videx en dose unique journalière associé à la stavudine a été évaluée dans deux essais cliniques randomisés [ un essai en double aveugle (n=88) et un essai en ouvert (n=89)], versus Videx en deux prises par jour associé à la stavudine, chez les patients adultes infectés par le VIH. Il a été montré, à cours terme (12 semaines), que l’activité antivirale est similaire, que Videx soit administré en une ou deux prises par jour.
La didanosine a une longue vie intracellulaire (supérieur à 24 heures), ce qui permet l’accumulation sur une période plus longue de son métabolite pharmacologiquement actif, la ddATP.
Ceci supporte l’administration de la dose totale journalière en une prise.
La résistance virale a uniquement été évaluée dans le cadre de l’administration bi-quotidienne de Videx.
* Propriétés pharmacocinétiques :
Chez l’adulte :
– La didanosine est rapidement dégradée à un pH acide. En conséquence, toutes les formulations orales contiennent un agent neutralisant dans le but d’augmenter le pH du liquide gastrique. L’administration de didanosine au cours d’un repas entraîne une réduction significative de la biodisponibilité de celle-ci. Cette diminution est d’environ 50% avec la forme comprimé. Toutes les formulations Videx devront être administrées au moins 30 minutes avant le repas.
– Une étude chez 10 sujets infectés par le VIH, asymptomatiques, a montré que l’administration de Videx comprimés 30 minutes à 1 heure avant un repas n’entraînait pas de modification de la biodisponibilité par rapport à une administration à jeun. En revanche, l’administration de Videx comprimés 1 à 2 heures après un repas entraînait une diminution de 50% de la Cmax et de l’AUC, comparable à celle observée lors de la prise des comprimés juste après le repas.
– Le volume de distribution à l’état d’équilibre est de 54 litres en moyenne, suggérant une certaine fixation de la didanosine par les tissus.
– La concentration moyenne de didanosine dans le LCR, une heure après une perfusion, correspond à 21% de la concentration plasmatique.
– Après administration intraveineuse, la demi-vie moyenne d’élimination de la didanosine est approximativement de 1.4 heure. La clairance rénale représente 50% de la clairance totale (800 ml/min). Ceci indique qu’une sécrétion tubulaire active, associée à une filtration glomérulaire, est responsable de l’élimination de la didanosine.
– Après administration orale, 20% de la dose de didanosine sont retrouvés dans les urines. Aucun phénomène d’accumulation de didanosine n’a été observé après 4 semaines d’administration orale.
Chez l’enfant :
– La variabilité de l’absorption est plus grande (Videx poudre pour solution buvable est reconstituée avec de l’eau et un antiacide). Les études chez l’enfant ont montré que la biodisponibilité absolue par voie orale est d’environ 36% après la première dose et de 47% à l’état d’équilibre.
– Dans le LCR, les concentrations moyennes avoisinent 46% des concentrations plasmatiques après administration IV de 60 ou 90 mg/m2 ou des doses orales équivalentes de 120 ou 180 mg/m2. Des concentrations mesurables de didanosine étaient détectables dans le LCR jusqu’à 3.5 heures après l’administration.
– La demi-vie moyenne d’élimination après administration orale de didanosine est approximativement de 0.8 heure.
– La clairance rénale représente environ 59% de la clairance corporelle totale (315 ml/min/m2), indiquant que les 2 voies, rénale et non rénale, sont impliquées dans l’élimination. Après administration orale, environ 17 % de la dose sont retrouvés dans les urines. Aucun phénomène d’accumulation de didanosine n’a été observé après administration orale d’une durée moyenne de 26 jours.
Métabolisme :
Le métabolisme de la didanosine n’a pas été évalué chez l’homme. Cependant, sur la base des études réalisées chez l’animal, on suppose que la didanosine suit la même voie d’élimination que celle des purines endogènes. In vitro, la fixation aux protéines plasmatiques est inférieure à 5%. En conséquence, les interactions médicamenteuses impliquant un déplacement du site de fixation ne sont pas attendues.
Il n’existe actuellement que des données incomplètes quant à la pharmacocinétique chez le sujet insuffisant rénal ou hépatique.
- ***
Videx est indiqué, en association avec d’autres agents antirétroviraux, dans le traitement des patients infectés par le VIH.
Le bénéfice clinique de Videx a été démontré dans plusieurs essais cliniques importants. - INFECTION A VIH
- COMMENTAIRE GENERAL
Chez l’adulte :
La plupart des effets indésirables sévères observés a généralement reflété l’évolution clinique des patients infectés par le VIH. L’administration simultanée d’autres médicaments était admise dans les études. En conséquence, il est difficile de distinguer les événements pouvant être liés à l’administration de la didanosine, à l’affection elle-même ou à un autre traitement.
Les dommées rapportées ci-après correspondent à une administration en deux prises par jour, de Videx, utilisé en monothérapie ou en association.
Des études comparatives de Videx une prise par jour versus Videx deux prises par jour n’ont pas montré de différence significative en terme d’incidence de pancréatites ou de neuropathie périphérique, à cours terme.
Chez l’enfant :
Les effets indésirables étaient généralement similaires à ceux observés chez l’adulte. L’association à la zidovudine comparée à la monothérapie par Videx a montré une hématotoxicité plus importante. - PANCREATITE (FREQUENT)
Les effets indésirables cliniquement importants rapportés lors des études cliniques contrôlées et pouvant être liés au traitement Videx aux doses recommandées sont les pancréatites (7%) ainsi qu’une augmentation des lipases sériques. Les pancréatites qui peuvent être fatales dans certains cas étaient plus fréquentes chez les patients traités à des doses supérieures à celles recommandées (9-13%) ; les patients à un stade avancé de la maladie VIH ou ceux présentant des antécédents de pancréatites ont également un risque accru de développer une pancréatite. - AMYLASEMIE(AUGMENTATION) (FREQUENT)
Observé chez 18% de patients. - NEUROPATHIE PERIPHERIQUE (FREQUENT)
Observé chez 9% des patients. - INSUFFISANCE HEPATIQUE (FREQUENT)
Une fonction hépatique altérée (13%) avec de rares cas d’insuffisance hépatique sévère et de décès ont été rapportés. - DIARRHEE
- NAUSEE
- VOMISSEMENT
- REACTION ALLERGIQUE
- DIABETE
- SECHERESSE DE LA BOUCHE
- ASTHENIE
- CEPHALEE
- URICEMIE(AUGMENTATION)
- TROUBLE OCULAIRE (RARE)
– Adultes : des modifications au niveau du nerf optique et de la rétine ont été rarement apportés.
– Enfants : des modifications au niveau du nerf optique et de la rétine ont été rapportées chez un petit nombre d’enfants habituellement à des doses supérieures à celles recommandées. Il est recommandé pour les enfants sous traitement Videx de pratiquer un examen de la rétine tous les six mois ou en cas de modification de la vision. - DEPIGMENTATION DE LA RETINE
- ACIDOSE LACTIQUE
Des cas d’acidose lactique, associés habituellement à une hépatomégalie importante et à une stéatose hépatique, ont été observés après administration d’analogues nucléosidiques.
- PANCREATITE
La pancréatite est une complication sérieuse pouvant survenir chez les patients infectés par le VIH. Elle a aussi été observée au cours du traitement par la didanosine et a été fatale dans certains cas. Videx doit être utilisé avec extrême précaution en cas d’antécédents de pancréatite. Une relation entre le risque de pancréatite et la dose journalière a été observée.
Quels que soit les résultats cliniques escomptés, le traitement par Videx doit être interrompu jusqu’à ce que le diagnostic de pancréatite soit écarté par des techniques de biologie et d’imagerie appropriées. De manière similaire, lorsqu’un traitement comportant des médicaments pancréatotoxiques est nécessaire (par exemple la pentamidine), la didanosine doit être si possible interrompue. Si cette association est inévitable, une surveillance accrue est nécessaire. Une réduction de posologie doit être envisagée lorsque les marqueurs biochimiques de pancréatite augmentent de façon significaitve, même en l’absence de symptômes. Une élévation significative des triglycérides est une cause connue de pancrétaite et nécessite un renforcement de la surveillance. - NEUROPATHIE PERIPHERIQUE
Les patients sous didanosine peuvent développer une neuropathie périphérique toxique des membres, caractérisée généralement par un engourdissement distal, bilatéral, symétrique, une sensation de fourmillements, des douleurs dans les pieds et, moins souvent, dans les mains. Quels que soient les résultats cliniques escomptés, Videx doit être interrompu jusqu’à disparition des symptômes. Beaucoup de patients tolèrent une dose réduite après disparition de ceux-ci. - HYPERURICEMIE
Videx a été associé à des hyperuricémies. Le traitement doit être interrompu si l’uricémie augmente de façon significative lors du traitement. - INSUFFISANCE HEPATIQUE
– Insuffisance hépatique d’étiologie inconnue : elle est survenue rarement chez des patients sous didanosine. Une surveillance des enzymes hépatiques est nécessaire. Le traitement doit être interompu en cas d’augmentation au dessus de la limite supérieure de la normale. La réintroduction du traitement ne doit être considérée que si le bénéfice clinique l’emporte clairement sur les risques potentiels encourus par le patient.
– Insuffisance hépatique : aucune modification significative des paramètres pharmacocinétiques de la didanosine, après administration d’une dose unique par voie orale ou intraveineuse, n’a été observée chez des patients hémophiliques, ayant une élévation chronique et persistante des enzymes hépatiques possiblement due à une insuffisance hépatique, chez les patients hémophiliques n’ayant pas ou peu d’élévation des enzymes hépatiques, et chez des patients non hémophiliques sans élévation des enzymes hépatiques. Cependant, le métabolisme de la didanosine peut être perturbé en cas d’insuffisance hépatique plus sévère, et un ajustement des doses devra être envisagé.
– Acidose lactique : des cas d’acidose lactique (survenant en l’absence d’hypoxémie), associés habituellement à une hépatomégalie importante et à une stéatose hépatique, ont été observés après administration d’analogues nucléosidiques. Le traitement à base d’analogues nucléosidiques devra être interrompu en cas d’élévation rapide des transaminases, d’hépatomégalie progressive ou d’acidose métabolique/lactique d’étiologie inconnue.
L’administration d’analogues nucléosidiques sera particulièrement prudente chez tout patient (notamment la femme obèse) ayant une hépatomégalie, une hépatite ou tout autre facteur de risque connu d’atteinte hépatique. Ces patients devront faire l’objet d’une étroite surveillance. - SURVEILLANCE OPHTALMOLOGIQUE
Lors de rares occasions, il a été observé chez les enfants recevant Videx des modifications au niveau du nerf optique et de la rétine, particulièrement à des doses supérieures à celles recommandées. Une dépigmentation de la rétine a été observée chez des patients adultes. Particulièrement pour l’enfant, il est recommandé de pratiquer un examen de la rétine tous les 6 mois ou en cas de modification de la vision. - ENFANTS DE MOINS DE 3 MOIS
L’expérience clinique est insuffisante pour recommander une adaptation posologique chez l’enfant de moins de 3 mois. - INFECTION OPPORTUNISTE
Les patients recevant Videx ou tout autre traitement antirétroviral peuvent continuer à contracter des infections opportunistes ou présenter d’autres complications liées à l’infection par le VIH ou dues aux traitements. Par conséquent, ils doivent continuer à faire l’objet d’une surveillance clinique étroite par des médecins expérimentés dans le traitement des patients présentant des maladies associées au VIH.
Afin de mener à bien le traitement, ils devront avoir accès à des équipements appropriés, par exemple la possibilité de mener des essais de laboratoire incluant le contrôle des lymphocytes T4 et les marqueurs biologiques des pancréatites. - INSUFFISANCE RENALE
La demi-vie de la didanosine, après administration orale, augmente en moyenne de 1.4 heure chez le sujet ayant une fonction rénale normale à 4.1 heures chez le sujet ayant une insuffisance rénale sévère nécessitant la dialyse.
Après administration orale, la didanosine n’est pas détectable dans le liquide péritonéal de dialyse ; au cours d’une dialyse de 3 à 4 heures, 0.6 à 7.4% de la dose est retrouvé dans le liquide d’hémodialyse. Chez le patient ayant une clairance de la créatinine inférieure à 60 ml/min, qui sont à plus grand risque de toxicité par diminution de la clairance de la didanosine, une réduction des doses est recommandée.
De plus, la quantité de magnésium contenue dans chaque comprimé est de 8.7 mEq, ce qui représente une charge excessive de magnésium chez les patients présentant une insuffisance rénale importante. - GROSSESSE
Aucune étude spécifique n’a été menée chez la femme enceinte. On ne sait pas dans quelle mesure la didanosine peut provoquer des malformations foetales ou affecter les capacités de reproduction lorsqu’elle est administrée durant la grossesse. En conséquence, l’utilisation de la didanosine durant la grossesse doit être envisagée uniquement en dernier recours et si le bénéfice potentiel attendu l’emporte sur le risque possible.
Les études de tératologie chez le rat et le lapin n’ont pas mis en évidence d’effets embryotoxiques, foetotoxiques ou tératologiques. Une étude chez le rat a montré un passage transplacentaire de la didanosine et de ses métabolites. - ALLAITEMENT
Il n’existe pas de données sur l’excrétion de la didanosine dans le lait maternel. Il est recommandé aux femmes traitées par la didanosine de ne pas allaiter en raison du risque potentiel de réactions indésirables sérieuses chez le nourrisson.
A une posologie de 1000 mg/kg/jour, la didanosine a été légèrement toxique pour les rats femelles et leur progéniture durant le milieu et la fin de la période d’allaitement (réduction de l’alimentation et de la prise de poids); cependant, le développement physique et fonctionnel de la progéniture n’a pas été modifié. Une autre étude chez le rat a montré une excrétion de la didanosine et/ou de ses métabolites dans le lait, après administration orale. - EFFET SUR LA REPRODUCTION
Pour une dose journalière n’excédant pas 1000 mg/kg/jour, la didanosine n’a pas modifié la capacité de reproduction des rats mâles et femelles, que le traitement soit institué avant ou pendant la période d’accouplement, de gestation, d’allaitement. La didanosine n’a pas induit d’effet toxique lors des études de reproduction péri et postnatales.
Traitement
Il n’y a pas d’antidote connu en cas de surdosage de didanosine. L’expérience des premières études, où la didanosine était initialement administrée à des doses dix fois supérieures à celles actuellement recommandées, montre que les complications de
surdosage seraient secondaires à une hyperuricémie ou, éventuellement, à un dysfonctionnement hépatique.
La didanosine n’est pas dialysée par dialyse péritonéale, même s’il existe une élimination avec l’hémodialyse (la fraction épurée de didanosine
après une séance d’hémodialyse de 3 à 4 heures est d’environ 20 à 35% de la dose totale corporelle au début de la dialyse).
Voies d’administration
Posologie & mode d’administration
Posologie usuelle :
A/ Bien que la posologie optimale de Videx ne soit pas totalement établie, les recommandations suivantes peuvent être faites :
* Chez l’adulte :
– La dose recommandée en début de traitement dépend du poids du patient et peut être
administré en une ou deux prises par jour.
Doses moyennes recommadées chez l’adulte normo-rénal :
Pour un patient dont le poids est inférieur à soixante kg, la prise biquotidienne est de cent vingt cinq mg par prise ; la prise quotidienne étant de
deux cent cinquante mg.
Pour un patient dont le poids est supérieur ou égal à soixante kg, la prise biquotidienne est de deux cents mg par prise ; la prise quotidienne étant de quatre cents mg.
* Chez l’enfant :
La dose recommandée en début de
traitement déterminée à partir de la surface corporelle est de deux cent quarante mg/m2/jour (cent quatre-vingt mg/m2/jour en association avec la zidovudine) en une ou deux prises.
Doses moyennes recommadées chez l’enfant :
Pour une surface corporelle
d’un demi m2, la dose journalière de didanosine utilisée seule est de cent vingt mg et quatre-vingt dix mg pour une administration de didanosine associée à la zidovudine.
Pour une surface corporelle d’un m2, la dose journalière de didanosine utilisée
seule est de deux cent quarante mg et cent quatre-vingt mg pour une administration de didanosine associée à la zidovudine.
Pour une surface corporelle d’un m2 et demi, la dose journalière de didanosine utilisée seule est de trois cent soixante mg et
deux cent soixante dix mg pour une administration de didanosine associée à la zidovudine.
* Chez l’enfant de moins de 3 mois :
L’expérience clinique est insuffisante pour déterminer une adaptation posologique.
B/ Ajustement posologique :
* Elévation
significative de l’amylasémie :
Interrompre le traitement et rechercher une pancréatite, même en l’absence de symptômes. Le fractionnement des amylases peut aider à distinguer une hyperamylasémie d’origine salivaire. Le traitement pourra être repris
uniquement si cela est jugé indispensable et seulement après avoir écarté une pancréatite ou après un retour à la normale des paramètres biologiques et cliniques. La réintroduction du traitement doit être initiée avec de faibles doses qui seront
augmentées lentement si nécessaire.
Beaucoup de patients présentant des symptômes ou un antécédent de neuropathie et ayant interrompu le traitement tolèrent une dose réduite de didanose.
* Insuffisante rénale :
– Pour une clairance inférieure à 10
ml/min, la dose journalière sera de soixante quinze mg pour un patient dont le poids est inférieur à 60 kg, en une prise, et de cent mg pour un patient dont le poids est supérieur ou égal à 60 kg.
– Pour une clairance comprise entre 10 et 29 ml/min, la
dose journalière sera de cent mg pour un patient dont le poids est inférieur à 60 kg, en une prise, et de cent cinquante mg pour un patient dont le poids est supérieur ou égal à 60 kg.
– Pour une clairance comprise entre 30 et 59 ml/min, la dose sera de
soixante quinze mg pour un patient dont le poids est inférieur à 60 kg, deux fois par jour, et de cent cinquante mg en une prise journalière, et de cent mg pour un patient dont le poids est supérieur ou égal à 60 kg, deux fois par jour, et de deux cents
mg en une prise journalière.
La dose quotidienne recommandée devra être administrée de préférence après la dialyse. Cependant, il n’est pas nécessaire d’administrer une dose supplémentaire après la dialyse.
– Chez l’enfant insuffisant rénal :
La
didanosine étant principalement éliminée par le rein, la clairance de la didanosine peut être perturbée chez l’enfant insuffisant rénal. Bien que les données actuelles soient insuffisantes pour recommander une adaptation posologique spécifique chez
l’enfant, une réduction des doses et/ou une augmentation de l’intervalle entre les prises devra être envisagée.
* Insuffisance hépatique :
Les données actuelles sont insuffisantes pour recommander une adaptation posologique spécifique de la didanosine
chez les patients présentant une insuffisance hépatique : cependant, une réduction de dose doit aussi être envisagée.
.
Mode d’emploi :
Videx doit être administré au moins 30 minutes avant le repas, en raison d’une diminution d’absorption en présence
d’aliments.
Avant d’être préparée, la poudre doit être reconstituée avec de l’eau à une concentration initiale de 20 mg/ml.
Mélanger immédiatement cette solution avec un antiacide afin d’obtenir une concentration finale de 10 mg/ml ou 5 mg/ml comme
suit :
Concentration finale de 20 mg/ml :
Reconstituer le produit à 20 mg/ml en ajoutant respectivement 200 ml d’eau directement dans le flacon d’origine de 4 g.
Concentration finale de 10 mg/ml :
1- Mélanger immédiatement un volume de la solution à 20
mg/ml avec un même volume de suspension orale d’hydroxyde d’aluminium et de magnésium (capacité de neutralisation d’acide d’environ 25 mEq pour 5 ml), afin d’obtenir une concentration finale de la préparation de 10 mg de didanosine par ml. En cas de
manipulation à domicile, le mélange produit/antiacide doit être préparé dans des flacons de verre de taille appropriée avec fermeture de sécurité. Le mélange solution de didanosine/antiacide est stable pendant 30 jours entre 2 et 8 degrés.
2- Bien
agiter le mélange didanosine/antiacide avant chaque usage et le conserver dans un récipient étanche au réfrigérateur entre 2 et 8 degrés jusqu’à 30 jours.
Concentration finale de 5 mg/ml :
1- Mélanger immédiatement un volume de la solution à 20 mg/ml à
3 volumes de la suspension orale d’hydroxyde d’aluminium et de magnésium (capacité de neutralisation d’acide d’environ 25 mEq pour 5 ml), afin d’obtenir une concentration finale de la préparation de 5 mg de didanosine par ml. En cas de manipulation à
domicile, le mélange produit antiacide doit être préparé dans des flacons de verre de taille appropriée avec fermeture de sécurité. Le mélange solution de didanosine/antiacide est stable pendant 30 jours entre 2 et 8 degrés.
Bien agiter le mélange
didanosine/antiacide avant chaque usage et le conserver dans un récipient étanche au réfrigérateur entre 2 et 8 degrés jusqu’à 30 jours.