CLOZAPINE MERCK 25 mg comprimés sécables (Hôp)

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CLOZAPINE MERCK 25 mg comprimés sécables (Hôp)

Introduction dans BIAM : 26/3/2001
Dernière mise à jour : 26/3/2001

  • Identification de la spécialité
  • Présentation et Conditionnement
  • Composition
  • Propriétés Thérapeutiques
  • Effets secondaires
  • Précautions d’emploi
  • Contre-Indications
  • Surdosage
  • Voies d’administration
  • Posologie et mode d’administration

    Identification de la spécialité

    Autres dénominations :
    No de Dossier d’AMM – NL 25639


    Forme : COMPRIMES SECABLES

    Etat : commercialisé

    Laboratoire : MERCK GENERIQUES

    Produit(s) : CLOZAPINE MERCK

    Evénements :

    1. octroi d’AMM 22/9/2000
    2. rectificatif d’AMM 18/12/2000
    3. publication JO de l’AMM 4/2/2001
    4. mise sur le marché 15/2/2001

    Présentation et Conditionnement

    Numéro AMM : 562799-1

    1
    plaquette(s) thermoformée(s)
    30
    unité(s)
    PVC/PVDC/alu
    blanc

    Evénements :

    1. agrément collectivités 24/12/2000


    Lieu de délivrance : hôpitaux

    Etat actuel : commercialisé

    Conservation (dans son conditionnement) : 24
    mois

    Régime : liste I

    Prix Pharmacien HT : 101.82 F

    Composition

    Expression de la composition : PAR UNITE DE PRISE

    Principes actifs

    Principes non-actifs

    1. NEUROLEPTIQUE (DIBENZODIAZEPINE ET DIBENZOXAZEPINE) (principale)
      Bibliographie : Classe ATC : N05A-H02.
      La clozapine a une action anti-psychotique puissante, à la fois sur les symptômes productifs et déficitaires.
      Ce neuroleptique est caractérisé par :
      – la rareté des effets extrapyramidaux,
      – l’absence d’élévation importante de la prolactinémie.
      Il exerce une action sédative rapide et intense.
      Son profil pharmacologique diffère de celui des neuroleptiques classiques : lors des expérimentations animales, la clozapine n’induit pas de catalepsie et n’inhibe pas le comportement stéréotypé induit par l’apomorphine. Elle a une activité bloquante modérée sur les récepteurs dopaminergiques D1, D2, D3 et D5 mais forte sur le récepteur D4. Elle exerce également une activité antisérotoninergique, anticholinergique et adrénolytique.
      * Propriétés pharmacocinétiques :
      Après administration orale, le Tmax est variable (1 h à 6 h). Le volume de distribution est de 2 l/kg +/-1.2 et la liaison aux protéines plasmatiques est de 95%.
      La clozapine subit un effet de premier passage hépatique qui conduit à une biodisponibilité absolue moyenne d’environ 55%. Le métabolisme, principalement hépatique, procède essentiellement par N-oxydation et par N-déméthylation. Seul le dérivé N-déméthylé a montré une activité pharmacologique analogue à celle du produit parent, bien que d’intensité plus faible et de durée plus courte.
      La demi-vie d’élimination est très variable, de 12 heures en moyenne après administration unique. Les concentrations plasmatiques sont proportionnelles aux doses administrées.
      La voie urinaire et la voie biliaire participent respectivement pour 50% et 40% à l’élimination du produit qui se fait exclusivement sous forme de métabolites.
      Les paramètres pharmacocinétiques sont caractérisés par une grande variabilité interindividuelle.

    1. NEUTROPENIE
      Condition(s) Exclusive(s) :
      DEBUT DE TRAITEMENT

      La survenue d’une neutropénie est un risque inhérent au traitement par la clozapine. La majorité des cas survient dans les 18 premières semaines de traitement.

    2. AGRANULOCYTOSE
      Condition(s) Exclusive(s) :
      DEBUT DE TRAITEMENT

      La survenue d’une agranulocytose est un risque inhérent au traitement par la clozapine. La majorité des cas survient dans les 18 premières semaines de traitement. Bien que généralement réversible, aprés interruption du traitement, l’agranulocytose peut être fatale.

    3. LEUCOCYTOSE
      Condition(s) Exclusive(s) :
      DEBUT DE TRAITEMENT

      Hyperleucocytose, parfois associée à une fièvre, éosinophilie, plus particulièrement en début de traitement.

    4. THROMBOPENIE (RARE)
    5. THROMBOCYTOSE (RARE)
    6. ASTHENIE (FREQUENT)
    7. SOMNOLENCE (FREQUENT)
      Effet pouvant être particulièrement marqué chez les patients parkinsoniens.
    8. SEDATION (FREQUENT)
      Effet pouvant être particulièrement marqué chez les patients parkinsoniens.
    9. VERTIGE
    10. CEPHALEE
    11. MYOCLONIE
      Condition(s) Exclusive(s) :
      DOSE-DEPENDANTE

      La clozapine peut diminuer le seuil épileptogène, de façon dose-dépendante.

    12. CRISE CONVULSIVE
      Condition(s) Exclusive(s) :
      DOSE-DEPENDANTE

      La clozapine peut diminuer le seuil épileptogène, de façon dose-dépendante, et peut entraîner des myoclonies et des convulsions généralisées. Dans ce dernier cas, il convient de réduire la posologie en la ramenant au palier précédent, voire en dessous de 600 mg/jour si cette dose a été dépassée. Si une nouvelle progression posologique de la clozapine est nécessaire, instaurer un traitement anticonvulsivant, de préférence avec l’acide valproïque

    13. CONFUSION MENTALE
    14. EXCITATION PSYCHOMOTRICE
    15. DELIRE
    16. TREMBLEMENT (RARE)
      Signe extrapyramidal d’intensité modérée.
    17. AKATHISIE (RARE)
      Signe extrapyramidal d’intensité modérée.
    18. RIGIDITE MUSCULAIRE (RARE)
      Signe extrapyramidal d’intensité modérée.
    19. SYNDROME MALIN DES NEUROLEPTIQUES
      Condition(s) Favorisante(s) :
      ASSOCIATION AUX NEUROLEPTIQUES

      Des cas de syndrome malin des neuroleptiques ont été rapportés chez des patients traités par la clozapine seule ou associée au lithium ou à d’autres neuroleptiques.

    20. SECHERESSE DE LA BOUCHE
    21. TROUBLE DE L’ACCOMMODATION
    22. FIEVRE
    23. HYPERSUDATION
    24. SIALORRHEE
    25. HYPERTENSION ARTERIELLE
      Occasionnelle.
    26. TACHYCARDIE
      Condition(s) Exclusive(s) :
      DEBUT DE TRAITEMENT

      Effet pouvant survenir essentiellement à l’introduction de la clozapine en cas de progression posologique trop rapide.

    27. HYPOTENSION ORTHOSTATIQUE
      Condition(s) Exclusive(s) :
      DEBUT DE TRAITEMENT

      Effet pouvant survenir essentiellement à l’introduction de la clozapine en cas de progression posologique trop rapide.

    28. SYNCOPE
      Condition(s) Exclusive(s) :
      DEBUT DE TRAITEMENT

      Effet pouvant survenir essentiellement à l’introduction de la clozapine en cas de progression posologique trop rapide.

    29. COLLAPSUS CARDIOVASCULAIRE (RARE)
    30. PERICARDITE (RARE)
    31. ARYTHMIE (RARE)
    32. ELECTROCARDIOGRAMME(ANOMALIE) (RARE)
    33. MYOCARDITE (RARE)
      Quelques cas de myocardite (avec ou sans éosinophilie), parfois d’évolution fatale, ont été rapportés. En conséquence, l’apparition de troubles cardiaques doit faire évoquer le diagnostic de myocardite; s’il est confirmé, la clozapine doit être arrêtée.
    34. DEPRESSION RESPIRATOIRE
    35. ARRET CARDIAQUE
    36. FAUSSE ROUTE (RARE)
      Une fausse route peut survenir, de façon rare, chez les patients présentant une dysphagie ou au décours d’une intoxication aiguë.
    37. NAUSEE
    38. VOMISSEMENT
    39. DYSPHAGIE (TRES RARE)
    40. CONSTIPATION
      Nécessitant un traitement car elle peut évoluer très rarement vers une occlusion intestinale fonctionnelle.
    41. OCCLUSION INTESTINALE (TRES RARE)
    42. TOXICITE HEPATIQUE
      Quelques cas d’atteintes hépatiques, biologiques et ou cliniques ont été rapportés.
    43. INCONTINENCE URINAIRE
    44. RETENTION D’URINE
    45. PRIAPISME
    46. REACTION CUTANEE
    47. POIDS(AUGMENTATION) (RARE)
      Prises de poids importantes.
    48. GLYCEMIE(AUGMENTATION)
    49. CPK(AUGMENTATION)
    50. MORT SUBITE
      Des morts subites sont une éventualité connue chez les patients psychiatriques traités ou non par neuroleptiques : des cas identiques ont été rapportés sous clozapine.

    1. MISE EN GARDE
      1/Concernant les deux indications :
      – Agranulocytose :
      La clozapine peut provoquer une neutropénie pouvant évoluer vers une agranulocytose. La fréquence de l’agranulocytose est estimée à environ 0.46%.
      Son utilisation doit être limitée aux patients chez lesquels :
      . une numération/formule leucocytaire est normale avant le début du traitement (nombre absolu de leucocytes supérieur ou égal à 3500/mm3 et de polynucléaires neutrophiles supérieur ou égal à 2000/mm3).
      . et chez qui une numération/formule leucocytaire peut être réalisée régulièrement (toutes les semaines pendant les 18 premières semaines, et au moins une fois par mois par la suite, aussi longtemps que le traitement sera poursuivi).
      La durée de prescription ne doit pas excéder l’intervalle entre deux numération-formule leucocytaire. Il appartient à chaque prescripteur de contrôler la normalité de la numération-formule leucocytaire avant toute prescription ou renouvellement.
      Les médecins prescripteurs devront se conformer à l’ensemble des mesures de sécurité exigées (carnet de surveillance). A chaque consultation, il sera rappelé à un patient recevant du Leponex qu’il doit contacter immédiatement son médecin dés les premiers symptômes d’une infection ou d’une fièvre. Tout patient ou son entourage doit être informé que l’apparition de fièvre, d’angine ou d’une infection pouvant témoigner d’une agranulocytose impose d’avertir tout de suite le médecin traitant et de contrôler immédiatement l’hémogramme. En cas de modification franche de ce dernier, l’administration du neuroleptique sera interrompue.
      – Occlusion intestinale :
      De très rares cas d’occlusion intestinale ont été rapportés. Un tableau d’iléus paralytique avec distension et douleurs abdominales impose une prise en charge en urgence.
      2/ Dans l’indication : Troubles psychotiques survenant au cours de l’évolution de la maladie de Parkinson, en cas d’échec de la stratégie thérapeutique habituelle :
      L’échec de la stratégie thérapeutique habituelle est défini comme l’absence de contrôle des troubles psychotiques et/ou la survenue d’une détérioration motrice fonctionnellement inacepptable après les mesures suivantes :
      . arrêt des médicaments anticholinergiques (y compris les antidépresseurs tricycliques),
      . réduction progressive de la posologie des traitements antiparkinsoniens, avec tentatvie de sevrage des agonistes dopaminergiques.
      Chez les patients présentant un syndrome démentiel : les données des études ouvertes pourraient suggérer une moins bonne tolérance chez ces patients; de plus dans une des 2 études cliniques en double insu, versus placebo, les patients inclus avaient un bon Mini Mental State (MMS) supérieur ou égal à 20.
    2. NEUTROPENIE
      En cas d’arrêt de traitement pour une neutropénie, selon les critères définis ci-dessous (nombre de leucocytes inférieur à 3000/mm3 et nombre absolu de neutrophiles inférieur à 1500/mm3), la clozapine ne doit pas être réintroduite.
    3. ASSOCIATION A DES MEDICAMENTS A FORT POTENTIEL LEUCOPENIANT
      La clozapine ne doit pas être utilisée de façon concomitante avec des thérapeutiques potentiellement leucopéniantes (notamment les neuroleptiques classiques ou les antidépresseurs). D’autre part, l’utilisation concomitante de neuroleptiques retard doit être proscrite (impossibilité d’élimination rapide de l’organisme en cas de neutropénie).
    4. INFECTION
      En cas d’infection, ou si le nombre absolu de leucocytes est inférieur à 3500/mm3, ou si le nombre de polynucléaires neutrophiles est inférieur à 2000/mm3, ou si ces chiffres diminuent de manière significative par rapport aux chiffres antérieurs tout en restant supérieurs à ces valeurs (leucocytes : 3500/mm3 , neutrophiles : 2000/mm3 ), la numération formule leucocytaire doit être immédiatement vérifiée.

      Si ces résultats sont confirmés, il convient dès lors d’effectuer une numération des leucocytes et des polynucléaires neutrophiles au rythme de deux fois par semaine au moins.

      Si le nombre absolu de leucocytes s’abaisse au-dessous de 3000/mm3, et/ou si le nombre absolu de neutrophiles est inférieur à 1500/mm3, le traitement par la clozapine doit être immédiatement interrompu. Une numération-formule leucocytaire sera effectuée dès lors quotidiennement et les patients suivis attentivement pour déceler d’éventuels symptômes pseudo-grippaux ou autres signes évoquant une infection.

      Si, malgré l’arrêt de la clozapine, le chiffre absolu de leucocytes s’abaisse au-dessous de 1000/mm3 et/ou si le nombre absolu de neutrophiles est inférieur à 500/mm3, le malade sera immédiatement transféré dans un service d’hématologie.

      De rares cas de leucémie ont été rapportés chez des patients sous clozapine sans qu’aucune relation causale n’ait été établie.
    5. AFFECTIONS HEPATIQUES
      En cas d’affection hépatique, une surveillance régulière de la fonction hépatique est nécessaire.
    6. HYPOTENSION ORTHOSTATIQUE
      Une hypotension orthostatique, avec ou sans syncope, peut survenir au cours du traitement par la clozapine. Une surveillance de la tension artérielle debout et couché pendant les premiers jours de traitement est alors nécessaire, en cas d’antécédents d’hypotension et tout particulièrement en cas de maladie de Parkinson. Rarement, le collapsus peut être accompagné d’arrêt cardiaque et/ou respiratoire. Ces effets peuvent survenir essentiellement à l’introduction de la clozapine en cas de progression posologique trop rapide.
    7. FIEVRE
      Une fièvre transitoire, généralement bénigne, peut survenir, notamment pendant les trois premières semaines de traitement, parfois associée à une augmentation ou une diminution du nombre des leucocytes. La constatation d’une fièvre nécessite d’exclure une infection sous-jacente ou le développement d’une agranulocytose. Si la fièvre est élevée, l’éventualité d’un syndrome malin des neuroleptiques (caractérisé également par une pâleur et des troubles végétatifs) doit être envisagée.
    8. GROSSESSE
      Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effet tératogène de la clozapine.

      Dans l’espèce humaine :

      – aucune donnée n’est disponible concernant la clozapine ;

      – il n’existe aucune donnée sur le retentissement cérébral foetal des traitements neuroleptiques prescrits tout au long de la grossesse ;

      – chez les nouveau-nés de mères traitées au long cours par de fortes posologies de neuroleptiques, ont été rarement décrits : des signes digestifs liés aux propriétés atropiniques de certains produits (distension abdominale…) ; des syndromes extrapyramidaux.

      En conséquence :

      – le risque malformatif n’est pas évalué pour la clozapine ; son utilisation, notamment au cours du premier trimestre, ne doit être envisagée que si nécessaire.
      – il semble raisonnable d’essayer de limiter les durées de prescription pendant la grossesse ;

      – il est souhaitable de diminuer les posologies en fin de grossesse ;

      – il semble justifié de surveiller les fonctions neurologiques et digestives du nouveau-né.
    9. ALLAITEMENT
      Les études chez l’animal suggèrent que la clozapine est éliminée dans le lait maternel ; en conséquence, l’allaitement est déconseillé chez les mères recevant de la clozapine.
    10. CONDUCTEURS DE VEHICULES
      L’attention des conducteurs de véhicules et utilisateurs de machines doit être attirée sur la possibilité de somnolence, particulièrement en début de traitement.

    1. ANTECEDENTS D’AGRANULOCYTOSE (absolue)
    2. NEUTROPENIE (absolue)
      Antécédents.
    3. HEMOPATHIE (absolue)
      Antécédents d’hémopathies susceptibles de donner une neutropénie ou une agranulocytose.
    4. AFFECTIONS HEPATIQUES SEVERES (absolue)
    5. AFFECTIONS RENALES SEVERES (absolue)
    6. AFFECTIONS CARDIAQUES GRAVES (absolue)
    7. ANGLE IRIDOCORNEEN ETROIT (absolue)
      Risque de glaucome par fermeture de l’angle.
    8. TROUBLES URETRO-PROSTATIQUES (absolue)
      Risque de rétention urinaire.
    9. EPILEPSIE (absolue)
      Non contrôlée.
    10. HYPERSENSIBILITE A CE PRODUIT (absolue)
    11. INTOLERANCE AU LACTOSE (absolue)
      En raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-indiqué en cas de galactosémie congénitale, de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactase.
    12. ASSOCIATION MEDICAMENTEUSE (relative)
      Associations déconseillées :
      – Alcool : majoration par l’alcool de l’effet sédatif des neuroleptiques. L’altération de la vigilance peut rendre dangereuse la conduite de véhicules ou l’utilisation de machines. Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l’alcool.
      – Carbamazépine : risque de majoration des effets hématologiques graves.

    Signes de l’intoxication :

    1. SOMNOLENCE
    2. LETHARGIE
    3. COMA
    4. CONFUSION MENTALE
    5. HALLUCINATION
    6. EXCITATION PSYCHOMOTRICE
    7. DELIRE
    8. SYNDROME EXTRAPYRAMIDAL
    9. CRISE CONVULSIVE
    10. SIALORRHEE
    11. MYDRIASE
    12. TROUBLE DE LA VISION
    13. HYPOTENSION ARTERIELLE
    14. COLLAPSUS CARDIOVASCULAIRE
    15. TACHYCARDIE
    16. ARYTHMIE
    17. DEPRESSION RESPIRATOIRE
    18. DYSPNEE

    Traitement

    Dans les cas d’intoxication aiguë, une issue fatale est constatée dans 10 % des cas environ, liée le plus souvent à une pneumopathie d’inhalation. Cependant, chez des malades n’ayant jamais reçu de la clozapine, une dose de 400 mg peut conduire à un coma
    menaçant le pronostic vital. Chez les jeunes enfants, l’ingestion de 50 à 200 mg entraîne une sédation profonde ou un coma.
    Les symptômes présentés sont les suivants : somnolence, léthargie, coma, confusion, hallucinations, agitation, délire, symptômes
    extrapyramidaux, hyperéflexie, convulsions, hypersalivation, mydriase, troubles de la vue, variations de la température, hypotension, collapsus, tachycardie, arythmie, pneumopathie d’inhalation, dépression respiratoire ou défaillance respiratoire,
    dyspnée.
    Traitement : lavage gastrique et/ou charbon activé dans les six premières heures suivant l’ingestion.
    Traitement symptomatique en milieu spécialisé pendant au moins cinq jours (possibilité de réactions retardées). Surveillance des signes
    vitaux, contrôle électrolytique et de l’équilibre acido-basique.
    L’utilisation de l’adrénaline et de ses dérivés doit être évitée dans le traitement de l’hypotension (possibilité d’effet inverse de l’adrénaline).

    Voies d’administration

    – 1 – ORALE

    Posologie & mode d’administration

    Posologie usuelle :
    1 / Schizophrénies chroniques sévères (évoluant depuis au moins 2 ans) en cas de résistance ou d’intolérance majeure aux neuroleptiques classiques :
    La posologie doit être adaptée individuellement. Pour chaque patient, la plus petite
    dose efficace devra être utilisée.
    * Posologie initiale :
    Un demi comprimé à 25 mg (12,5 mg), le premier jour ; la posologie peut être augmentée par paliers quotidiens de 25 à 50 mg, pour atteindre 300 mg par jour, en 14 à 21 jours. La dose sera, si
    une action sédative rapide est recherchée, augmentée ultérieurement par paliers de 50 mg à raison d’un ou deux paliers par semaine ;
    Chez les sujets âgés et les patients ayant des antécédents épileptiques, cardiovasculaires, rénaux ou hépatiques, la
    progression posologique sera effectuée par paliers de 25 mg.
    * Posologie moyenne :
    – 300 à 450 mg par jour, en plusieurs prises. La dose totale quotidienne peut être répartie de facon inégale, la prise la plus importante se situant au coucher.
    *
    Posologie maximale recommandée :
    600 mg par jour, en sachant qu’il existe un risque accru de crises convulsives au-delà de 450 mg par jour ; chez quelques patients, des doses encore plus élevées peuvent être nécessaires : la progression des doses
    respectera des paliers n’excédant pas 100 mg et la dose de 900 mg par jour ne doit jamais être dépassée ;
    – Posologie d’entretien :
    Après obtention d’un bénéfice thérapeutique maximum, celui-ci peut être maintenu en diminuant par paliers la posologie
    jusqu’à un niveau de 150 à 300 mg par jour, en doses fractionnées. Lorsque la dose quotidienne n’excède pas 200 mg, une prise unique vespérale est possible.
    * Arrêt de traitement :
    Une réduction progressive de la posologie est recommandée, sur une
    période d’une à deux semaines. En cas d’événement indésirable grave, l’arrêt sera beaucoup plus rapide.
    En cas d’arrêt brutal, il est impératif de surveiller attentivement le patient (risque de rebond des symptômes psychotiques).
    * Reprise du traitement
    :
    Chez les patients dont la dernière prise de clozapine remonte à plus de 2 jours, le traitement sera réinstauré à la dose de 12.5 mg (un demi-comprimé à 25 mg) une à deux fois le premier jour. Si cette dose est bien tolérée, la progression posologique
    peut être plus rapide que lors de la première instauration de la clozapine.
    Si l’arrêt a duré plus d’une semaine, la surveillance hématologique doit être reprise comme lors de l’instauration du traitement.
    * Passage d’un neuroleptique classique à la
    clozapine :
    Il est recommandé de ne pas associer la clozapine aux neuroleptiques classiques. Avant de débuter un traitement par la clozapine chez un patient traité par un autre neuroleptique, il convient d’interrompre celui-ci en réduisant
    progressivement la dose sur une période d’environ une semaine. La clozapine pourra ensuite être introduite après un intervalle d’au moins 24 heures suivant l’arrêt du neuroleptique, selon les modalités précédemment décrites.
    2 / Troubles psychotiques
    survenant au cours de l’évolution de la maladie de Parkinson, en cas d’échec de la stratégie thérapeutique habituelle :
    La posologie initiale ne doit pas excéder 12,5 mg en une prise vespérale.
    Les augmentations posologiques ultérieures doivent
    respecter des paliers de 12,5 mg, à raison d’un maximum de 2 paliers par semaine jusqu’à un maximum de 50 mg, posologie qui ne peut être atteinte avant la fin de la 2ème semaine. L’administration se fera de préférence le soir en une prise vespérale.
    La
    posologie moyenne efficace se situe entre 25 et 37,5 mg.
    En cas de résultat thérapeutique insuffisant à la posologie de 50 mg administrée pendant au moins une semaine, une augmentation posologique prudente, par paliers de 12,5 mg/semaine, peut être
    tentée jusqu’à un maximum de 100 mg/jour en une ou deux prises/jour.
    La survenue d’une hypotension orthostatique, d’une sédation trop importante ou d’une confusion, doivent inciter à limiter ou différer la progression posologique.
    Une surveillance de la
    tension artérielle est recommandée les premiers jours du traitement en cas d’antécédents d’hypotension.
    Dans le cas d’une rémission complète des symptômes psychotiques depuis au moins 2 semaines, une augmentation des traitements antiparkinsoniens est
    possible si l’état moteur le nécessite. Si cette attitude thérapeutique entraîne la réapparition des symptômes psychotiques, une augmentation de la posologie de la clozapine, par paliers de 12,5 mg/semaine, peut être à nouveau tentée, jusqu’à un maximum
    de 100 mg/jour en une ou deux prises/jour (voir au dessus).
    – Arrêt du traitement :
    Une réduction progressive de la posologie par paliers de 12,5 mg, sur une période d’une semaine minimum et de préférence sur 2 semaines est recommandée.
    En cas de
    survenue d’une neutropénie, d’une agranulocytose ou d’un événement indésirable grave, l’arrêt du traitement doit être immédiat.
    Dans ce cas il est impératif de surveiller attentivement le patient sur le plan psychiatrique car la réapparition des
    symptômes peut être rapide.


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