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LEDERTREXATE 25 mg solution injectable

Introduction dans BIAM : 18/2/1992
Dernière mise à jour : 2/2/2000

• Identification de la spécialité
• Présentation et Conditionnement
• Composition
• Propriétés Thérapeutiques
• Indications Thérapeutiques
• Effets secondaires
• Précautions d’emploi
• Contre-Indications
• Surdosage
• Voies d’administration
• Posologie et mode d’administration
  

  Identification de la spécialité

  Forme : SOLUTION INJECTABLE
  
  Usage : adulte et enfant
  
  Etat : commercialisé
  
  Laboratoire : WYETH-LEDERLE

  Produit(s) : LEDERTREXATE

  Evénements :

  1. octroi d’AMM 15/11/1973
  2. mise sur le marché 1/7/1974
  3. validation de l’AMM 15/9/1999

  Présentation et Conditionnement

  Numéro AMM : 316021-8
  
  1
  ampoule(s) bouteille(s)
  1
  ml
  verre

  Evénements :

  1. inscription liste sub. vénéneuses 11/3/1963
  2. agrément collectivités 12/5/1974
  3. inscription SS 12/5/1974

  
  Lieu de délivrance : officine et hôpitaux
  
  Etat actuel : commercialisé
  
  Conservation (dans son conditionnement) : 36
  mois
  
  A L’ABRI DE LA LUMIERE
  CONSERVER A TEMPERATURE < 25 DEGRES UTILISER IMMEDIATEMENT Régime : liste I

  Réglementation des prix :
  remboursé
  100 %
  
  Prix Pharmacien HT : 15.56 F
  
  Prix public TTC : 24.90 F
  
  TVA : 2.10 %
  

  Composition

  Expression de la composition : par unité de prise, soit pour :
  
  Volume : 1
  ml

  Principes actifs

  • METHOTREXATE 25 mg

  Principes non-actifs

  • CHLORURE DE SODIUM excipient
  • HYDROXYDE DE SODIUM excipient
  • EAU POUR PREPARATIONS INJECTABLES excipient

  Propriétés Thérapeutiques

  2. CYTOSTATIQUE ANTIMETABOLITE (ANTIFOLIQUE) (principale)
     Bibliographie : Classe ATC : L01B-A01.
     Du groupe des antifolates. Il agit comme antimétabolite.
     Le principal mode d’action du méthotrexate est d’être un inhibiteur compétitif de l’enzyme dihydrofolate-réductase. Cette enzyme permet de réduire l’acide dihydrofolique en différents acides tétrahydrofoliques. Cette étape est nécessaire pour qu’il y ait synthèse de l’ADN.
     Le méthotrexate, inhibant ainsi la synthèse l’ADN, entraîne l’inhibition de la prolifération cellulaire. Ainsi s’expliquent au moins partiellement, son effet antinéoplasique et une partie de ses effets secondaires.
     *** Prorpiétés Pharamcocinétiques :
     Quand il est administré par voie IM, IV, SC, le pic sérique est atteint en 30 minutes.
     Quelle que soit la voie d’administration, le passage du méthotrexate dans le sang et les tissus est très rapide. La demi-vie plasmatique est de l’ordre de 2 heures, avec une fixation protéique de l’ordre de 50%.
     Une certaine quantité pénètre dans les cellules : cette pénétration s’effectuerait selon un processus actif.
     Les analogues structuraux du méthotrexate, c’est-à-dire l’acide 5-méthyltétrahydrofolique, ou son précurseur l’acide 5-formyltétrahydrofolique – acide folinique, sont des inhibiteurs compétitifs de ce processus.
     Intracellulaire, le métabolisme a lieu principalement dans les cellules néoplasiques et dans les hépatocytes. Le méthotrexate est transformé en dérivés polyglutaminés.
     Lors de l’utilisation du méthotrexate à hautes doses, il a été mis en évidence un métabolite circulant du méthotrexate, le 7-hydroxyméthotrexate. Celui-ci se retrouve aussi après les injections intraveineuses de faibles doses de méthotrexate, de l’ordre de 20 à 50 mg/m2 . Il semble ne pas avoir d’activité cytotoxique; cependant, il joue un rôle dans l’accumulation intracellulaire de méthotrexate. L’autre métabolite est l’acide 2,4 diamino-10 méthylptéroïque ou DAMPA.
     Le méthotrexate, administré à hautes et moyennes doses, traverse la barrière hématoméningée.
     L’élimination est généralement rénale.
     Quand il est donné en 1 prise par jour, entre 55 et 88% sont éliminés dans les urines en 24 heures, 60 à 80% sous forme inchangée et 1 à 10% sous forme métabolisée en 7-hydroxyméthotrexate. Le reste est éliminé par la bile et les fèces.
     Quand il est administré plusieurs fois par jour, les concentrations sériques sont plus longtemps conservées et ainsi l’élimination rénale est moins importante sur 24 h.
     Les hépatocytes semblent retenir une certaine quantité de méthotrexate, même après une seule administration.

  Indications Thérapeutiques

  2. ***
     – Choriocarcinome placentaire.
     – Adénocarcinomes mammaires et ovariens : traitement adjuvant ou après rechute.
     – Epithélioma de la tête et du cou.
     – Carcinome bronchique à petites cellules.
     – Leucémies aiguës lymphoblastiques : traitement d’entretien.
     – Prévention et traitement des localisations méningées tumorales.
  3. CHORIOEPITHELIOME PLACENTAIRE
  4. CANCER DE L’OVAIRE
  5. CANCER DU SEIN
  6. CANCER DU POUMON A PETITES CELLULES
  7. LEUCEMIE AIGUE LYMPHOBLASTIQUE

  Effets secondaires

  2. THROMBOPENIE
     Condition(s) Exclusive(s) :
     FORTES DOSES

     Toxicité hématopoïétique : bien que peu fréquente aux doses normales, elle doit être recherchée avec soin, sa présence pouvant constituer le premier signe d’une toxicité générale. Cette toxicité est un effet secondaire essentiel aux fortes doses. Il s’agit d’une toxicité plaquettaire, entraînant une thrombopénie suivie d’une leuconeutropénie à progression rapide. Il est donc indispensable de contrôler la numération-formule sanguine et le taux des plaquettes pour surveiller le traitement.

  3. NEUTROPENIE
     Condition(s) Exclusive(s) :
     FORTES DOSES
  4. CREATININEMIE(AUGMENTATION)
  5. INSUFFISANCE RENALE
     Condition(s) Exclusive(s) :
     FORTES DOSES

     Toxicité rénale : elle se manifeste par une augmentation de la créatinine pouvant évoluer vers une insuffisance rénale irréversible (par nécrose tubulaire et précipitation sous forme de cristaux en cas d’administration de fortes doses).

  6. TRANSAMINASES(AUGMENTATION)
     Elle est le plus souvent réversible.
  7. FIBROSE HEPATIQUE
     Condition(s) Exclusive(s) :
     TRAITEMENT PROLONGE
     FORTES DOSES
     RADIOTHERAPIE ASSOCIEE
  8. NAUSEE
  9. VOMISSEMENT
  10. DIARRHEE
  11. ERYTHEME CUTANE
  12. ULCERATION DE LA BOUCHE
      Superficielle.
      A traiter par des soins locaux ou généraux quand elles sont très étendues.
  13. ULCERATION CUTANEE
      Superficielle.
      A traiter par des soins locaux ou généraux quand elles sont très étendues.
  14. TOXICITE PULMONAIRE
      Pneumopathies infectieuses ou immunoallergiques. Il est nécessaire d’arrêter le traitement et d’effectuer de façon urgente des explorations pour classer cette pneumopathie : en effet, s’il s’agit d’une pneumopathie immunoallergique le traitement par méthotrexate ne pourra pas être réintroduit.
  15. ERYTHRODERMIE
      Manifestations toxiques générales sévères : l’ensemble des signes précédemment cités peuvent se cumuler et être très intenses mettant alors en jeu le pronostic vital. Le patient présente alors une érythrodermie généralisée, puis une ulcération cutanée ou muqueuse touchant l’ensemble du tractus digestif.
  16. ULCERATION DIGESTIVE
  17. TROUBLE COGNITIF (RARE)
      Condition(s) Exclusive(s) :
      DOSES FAIBLES

      Léger et transitoire.
      Les troubles neurologiques sont le plus souvent réversibles sans séquelles mais peuvent être définitifs (en particulier chez des sujets ayant préalablement reçu une irradiation du SNC).

  18. TROUBLE DE L’HUMEUR (RARE)
      Condition(s) Exclusive(s) :
      DOSES FAIBLES

      Les troubles neurologiques sont le plus souvent réversibles sans séquelles mais peuvent être définitifs (en particulier chez des sujets ayant préalablement reçu une irradiation du SNC).

  19. DYSESTHESIE (RARE)
      Condition(s) Exclusive(s) :
      DOSES FAIBLES

      Crânienne.
      Les troubles neurologiques sont le plus souvent réversibles sans séquelles mais peuvent être définitifs (en particulier chez des sujets ayant préalablement reçu une irradiation du SNC).

  20. COMA
      Condition(s) Exclusive(s) :
      VOIE INTRARACHIDIENNE
      FORTES DOSES

      Les troubles neurologiques sont le plus souvent réversibles sans séquelles mais peuvent être définitifs (en particulier chez des sujets ayant préalablement reçu une irradiation du SNC).

  21. CONFUSION MENTALE
      Condition(s) Exclusive(s) :
      VOIE INTRARACHIDIENNE
      FORTES DOSES

      Les troubles neurologiques sont le plus souvent réversibles sans séquelles mais peuvent être définitifs (en particulier chez des sujets ayant préalablement reçu une irradiation du SNC).

  22. ATAXIE (FREQUENT)
      Condition(s) Exclusive(s) :
      VOIE INTRARACHIDIENNE
      FORTES DOSES

      Les troubles neurologiques sont le plus souvent réversibles sans séquelles mais peuvent être définitifs (en particulier chez des sujets ayant préalablement reçu une irradiation du SNC).

  23. PARAPLEGIE (FREQUENT)
      Condition(s) Exclusive(s) :
      VOIE INTRARACHIDIENNE
      FORTES DOSES

      Les troubles neurologiques sont le plus souvent réversibles sans séquelles mais peuvent être définitifs (en particulier chez des sujets ayant préalablement reçu une irradiation du SNC).

  24. DYSKINESIE (FREQUENT)
      Condition(s) Exclusive(s) :
      VOIE INTRARACHIDIENNE
      FORTES DOSES

      Les troubles neurologiques sont le plus souvent réversibles sans séquelles mais peuvent être définitifs (en particulier chez des sujets ayant préalablement reçu une irradiation du SNC).

  25. FIEVRE
  26. PNEUMOTHORAX
  27. AMENORRHEE
  28. AZOOSPERMIE
  29. LIBIDO(DIMINUTION)
  30. IMPUISSANCE

  Précautions d’emploi

  2. MISE EN GARDE
     – Toxicité sévère :
     Tout toxicité sévère après administration de méthotrexate à forte dose doit conduire à l’arrêt de ce médicament lors des cures suivantes.
  3. VOIE INTRATHECALE
     L’association de méthotrexate intrathécal à du méthotrexate par voie systémique à fortes doses augmente la durée de l’exposition systémique, la concentration intrathécale et la toxicité neurologique.
  4. EXAMENS PRELIMINAIRES
     Avant chaque administration de méthotrexate, il est indispensable de vérifier la numération-formule sanguine et le taux de plaquettes, ainsi que l’existence d’une éventuelle atteinte rénale et/ou insuffisance hépatique.
  5. INSUFFISANCE RENALE
     En cas d’insuffisance rénale, si le méthotrexate est formellement indiqué, la dose devra être réduite et adaptée. Il est recommandé de pratiquer un dosage plasmatique et urinaire du méthotrexate afin d’ajuster les doses nécessaires à l’efficacité du produit en cas de moyennes et fortes doses. Ces modalités thérapeutiques sont réservées aux services hospitaliers.
  6. INSUFFISANCE HEPATIQUE
     En cas d’insuffisance hépatique, si le méthotrexate est formellement indiqué, la dose devra être réduite et adaptée. Il est recommandé de pratiquer un dosage plasmatique et urinaire du méthotrexate afin d’ajuster les doses nécessaires à l’efficacité du produit en cas de moyennes et fortes doses. Ces modalités thérapeutiques sont réservées aux services hospitaliers.
  7. APLASIE MEDULLAIRE
     En cas d’aplasie médullaire, les doses sont à adapter suivant l’étiologie de cette insuffisance.
  8. RECOMMANDATION
     – L’administration codifiée d’acide folinique est conseillée 6 à 24 heures après l’administration du méthotrexate à moyennes et hautes doses pour réduire les effets toxiques.
     – L’administration de doses intermédiaires (100 mg/m2 à 1 g/m2 ) nécessite au minimum une hydratation orale. Adjonction conseillée d’acide folinique 6 à 24 h après le méthotrexate pour réduire les effets toxiques.

  Contre-Indications

  2. INSUFFISANCE RENALE SEVERE
  3. INSUFFISANCE HEPATIQUE SEVERE
  4. GROSSESSE
  5. ALLAITEMENT
  6. ASSOCIATION MEDICAMENTEUSE
     – Associations contre-indiquées :
     . le vaccin contre la fièvre jaune,
     . le probénécide,
     . le triméthoprime,
     . les pyrazolés et les salicylés,
     . la phénytoïne à visée prophylactique.
     – Associations déconseillées :
     . les vaccins vivants atténués,
     . les pénicillines et certains AINS.

  Surdosage

  Traitement
  
  En cas de suspicion d’effets secondaires susmentionnés, ou de retard à l’élimination hydrique, de modification du pH urinaire liée à l’administration de doses élevées de méthotrexate, il convient d’adresser le patient dans une unité de soins
  cancérologiques spécialisés.
  Le traitement consiste en l’administration de folinate de calcium, antidote spécifique du méthotrexate, dont le rythme et la dose seront définis d’après la fonction rénale et la fonction hépatique, et nécessite de plus une
  hyperhydratation alcaline.
  

  Voies d’administration

  – 1 – INTRAVEINEUSE
  
  – 2 – INTRAVEINEUSE(EN PERFUSION)
  
  – 3 – INTRAMUSCULAIRE
  
  – 4 – SOUS-CUTANEE
  
  – 5 – INTRAARTERIELLE
  
  – 6 – INTRATHECALE
  
  

  Posologie & mode d’administration

  Posologie Usuelle :
  – Choriocarcinome placentaire :
  De quinze à trente milligrammes par mètre carré par jour pendant trois jours la première semaine. Pour la suite du traitement, la durée et la fréquence d’administration sont adaptées suivant la
  réponse et la tolérance.
  – Leucémie aiguë lymphoblastique :
  . adulte : principalement au cours du traitement de maintenance à la dose de quinze à vingt cinq milligrammes par mètre carré. La fréquence hebdomadaire d’administration est fonction du type de
  leucémie et du protocole choisi.
  . enfant : le méthotrexate étant principalement utilisé au cours de l’atteinte du SNC, il est préférable d’utiliser des dosages plus adaptés permettant d’administrer trois grammes par mètre carré par jour pouvant aller
  jusqu’à huit grammes par mètre carré avec administration séquentielle d’acide folinique et sous couvert d’hyperdiurèse alcaline (en milieu très spécialisé).
  – Autres tumeurs solides :
  Trente à cinquante milligrammes par mètre carré, les intervalles
  entre les cures varient d’une semaine à un mois. Des doses de trois cents milligrammes à dix grammes par mètre carré sont parfois utilisées.
  – Prévention et traitement des localisations tumorales méningées :
  Habituellement dix milligrammes par mètre
  carré sans dépasser quinze milligrammes.
  – Voie intra-artérielle :
  Réservée à certaines variétés de tumeurs, notamment en fonction de leur localisation anatomique. Dose usuelle : vingt cinq à cinquante milligrammes par vingt quatre heures en dilution
  dans mille à mille cinq cents millilitres de solution glucosée isotonique, avec administration séquentielle d’acide folinique.
  .
  .
  Mode d’administration :
  – Voie intraveineuse,
  – Voie intrarachidienne,
  – Voie intramusculaire,
  – Voie sous-cutanée,
  – Voie
  intra-artérielle,
  Le méthotrexate est le plus souvent utilisé en association.

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