PARAPLATINE 50 mg/5 ml solution injectable pr perfusion (Hôp)
PARAPLATINE 50 mg/5 ml solution injectable pr perfusion (Hôp)
Introduction dans BIAM : 18/2/1992
Dernière mise à jour : 9/3/2001
- Identification de la spécialité
- Présentation et Conditionnement
- Composition
- Propriétés Thérapeutiques
- Indications Thérapeutiques
- Effets secondaires
- Précautions d’emploi
- Contre-Indications
- Surdosage
- Voies d’administration
- Posologie et mode d’administration
Identification de la spécialité
Forme : SOLUTION POUR PERFUSION
Etat : commercialisé
Laboratoire : BRISTOL-MYERS SQUIBBProduit(s) : PARAPLATINE
Evénements :
- octroi d’AMM 30/3/1989
- publication JO de l’AMM 28/7/1989
- mise sur le marché 10/10/1989
- rectificatif d’AMM 4/3/1999
Présentation et Conditionnement
Numéro AMM : 331719-2
1
flacon(s)
5
ml
verreEvénements :
- agrément collectivités 19/7/1989
Lieu de délivrance : hôpitaux
Etat actuel : commercialisé
Conservation (dans son conditionnement) : 20
mois
A L’ABRI DE LA LUMIEREConservation (préparée, reconstituée ou déconditionnée) : 8
heure(s)
A L’ABRI DE LA LUMIERE
APRES MELANGE A UNE SOLUTION ISOTONIQUERégime : liste I
Prix Pharmacien HT : 355.16 F
TVA : 2.10 %
Composition
Expression de la composition : EXPRIME POUR :
Volume : 5
ml- CARBOPLATINE 50 mg
- EAU POUR PREPARATIONS INJECTABLES excipient
- CYTOSTATIQUE AUTRE (DERIVE DU PLATINE) (principale)
Bibliographie : Classe ATC : L01X-A02.
Le carboplatine est un cytostatique dont les propriétés biochimiques sont similaires à celles du cisplatine.
Le carboplatine se fixe sur la molécule d’ADN en produisant des liaisons alkyles responsables de la formation de ponts entre les deux chaînes de la molécule ou entre les chaînes de deux molécules d’ADN adjacentes. La synthèse par réplication et la séparation ultérieure de l’ADN sont ainsi inhibées, de même que, secondairement, les synthèses de l’ARN et des protéines cellulaires.
* Prpriétés pharmacocinétiques :
Après l’injection d’une dose de carboplatine variant de 300 à 500 mg/m2 chez des patients présentant une clairance de la créatinine supérieure ou égale à 60 ml/min, on observe une relation linéaire entre la dose administrée, la concentration plasmatique de platine total et de platine sous forme libre ultrafiltrable. L’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques de platine total et ultrafiltrable montre également une relation linéaire avec la dose administrée. Aucune accumulation de platine dans le plasma n’a été mise en évidence lors d’une administration de carboplatine répétée pendant 4 jours consécutifs.
Après administration de carboplatine (300 à 500 mg/m2), les demi-vies d’élimination alpha et bêta sont en moyenne respectivement de 1,6 heure, et de 3 à 6 heures chez les patients présentant une clairance de la créatinine supérieure ou égale à 60 ml/min.
Pendant la phase initiale, la plus grande partie du platine libre ultrafiltrable est présente sous forme de carboplatine. La demi-vie d’élimination du platine plasmatique total est de 5 jours.
24 heures après l’administration de carboplatine, environ 87 % du platine plasmatique est lié aux protéines plasmatiques.
Le carboplatine est excrété principalement dans les urines, sous forme inchangée, et l’on retrouve, 12 à 16 heures après l’administration, à peu près 70 % de la dose de platine total. 95 % de la dose administrée est excrétée avant la 25e heure.
Les clairances totale et rénale de platine libre ultrafiltrable sont fonction de la filtration glomérulaire.
- ***
– Carcinome de l’ovaire d’origine épithéliale.
– Carcinome bronchique à petites cellules.
– Carcinome épidermoïde des voies aérodigestives supérieures. - CANCER DE L’OVAIRE
- CANCER DU POUMON A PETITES CELLULES
- CANCER EPIDERMOIDE
- COMMENTAIRE GENERAL
La fréquence des effets indésirables rapportés ci-dessous a été établie à partir de données obtenues chez 1893 malades ayant reçu du carboplatine en monothérapie aux doses recommandées. Parmi eux, 20 % avaient été prétraités par cisplatine et 30 % par une chimiothérapie ne comportant pas de sels de platine. - INSUFFISANCE MEDULLAIRE (FREQUENT)
– Thrombopénie : plaquettes inférieures à 50000/mm3 chez 25 % des malades avec un nadir au 21e jour. La normalisation est intervenue dans un délai moyen de 35 jours après le début du traitement.
– Leucopénie : leucocytes inférieurs à 2000/mm3 chez 14 % des malades avec un nadir au 21e jour. La normalisation est intervenue dans un délai moyen de 42 jours après le début du traitement.
– Neutropénie : neutrophiles inférieurs à 1000/mm3 chez 18 % des malades avec un nadir au 21e jour.
– Anémie : taux d’hémoglobine inférieur ou égal à 8 g/dl observé chez 15 % des malades. Cette anémie cumulative réversible a été plus sévère chez les patients prétraités.
Des complications infectieuses ou hémorragiques ont été signalées respectivement chez 4 et 5 % des malades. Elles ont été à l’origine d’un décès dans 1 % des cas.
La myélotoxicité peut s’avérer plus sévère dans les cas suivants :
– patients prétraités,
– insuffisance rénale,
– indice de performance bas,
– âge supérieur à 65 ans,
– association à des traitements eux-mêmes myélotoxiques.
La myélotoxicité est habituellement réversible. - THROMBOPENIE (FREQUENT)
Plaquettes inférieures à 50000 par mm3 chez 25% des malades avec un nadir au 21e jour. La normalisation est intervenue dans un délai moyen de 35 jours après le début du traitement. - LEUCOPENIE (FREQUENT)
Leucocytes inférieurs à 2000 par mm3 chez 14% des malades avec un nadir au 21e jour. La normalisation est intervenue dans un délai moyen de 42 jours après le début du traitement. - NEUTROPENIE (FREQUENT)
Neutrophiles inférieurs à 1000 par mm3 chez 18% des malades avec un nadir au 21e jour. - ANEMIE (FREQUENT)
Un taux d’hémoglobine inférieur ou égal à 8 g/dl a été observé chez 15% des patients. Cette anémie cumulative réversible a été plus sévère chez les patients prétraités. - RESISTANCE AUX INFECTIONS(DIMINUTION) (RARE)
Observée chez 4% des patients, elle a été à l’origine d’un décès dans 1 % des cas. - HEMORRAGIE (PEU FREQUENT)
Observée chez 5% des patients, elle a été à l’origine d’un décès dans 1% des cas. - TOXICITE RENALE (FREQUENT)
Une augmentation de l’urée sanguine, de l’uricémie et de la créatininémie a été observée chez respectivement 14%, 5% et 6% des malades. Une diminution de la clairance à la créatinine inférieure à 60 ml/mn s’observe chez 27% des malades ayant reçu un traitement antérieur. Ces anomalies peuvent être importantes et plus fréquentes lorsque la fonction rénale est déjà pertubée avant le traitement par le carboplatine mais elles sont en règle générale rapidement réversibles.
Une réduction (inférieure à la limite inférieure de la normale) des taux sériques de sodium, potassium, calcium et magnésium a été observé chez respectivement 29%, 20%, 22%, et 29% des malades avec en particulier quelques cas d’hyponatrémie précoce; néanmoins, ces anomalies n’ont jamais été suffisamment marquées pour être responsables de manifestations cliniques. - UREE SANGUINE(AUGMENTATION) (FREQUENT)
Ð Une augmentation de l’urée sanguine a été observée chez 14% des malades.
Ð Cette anomalie peut être importante et plus fréquente lorsque la fonction rénale est déjà pertubée avant le traitement par le carboplatine mais elle est en règle générale rapidement réversible. - URICEMIE(AUGMENTATION) (RARE)
Ð Une augmentation de l’uricémie et de la créatininémie a été observée chez 5% des malades.
Ð Cette anomalie peut être importante et plus fréquente lorsque la fonction rénale est déjà pertubée avant le traitement par le carboplatine mais elle est en règle générale rapidement réversible. - CREATININEMIE(AUGMENTATION) (PEU FREQUENT)
Ð Une augmentation de la créatininémie a été observée chez 6% des malades.
Ð Cette anomalie peut être importante et plus fréquente lorsque la fonction rénale est déjà pertubée avant le traitement par le carboplatine mais elle est en règle générale rapidement réversible. - CLAIRANCE DE LA CREATININE(DIMINUTION) (FREQUENT)
Ð Une diminution de la clairance à la créatinine inférieure à 60 ml/mn s’observe chez 27% des malades ayant reçu un traitement antérieur.
Ð Cette anomalie peut être importante et plus fréquente lorsque la fonction rénale est déjà pertubée avant le traitement par le carboplatine mais elle est en règle générale rapidement réversible. - TROUBLE HYDROELECTROLYTIQUE (FREQUENT)
Une réduction (inférieure à la limite inférieure de la normale) des taux sériques de sodium, potassium, calcium et magnésium a été observé chez respectivement 29%, 20%, 22%, et 29% des malades avec en particulier quelques cas d’hyponatrémie précoce; néanmoins, ces anomalies n’ont jamais été suffisamment marquées pour être responsables de manifestations cliniques. - TROUBLE DIGESTIF (FREQUENT)
Des troubles digestifs à type de nausées, vomissements, tous grades confondus, ont été observés chez 80 % des malades. Dans 22 % des cas, il s’agissait des grades III-IV.
Nausées et vomissements peuvent être contrôlés, voire prévenus, par un traitement antiémétique approprié. Enfin, ces phénomènes disparaissent habituellement dans les 24 heures suivant le traitement.
Les autres effets gastro-intestinaux rapportés correspondaient à des douleurs chez moins de 8 % des malades, à des diarrhées, une constipation chez 6 % des malades. - NAUSEE (FREQUENT)
Des troubles digestifs à type de nausées, vomissements, tous grades confondus, ont été observés chez 80 % des malades. Dans 22 % des cas, il s’agissait des grades III-IV.
Nausées et vomissements peuvent être contrôlés, voire prévenus, par un traitement antiémétique approprié. Enfin, ces phénomènes disparaissent habituellement dans les 24 heures suivant le traitement. - VOMISSEMENT (FREQUENT)
Des troubles digestifs à type de nausées, vomissements, tous grades confondus, ont été observés chez 80 % des malades. Dans 22 % des cas, il s’agissait des grades III-IV.
Nausées et vomissements peuvent être contrôlés, voire prévenus, par un traitement antiémétique approprié. Enfin, ces phénomènes disparaissent habituellement dans les 24 heures suivant le traitement. - DOULEUR ABDOMINALE (PEU FREQUENT)
Chez moins de 8% des malades. - DIARRHEE (PEU FREQUENT)
Chez 6% des malades. - CONSTIPATION (PEU FREQUENT)
Chez 6% des malades. - TOXICITE AUDITIVE (FREQUENT)
A l’audiogramme, on retrouve des anomalies dans la gamme des hautes fréquences (4000 a 8000 Hz) chez 15% des malades. De très rares cas d’hypoacousie ont été rapportés.
De telles anomalies, lorsqu’elles sont le fait d’un traitement anterieur par le cisplatine, peuvent persister ou s’aggraver chez les malades ayant recu le carboplatine en seconde intention. - NEUROPATHIE PERIPHERIQUE (RARE)
Des neuropathies périphériques s’observent chez 4% des malades; cependant, dans un très grand nombre de cas, elles ne se traduisent que par des paresthésies et une diminution des réflexes ostéotendineux. La fréquence et l’intensité de ces anomalies augmentent chez les malades préalablement traités par le cisplatine ainsi que chez les malades âgés de plus de 65 ans.
Des troubles sensoriels, troubles de la vision, troubles du goût (dysgueusie) ont été rapportés chez 1% des patients. - PARESTHESIE
Des neuropathies périphériques s’observent chez 4 % des malades ; cependant, dans un très grand nombre de cas, elles ne se traduisent que par des paresthésies et une diminution des réflexes ostéotendineux. La fréquence et l’intensité de ces anomalies augmentent chez les malades préalablement traités par le cisplatine ainsi que chez les malades âgés de plus de 65 ans. - HYPOREFLEXIE OSTEOTENDINEUSE
Des neuropathies périphériques s’observent chez 4 % des malades ; cependant, dans un très grand nombre de cas, elles ne se traduisent que par des paresthésies et une diminution des réflexes ostéotendineux. La fréquence et l’intensité de ces anomalies augmentent chez les malades préalablement traités par le cisplatine ainsi que chez les malades âgés de plus de 65 ans. - TROUBLE SENSORIEL (RARE)
Des troubles sensoriels ont été rapportés chez 1 % des patients. - TROUBLE DE LA VISION (RARE)
Des troubles de la vision ont été rapportés chez 1 % des patients. - DYSGUEUSIE (RARE)
Des troubles du goût (dysgueusie) ont été rapportés chez 1 % des patients. - REACTION ALLERGIQUE (RARE)
Le carboplatine est responsables de réactions allergiques chez moins de 2% des malades. Ces réactions sont identiques à celles que l’on peut observer après administration d’autres dérivés du platine : éruption érythémateuse, fièvre sans cause apparente, prurit, rash, urticaire, plus rarement bronchospasme et hypotension. - ERYTHEME CUTANE (RARE)
- FIEVRE (RARE)
Ð Sans cause apparente : réaction allergique.
Ð Autres effets indésirables : fièvre et frissons qui sont observé chez moins de 2% des malades. - PRURIT (RARE)
- RASH (RARE)
- URTICAIRE (RARE)
- BRONCHOSPASME (RARE)
- HYPOTENSION ARTERIELLE (RARE)
Réaction allergique. - BILAN HEPATIQUE(ANOMALIE)
Des anomalies modérées (Normales x 1,25) des paramètres de la fonction hépatique ont été observées. Il s’agit d’élévations des phosphatases alcalines chez 24 % des malades, et, plus rarement, des SGOT, des SGPT (15 %) et de la bilirubine totale (5 % des malades). Pour la plupart, elles ont régressé spontanément malgré la poursuite du traitement par le carboplatine. - PHOSPHATASES ALCALINES(AUGMENTATION) (FREQUENT)
Observée chez 24% des patients. Pour la plupart, cette anomalie a régressé spontanément malgré la poursuite du traitement par le carboplatine. - TRANSAMINASES(AUGMENTATION) (FREQUENT)
Observée chez 15% des patients. Pour la plupart, cette anomalie a régressé spontanément malgré la poursuite du traitement par le carboplatine. - BILIRUBINEMIE(AUGMENTATION) (PEU FREQUENT)
Observée chez 5% des patients. Pour la plupart, cette anomalie a régressé spontanément malgré la poursuite du traitement par le carboplatine. - ALOPECIE (RARE)
Observé chez moins de 2% des patients.
- MISE EN GARDE
L’activité myélotoxique du carboplatine est dose dépendante et inversement proportionnelle à la clairance rénale du produit. Elle peut être majorée, en cas d’altération de la fonction rénale du patient. par la prescription concomitantes de thérapeutiques néphrotoxiques et/ou susceptibles de produire une hypoplasie médullaire, l’existence de chimiothérapies antérieures et le mauvais etat general du malade. Ceci nécessite une adaptation des posologies et des rythmes d’administration.
Une thrombopénie, une leucopénie et/ou une anémie cumulative peuvent survenir après administration de carboplatine, justifiant une surveillance régulière des paramètres hématologiques et nécessitant très rarement une transfusion. - SURVEILLANCE HEMATOLOGIQUE
Les paramètres hématologiques doivent être contrôlés avant chaque cure et lors du premier mois de traitement toutes les semaines. Le nadir de la leucopénie se situe au 21e jour (entre le 14e et le 28e jour), tandis que celui de la thrombopénie se situe au 15e jour (entre le 14e et le 21e jour) après traitement. Si le nombre de globules blancs est inférieur à 2000 par mm3, ou si le nombre des plaquettes est inférieur à 100000 par mm3, le traitement par le carboplatine doit être rétardé. La correction des anomalies hématologiques se fait habituellement 5 à 6 semaines après l’administration du produit. - INSUFFISANCE RENALE
La toxicité rénale n’est habituellement pas un facteur limitant la posologie du carboplatine. Du fait de son élimination par filtration glomérulaire, des mesures préventives à type d’hyperhydratation et de diurèse forcée ne sont pas nécessaires. Néanmoins, des anomalies portant sur l’azotémie ou la créatininémie ont été observées chez respectivement 14 % et 6 % des malades.
De même, la clairance de la créatinine devient inférieure à 60 ml/min chez 27 % des malades prétraités. Ce point est à prendre en compte lors d’un traitement concomitant avec des thérapeutiques néphrotoxiques.
La fréquence et l’intensité de la néphrotoxicité sont d’autant plus importantes que la fonction rénale était altérée avant le traitement. Les altérations de la fonction rénale sont en règle générale rapidement réversibles. Une modification des doses, voire une interruption du traitement, sont à envisager en présence d’une insuffisance rénale sévère. - SURVEILLANCE NEUROLOGIQUE
La neurotoxicité est rare, généralement limitée à des paresthésies ou à une diminution des réflexes ostéotendineux. La fréquence et l’intensité de ces manifestations sont plus importantes chez les malades de plus de 65 ans et/ou ayant été traités au préalable par le cisplatine pour lesquels une surveillance neurologique régulière est recommandée. - REACTION ALLERGIQUE
Comme avec d’autres médicaments à base de platine, des réactions allergiques apparaissant dans les minutes suivant l’administration, peuvent se produire et nécessiter un traitement approprié. - CONDITIONS D’UTILISATION DU PRODUIT
La manipulation et la reconstitution du carboplatine par le personnel médical nécessitent les précautions d’utilisation indispensables pour tout agent cytotoxique.
- INSUFFISANCE RENALE SEVERE (absolue)
Clairance de la créatinine inférieure à 20 ml/mn. - HYPERSENSIBILITE A L’UN DES CONSTITUANTS (absolue)
Antécédents d’allergie au carboplatine ou à d’autres produits contenant du platine. - GROSSESSE (absolue)
Les propriétés mutagènes, embryotoxique et tératogène mises en évidence dans les espéces animales et/ou in vitro font contre-indiquer l’utilisation du carboplatine au cours de la grossesse. - ALLAITEMENT (absolue)
L’allaitement contre-indique l’utilisation du carboplatine. - HYPOPLASIE MEDULLAIRE (relative)
Sévère. - TUMEUR (relative)
Hémorragique. - ASSOCIATION MEDICAMENTEUSE
Ð Associations contre-indiquées :
– Phénytoïne (introduite en prophylaxie de l’effet convulsivant de certains anticancéreux) ; décrit pour doxorubicine, daunorubicine, carboplatine, cisplatine, carmustine, vincristine, vinblastine, bléomycine, méthotrexate : risque de survenue de convulsions par diminution de l’absorption digestive de la phénytoïne par le cytostatique.
– Vaccin contre la fièvre jaune : risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.
Ð Associations déconseillées :
– Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune) : risque de maladie vaccinale généralisée, éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente. Utiliser un vaccin inactivé lorsqu’il existe (poliomyélite).
Signes de l’intoxication :
Voies d’administration
– 1 – INTRAVEINEUSE(EN PERFUSION)
Posologie & mode d’administration
Posologie usuelle :
A/ Monochimiothérapie :
La posologie recommandée de carboplatine chez les malades non prétraités antérieurement par une chimiothérapie cytotoxique et dont la fonction rénale est normale est de 400 mg/m2, injectés par perfusion
intraveineuse de brève durée (15 à 60 min). Le traitement ne devrait pas être répété avant un délai de 3 à 4 semaines, après l’administration précédente du carboplatine et/ou tant que le nombre de neutrophiles n’est pas supérieur ou égal à 2000/mm3 et
le nombre de plaquettes à 100000/mm3 .
Une diminution de 20 à 25 % de cette posologie initiale peut être recommandée chez les malades présentant des facteurs de risque tels qu’une chimiothérapie antérieure ou un mauvais état général. Les modifications
éventuelles de posologie seront déterminées par la surveillance régulière des paramètres hématologiques.
B/ Polychimiothérapie :
Les doses de carboplatine seront modifiées en fonction des toxicités, en particulier rénales et hématologiques, des autres
produits utilisés.
.
Posologies particulières :
* Insuffisance rénale :
La détermination de la posologie optimale de carboplatine, en monochimiothérapie, requiert une surveillance régulière des paramètres hématologiques et rénaux. Les posologies
recommandées chez l’insuffisant rénal sont les suivantes en monochimiothérapie :
– clairance de la créatinine de 41 à 60 ml/min : 250 mg/m2,
– clairance de la créatinine de 20 à 40 ml/min : 200 mg/m2
– clairance de la créatinine de 20 ml/min données
insuffisantes pour recommander une posologie
* Autres méthodes de détermination de posologie (en mono ou polychimiothérapie, y compris dans le cas d’insuffisance rénale) : L’adaptation individuelle des posologies de carboplatine peut aussi être
approchée en utilisant la formule de Calvert ou la formule d’Egorin.
– La formule de Calvert tient compte du débit de filtration glomérulaire (GFR en ml/min) et de l’aire sous la courbe (AUC en mg/ml x min) : Dose (mg) = AUC x (GFR + 25). La formule de
Calvert calcule la dose totale en mg, et non en mg/m2.
La méthode de référence pour déterminer le débit de filtration glomérulaire (GFR) est la mesure de la clairance à l’EDTA marqué au chrome 51 qui implique la manipulation de produits radioactifs. En
pratique, on estime que le débit est correctement évalué par la clairance de la créatinine (Clcr), elle-même estimée grâce à la méthode prédictive de Jeliffe qui tient compte de l’âge, du sexe et de la créatininémie plasmatique (Pcr) :
GFR (homme) égal
environ Clcr = [98 – 16 (âge – 20)/20]/Pcr (mg/100 ml)
GFR (femme) = 0,9 x GFR (homme)
Les AUC cibles sont fonction des éventuels traitements antérieurs et du protocole thérapeutique selon que le carboplatine est utilisé seul ou en association :
–
Paraplatine en monothérapie chez un patient non prétraité par un traitement antérieur : AUC cible de 6 à 8 mg/ml x min.
– Paraplatine en monothérapie chez un patient prétraité par un traitement antérieur : AUC cible de 4 à 6 mg/ml x min.
– Paraplatine
en association patient non prétraité par un traitement antérieur : AUC cible de 4 à 6 mg/ml x min
Remarque : les valeurs d’AUC ont été validées pour Paraplatine en association avec le cyclophosphamide chez les patients non prétraités et avec l’étoposide
chez les patients prétraités et non prétraités.
– La formule d’Egorin calcule la dose totale en mg/m2 :
> Patient non prétraité par chimiothérapie :
Dose (mg/m2 ) : [0,091 x Clcr (en ml/min)/surface corporelle (en m2)]x [(prétt plaq – nadir plaq) x
100/prétt plaq] + 86
Monochimiothérapie : en pratique se fixer un nadir de plaquettes à 50000/mm3 ou l’adapter en fonction de l’objectif thérapeutique (curatif versus palliatif).
> Patient prétraité par chimiothérapie :
Dose (mg/m2) : [0,091 x Clcr
(ml/min)/surface corporelle (en m2)] x [(prétt plaq – nadir plaq) x 100 – 17]/prétt plaq + 86
Monochimiothérapie : en pratique se fixer un nadir de plaquettes à 50000/mm3 ou l’adapter en fonction de l’objectif thérapeutique (curatif versus palliatif).
*
Enfant :
Dans l’état actuel des connaissances, il n’est pas possible de recommander une posologie particulière pour l’utilisation pédiatrique du carboplatine.Mode d’emploi :
Voie d’administration : perfusion intraveineuse.
Les différents dosages de
Paraplatine peuvent être administrés tels quels à la concentration de 10 mg/ml en dérivation d’une perfusion de solution de glucose à 5%. Ils peuvent aussi être dilués avant administration à l’aide d’une solution de glucose à 5%, jusqu’à une
concentration minimale de 0.5 mg/ml. Dans tous les cas, il est recommandé après perfusion de Paraplatine de rincer la veine avec une solution de glucose à 5%.
Remarque :
Aucun des composants nécessaires à l’administration intraveineuse par perfusion du
carboplatine ne doit contenir en totalité ou en partie de l’aluminium. En effet, une interaction entre l’aluminium et le platine serait responsable d’un précipité noir que l’on pourrait observer après reconstitution de la solution.