DEPAKOTE 250 mg comprimés gastro-résistants
DEPAKOTE 250 mg comprimés gastro-résistants
Introduction dans BIAM : 23/2/2001
Dernière mise à jour : 26/4/2001
- Identification de la spécialité
- Présentation et Conditionnement
- Composition
- Propriétés Thérapeutiques
- Indications Thérapeutiques
- Effets secondaires
- Précautions d’emploi
- Contre-Indications
- Surdosage
- Voies d’administration
- Posologie et mode d’administration
Identification de la spécialité
Autres dénominations :
No de Dossier d’AMM – NL 13283
Forme : COMPRIMES GASTRORESISTANTS
Etat : commercialisé
Laboratoire : SYNTHELABO FRANCEProduit(s) : DEPAKOTE
Evénements :
- octroi d’AMM 22/7/1985
- publication JO de l’AMM 16/11/1985
- rectificatif d’AMM 13/6/2000
- mise sur le marché 19/2/2001
Présentation et Conditionnement
Conditionnement 1
Numéro AMM : 348762-3
3
plaquette(s) thermoformée(s)
10
unité(s)
polyamide-alu-PVC/alu
orangeEvénements :
Lieu de délivrance : officine et hôpitaux
Etat actuel : commercialisé
Conservation (dans son conditionnement) : 24
mois
Régime : liste IIRéglementation des prix :
non remboursé
Prix public TTC : 240 F
TVA : 5.50 %Conditionnement 2
Numéro AMM : 561893-4
9
plaquette(s) thermoformée(s)
10
unité(s)
polyamide-alu-PVC/aluEvénements :
- agrément collectivités
Lieu de délivrance : hôpitaux
Etat actuel : commercialisé
Conservation (dans son conditionnement) : 24
mois
Régime : liste II
Composition
Expression de la composition : PAR UNITE DE PRISE
- DIVALPROATE DE SODIUM 269.10 mg
Correspondant à 250 mg d’acide valproïque
- SILICE excipient
- AMIDON PREGELATINISE excipient
- POVIDONE excipient
- DIOXYDE DE TITANE excipient
- TALC excipient
- HYPROMELLOSE PHTALATE excipient
- GLYCERIDES (MONO) DIACETYLES excipient
- VANILLINE aromatisant
- JAUNE ORANGE S LAQUE ALUMINIQUE colorant (excipient)
- ANTIEPILEPTIQUE (DERIVE D’ACIDE GRAS) (principale)
Bibliographie : Classe ATC : N03A-G01.
Le valproate exerce ses effets pharmacologiques essentiellement au niveau du système nerveux central.
Ses propriétés anticonvulsivantes s’exercent contre des types très variés de crises convulsives chez l’animal et d’épilepsies chez l’homme.
Les études expérimentales et cliniques du valproate suggèrent deux types d’action anticonvulsivante.
Le premier est un effet pharmacologique direct en relation avec les concentrations en valproate du plasma et du cerveau.
Le second est apparemment indirect et vraisemblablement en relation avec des métabolites du valproate persistant dans le cerveau, ou avec des modifications des neurotransmetteurs ou avec des effets membranaires directs. L’hypothèse la plus généralement admise est l’hypothèse de l’acide gamma-aminobutyrique (GABA) dont le taux augmente après administration de valproate.
Le valproate diminue la durée des phases intermédiaires de sommeil avec une augmentation concomitante de sommeil lent.
De même que pour son activité anticonvulsivante, le principal mécanisme d’action sous-tendant l’activité thymorégulatrice du valproate semble lié à un renforcement de la voie GABAergique.
L’efficacité du divalproate dans le traitement d’un épisode maniaque a été établie lors de 2 essais contrôlés, réalisés en double aveugle versus placebo chez des patients bipolaires résistants ou intolérants, ou non, au lithium ; la durée de traitement était de 3 semaines, au cours desquelles le divalproate a été administré à la dose initiale quotidienne de 750 mg puis a été progressivement augmentée jusqu’à une dose maximale ne pouvant excéder 2500 mg/jour.
Le maintien de l’efficacité au-delà de la phase aiguë de l’épisode maniaque n’est pas démontré.
Dans certaines études in vitro, il a été rapporté que le valproate de sodium pourrait stimuler la réplication du VIH-1. Cependant, cet effet est modeste, inconstant, non lié à la dose et non documenté chez l’homme.
* Propriétés pharmacocinétiques :
La molécule divalproate est composée d’une molécule de valproate de sodium et d’une molécule d’acide valproïque dans un rapport de 1/1.
Les différentes études pharmacocinétiques effectuées avec le valproate ont montré que :
– la biodisponibilité sanguine du valproate après administration orale est proche de 100% ;
– le volume de distribution est limité essentiellement au sang et aux liquides extra-cellulaires à échange rapide. Le valproate diffuse dans le LCR et dans le cerveau ;
– la demi-vie est de 15 à 17 heures ;
– l’efficacité thérapeutique nécessite une concentration sérique minimale de 40 à 50 mg/l, avec une large fourchette comprise entre 40 et 100 mg/l. Des taux se maintenant au-delà de 200 mg/l nécessitent une réduction de la posologie ;
– la concentration plasmatique d’équilibre est atteinte en 3 à 4 jours ;
– la fixation protéique du valproate est très importante. Elle est dose-dépendante et saturable ;
– l’excrétion du valproate est essentiellement urinaire après métabolisation par glucuroconjugaison et bêta-oxydation ;
– la molécule de valproate est dialysable, mais l’hémodialyse ne touche que la fraction libre de valproate sanguin (environ 10%) ;
– le valproate n’est pas inducteur des enzymes impliqués dans le système métabolique du cytochrome P450 : contrairement à la plupart des autres antiépileptiques, il n’accélère pas de ce fait sa propre dégradation, ni celle d’autres substances telles que les estroprogestatifs et les antivitamines K.
- ***
Chez l’adulte :
Traitement des épisodes maniaques chez les patients souffrant de trouble bipolaire en cas de contre-indication ou d’intolérance au lithium. - ACCES MANIAQUE
- PANCREATITE (EXCEPTIONNEL)
Des cas exceptionnels de pancréatite ont été rapportés nécessitant un arrêt précoce du traitement. Leur évolution est parfois fatale. - HEPATOPATHIE
– Hépatopathies :
* Conditions de survenue:
Des atteintes hépatiques d’évolution sévère parfois mortelle ont été rapportées exceptionnellement : les nourrissons et les jeunes enfants de moins de 3 ans présentant une épilepsie sévère et notamment une épilepsie associée a des lésions cérébrales, un retard psychique et/ou une maladie métabolique ou dégénérative d’origine génétique, sont les plus exposés à ce risque. Au-delà de l’âge de 3 ans, l’incidence de survenue diminue de façon significative et décroît progressivement avec l’âge.
Dans la grande majorité des cas, ces atteintes hépatiques ont été observées pendant les 6 premiers mois de traitement, le plus souvent entre la 2ème et la 12ème semaine et, généralement au cours de polythérapie antiépileptique.
* Signes évocateurs :
Le diagnostic précoce reste avant tout basé sur la clinique. En particulier, il convient de prendre en considération notamment chez les patients à risque 2 types de manifestations qui peuvent précéder l’ictère :
. d’une part des signes généraux non spécifiques, généralement d’apparition soudaine tels que asthénie, anorexie, abattement, somnolence, accompagnés parfois de vomissements répétés et de douleurs abdominales,
. d’autre part, une réapparition des crises épileptiques alors que le traitement est correctement suivi.
Il est recommandé d’informer le patient ou sa famille, s’il s’agit d’un enfant, que l’apparition d’un tel tableau doit motiver aussitôt une consultation. Celle-ci comportera, outre l’examen clinique, la pratique immédiate d’un contrôle biologique des fonctions hépatiques.
* Détection :
Pendant les six premiers mois de traitement, une surveillance des fonctions hépatiques doit être périodiquement pratiquée.
Parmi les examens classiques, le tests reflétant la synthèse protéique et notamment le TP (taux de prothrombine) sont les plus pertinents. La confirmation d’un taux de prothrombine anormalement bas, surtout s’il s’accompagne d’autres anomalies biologiques (diminution significative du fibrinogène et des facteurs de coagulation, augmentation de la bilirubine, élévation des transaminases) doit conduire à arrêter le traitement par le valproate de sodium (ainsi que par prudence et s’ils sont co-prescrits, les dérivés salicylés, puisqu’ils utilisent la même voie métabolique). - TERATOGENE
Risque lié au valproate :
– Chez l’animal : l’expérimentation met en évidence un effet tératogène chez la souris, le rat, le lapin.
– Dans l’espèce humaine : le risque global de malformation lors de l’administration au premier trimestre n’est pas supérieur à celui des autres antiépileptiques. Cependant, le valproate de sodium semble induire préférentiellement des anomalies de fermeture du tube neural : myéloméningocèle, spina bifida, etc., malformations dont le diagnostic anténatal est possible.
La fréquence de cet effet est de l’ordre de 1%.
Quelques cas de dysmorphies faciales et d’anomalies des membres ont été rapportés.
La fréquence de ces effets ne sont pas clairement établies à l’heure actuelle. - CONFUSION MENTALE
Quelques cas d’états stuporeux ou de léthargie aboutissant parfois à un coma transitoire (encéphalopathie), isolés ou associés à une recrudescence paradoxale des crises sous valproate de sodium, ont été observés, régressant à l’arrêt du traitement ou à la diminution des doses. Ces états surviennent le plus souvent lors de polythérapies (phénobarbital en particulier) ou d’augmentation brusque des doses de valproate de sodium. - CRISE CONVULSIVE
Quelques cas d’états stuporeux ou de léthargie aboutissant parfois à un coma transitoire (encéphalopathie), isolés ou associés à une recrudescence paradoxale des crises sous valproate de sodium, ont été observés, régressant à l’arrêt du traitement ou à la diminution des doses. Ces états surviennent le plus souvent lors de polythérapies (phénobarbital en particulier) ou d’augmentation brusque des doses de valproate de sodium. - NAUSEE
Condition(s) Exclusive(s) :
DEBUT DE TRAITEMENTEffet cédant en général au bout de quelques jours sans interruption du traitement.
- DOULEUR EPIGASTRIQUE
Condition(s) Exclusive(s) :
DEBUT DE TRAITEMENTEffet cédant en général au bout de quelques jours sans interruption du traitement.
- AMMONIEMIE(AUGMENTATION)
Isolée et modérée sans modification des tests biologiques hépatiques, fréquemment observée, surtout en cas de polythérapie, et ne devant pas faire interrompre le traitement.
Toutefois, des cas d’hyperammoniémie avec symptômes neurologiques (pouvant aller jusqu’au coma) ont aussi été rapportés, nécessitant alors des investigations complémentaires. - ALOPECIE
Effet passager et/ou dose dépendant. - TREMBLEMENT
Effet passager et/ou dose dépendant. - SOMNOLENCE
Effet passager et/ou dose-dépendant. - CEPHALEE
- THROMBOPENIE
Des cas de thrombopénie dose-dépendante, généralement de découverte systématique et sans retentissement clinique ont été décrits.
En cas de thrombopénie symptomatique, si le taux de plaquettes et si le contrôle de la maladie épileptique le permettent, la seule diminution de posologie du valproate de sodium permet le plus souvent la régression de cette thrombopénie. - FIBRINEMIE(DIMINUTION)
Condition(s) Favorisante(s) :
DOSES ELEVEESDes cas de diminution du fibrinogène généralement sans retentissement clinique, ont été rapportés surtout à doses élevées. Le valproate de sodium a un effet inhibiteur pour la 2ème phase de l’agrégation plaquettaire.
- TEMPS DE SAIGNEMENT(ALLONGEMENT)
Condition(s) Favorisante(s) :
DOSES ELEVEESDes cas d’allongement du temps de saignement, généralement sans retentissement clinique, ont été rapportés surtout à doses élevées. Le valproate de sodium a un effet inhibiteur pour la 2e phase de l’agrégation plaquettaire.
- ANEMIE (RARE)
- LEUCOPENIE (RARE)
- APLASIE MEDULLAIRE (EXCEPTIONNEL)
- RASH
Exanthémateux. - SYNDROME DE LYELL (EXCEPTIONNEL)
- SYNDROME DE STEVENS-JOHNSON (EXCEPTIONNEL)
- ERYTHEME POLYMORPHE (EXCEPTIONNEL)
- TROUBLE RENAL (EXCEPTIONNEL)
- POIDS(AUGMENTATION)
- AMENORRHEE
- IRREGULARITE MENSTRUELLE
- REACTION ALLERGIQUE
En raison de la présence de jaune orangé S, risque de réactions allergiques.
- MISE EN GARDE
– Hépatopathies :
* Conditions de survenue:
Des atteintes hépatiques d’évolution sévère parfois mortelle ont été rapportées exceptionnellement
* Signes évocateurs :
Le diagnostic précoce reste avant tout basé sur la clinique. En particulier, il convient de prendre en considération notamment chez les patients à risque 2 types de manifestations qui peuvent précéder l’ictère d’une part des signes généraux non spécifiques, généralement d’apparition soudaine (asthénie, anorexie, abattement, somnolence) accompagnés parfois de vomissements répétés et de douleurs abdominales,
. d’autre part, une réapparition des crises épileptiques alors que le traitement est correctement suivi.
Il est recommandé d’informer le patient ou sa famille, s’il s’agit d’un enfant, que l’apparition d’un tel tableau doit motiver aussitôt une consultation. Celle-ci comportera, outre l’examen clinique, la pratique immédiate d’un contrôle biologique des fonctions hépatiques.
* Détection :
Pendant les six premiers mois de traitement, une surveillance des fonctions hépatiques doit être périodiquement pratiquée.
Parmi les examens classiques, le tests reflétant la synthèse protéique et notamment le TP (taux de prothrombine) sont les plus pertinents. La confirmation d’un taux de prothrombine anormalement bas, surtout s’il s’accompagne d’autres anomalies biologiques (diminution significative du fibrinogène et des facteurs de coagulation, augmentation de la bilirubine, élévation des transaminases) doit conduire à arrêter le traitement par le valproate de sodium (ainsi que par prudence et s’ils sont co-prescrits, les dérivés salicylés, puisqu’ils utilisent la même voie métabolique). - SURVEILLANCE BIOLOGIQUE
Pratiquer un contrôle biologique des fonctions hépatiques avant le début du traitement puis une surveillance périodique et en fin de traitement.
On peut observer, notamment en début de traitement, une augmentation isolée et transitoire des transaminases, en l’absence de tout signe clinique.
Dans ce cas, il est conseillé de pratiquer un bilan biologique plus complet (en particulier taux de prothrombine), de reconsidérer éventuellement la posologie et de réitérer les contrôles en fonction de l’évolution des paramètres.
Un examen hématologique (NFS incluant les plaquettes, temps de saignement et bilan de coagulation) est recommandé préalablement au traitement, ainsi qu’avant une intervention chirurgicale et en cas d’hématomes ou de saignements spontanés.
Une surveillance hématologique (NFS, plaquettes) sera effectuée avant le traitement, puis à 15 jours de traitement et en fin de traitement. - INSUFFISANCE RENALE
Chez l’insuffisant rénal, il convient de tenir compte de l’augmentation des concentrations sériques libres en acide valproïque et de diminuer la posologie en conséquence. - SYNDROME ABDOMINAL AIGU
En cas de syndrome abdominal aigu, il est recommandé, avant tout geste chirurgical, de doser les enzymes pancréatiques, des cas exceptionnels de pancréatites ayant été rapportés. - TROUBLES METABOLIQUES
Le valproate de sodium est déconseillé chez les patients porteurs d’un déficit enzymatique du cycle de l’urée. Quelques cas d’hyperammoniémie associés à un état stuporeux ou à un coma ont été décrits chez ces patients. - LUPUS ERYTHEMATEUX DISSEMINE
Bien que le valproate de sodium soit reconnu comme n’entraînant qu’exceptionnellement des manifestations d’ordre immunologique, son utilisation chez un sujet présentant un lupus érythémateux disséminé devra être pesée en fonction de la balance bénéfice/risque. - GROSSESSE
Le divalproate est composé d’une molécule de valproate de sodium et d’une molécule d’acide valproïque dans un rapport 1/1.
Les données cliniques suivantes sont celles obtenues sur le valproate de sodium dans le cadre du traitement de l’épilepsie.
1- Risque lié au valproate :
Chez l’animal : l’expérimentation met en évidence un effet tératogène chez la souris, le rat, le lapin.
Dans l’espèce humaine :
Le valproate de sodium semble induire des anomalies de fermeture du tube neural : myéloméningocèle, spina bifida, etc., malformations dont le diagnostic anténatal est possible.
La fréquence de cet effet est de l’ordre de 1%.
Quelques cas de dysmorphies faciales et d’anomalies des membres ont été rapportés.
La fréquence de ces effets n’est pas clairement établie à l’heure actuelle.
2- Compte tenu de ces données et en raison d’alternatives thérapeutiques :
– Ce médicament est déconseillé au cours du 1er trimestre de la grossesse et chez les femmes susceptibles d’être enceintes.
– En cas de survenue d’une grossesse sous traitement, une surveillance anténatale spécialisée doit être mise en route pour déceler la survenue d’une anomalie de fermeture du tube neural (en cas d’exposition au cours du premier mois), de la face ou des membres.
3- Chez le nouveau-né :
Ce médicament peut provoquer un syndrome hémorragique chez le nouveau-né. Ce syndrome hémorragique, dans le cas du valproate de sodium, n’est pas lié à un déficit en vitamine K.
Pratiquer un bilan de coagulation comprenant notamment une numération plaquettaire et un dosage du fibrinogène, et un temps de coagulation (temps de céphaline activée : TCA) avant l’accouchement chez la mère.
Des résultats normaux chez la mère ne permettent pas d’éliminer des anomalies de l’hémostase chez le nouveau-né ; aussi, à la naissance, un bilan comprenant au minimum une numération plaquettaire, un dosage du fibrinogène et un temps de coagulation (TCA) doivent être pratiqués.
Un accouchement traumatique peut majorer le risque hémorragique. - ALLAITEMENT
En raison du passage du valproate de sodium dans le lait maternel et de la possible survenue d’effets indésirables pour le nouveau-né, l’allaitement est déconseillé. - CONDUCTEURS DE VEHICULES
L’attention est attirée, notamment chez les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines, sur les risques de somnolence, particulièrement en cas de polythérapie anticonvulsivante ou d’association à d’autres médicaments pouvant majorer la somnolence.
- HEPATITE AIGUE
- HYPERSENSIBILITE A L’UN DES CONSTITUANTS
- HEPATITE CHRONIQUE
- ANTECEDENTS D’HEPATITE SEVERE
Personnel ou familial, notamment médicamenteuse. - PORPHYRIE HEPATIQUE
- ASSOCIATION MEDICAMENTEUSE
1 / Association contre-indiquée
Méfloquine : risque de survenue de crises épileptiques par augmentation du métabolisme de l’acide valproïque et effet convulsivant de la méfloquine.
2 / Association déconseillée
Lamotrigine : risque majoré de réactions cutanées graves (syndrome de Lyell). Par ailleurs, augmentation des concentrations plasmatiques de lamotrigine (diminution de son métabolisme hépatique par le valproate de sodium). Si l’association s’avère nécessaire, respect strict de l’escalade posologique de la lamotrigine et surveillance clinique étroite.
Signes de l’intoxication :
- COMA
- HYPOTONIE MUSCULAIRE
- HYPOREFLEXIE OSTEOTENDINEUSE
- MYOSIS
- DEPRESSION RESPIRATOIRE
- HYPERTENSION INTRACRANIENNE
Traitement
Le tableau clinique de l’intoxication aiguë massive comporte habituellement un coma calme, plus ou moins profond, avec hypotonie musculaire, hyporéflexie, myosis, diminution de l’autonomie respiratoire.
Quelques cas d’hypertension intracrânienne liée à
un oedème cérébral ont été décrits.
Les mesures à entreprendre en milieu hospitalier sont : évacuation gastrique si indiqué, maintien d’une diurèse efficace, surveillance cardiorespiratoire. Dans les cas très graves, on pratiquera éventuellement une
épuration extrarénale.
Le pronostic de ces intoxications est généralement favorable, cependant quelques décès ont été rapportés.
Voies d’administration
Posologie & mode d’administration
Posologie usuelle :
Chez l’adulte :
La posologie initiale recommandée est de 750 mg par jour à répartir en 2 à 3 prises. La posologie sera augmentée le plus rapidement possible jusqu’à la dose minimale efficace en regard de l’effet clinique recherché.
La posologie quotidienne se situe habituellement entre 1000 et 2000 mg. La dose maximale ne devra pas excéder 2500 mg par jour.
.
Posologies particulières :
Sujet âgé :
Des modifications des paramètres pharmacocinétiques ont été observées mais elles
sont cliniquement peu significatives ; la posologie sera donc établie en fonction de la réponse clinique.
Enfant et adolescent :
La tolérance et l’efficacité de Dépakote dans le traitement de la manie n’ont pas été évaluées chez des patients âgés de
moins de 18 ans.
En cas d’anomalies des fonctions rénales ou hépatiques :
Cf Contre-indications, Mises en garde et Précautions d’emploi