GENTAMICINE SULFATE

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GENTAMICINE SULFATE

Introduction dans BIAM : 18/2/1992
Dernière mise à jour : 18/4/2001
Etat : validée

  • Identification de la substance
  • Propriétés Pharmacologiques
  • Mécanismes d’action
  • Effets Recherchés
  • Indications thérapeutiques
  • Effets secondaires
  • Effets sur la descendance
  • Pharmaco-Dépendance
  • Précautions d’emploi
  • Contre-Indications
  • Voies d’administration
  • Posologie & mode d’administration
  • Pharmaco-Cinétique
  • Bibliographie
  • Spécialités contenant la substance

    Identification de la substance

    Formule Chimique :
    (O-DIAMINO-2,6 TETRADESOXY-2,3,4,6 ALPHA-D- ERYTHROHEXOPYRANNOSYL-(1-2)-DESOXY-3 C-METHYL-4 METHYLAMINO-3BETA-L-ARABINOPYRANNOSYL-(1-6)-DIAMINO-3,5 CYCLOHEXANOL SULFATE

    Ensemble des dénominations

    BANM : GENTAMICIN SULPHATE

    CAS : 1405-41-0

    DCIMp : SULFATE DE GENTAMICINE

    autre dénomination : GENTAMYCINE SULFATE

    autre dénomination : SULFATE DE GENTAMICINE

    autre dénomination : SULFATE DE GENTAMYCINE

    bordereau : 1267

    code expérimentation : NSC-82261

    code expérimentation : Sch-9724

    pINNM : GENTAMICIN SULFATE

    Classes Chimiques

    Molécule(s) de base : GENTAMICINE

    Regime : liste I

    Proprietés Pharmacologiques

    2. ANTIBIOTIQUE (principale certaine)
      De la famille des aminoglycosides.
      Le spectre antibactérien naturel de la gentamycine déterminé par la commission d’AMM est le suivant :
      * Espèces habituellement sensibles :
      Staphylocoques méticilline-sensibles, Listeria monocytogenes,Hemophilus influenzae,Branhamella catarrhalis,Campylobacter,Pasteurella,
      Escherichia coli , Shigella, Salmonella, Citrobacter diversus, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Yersinia.
      * Espèces résistantes
      Streptocoques, Entérocoques *, P. cepacia, X. maltophilia, Flavobacterium sp., Providencia stuartii, Alcaligenes denitrificans, Bactéries anaérobies strictes,Chlamydia, Mycoplasmes, Rickettsies,Nocardia,Staphylocoques méticilline-résistants,A. baumanii.
      * Espèces inconstamment sensibles :
      Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Serratia marcescens, Citrobacter freundii, Providencia rettgeri, Pseudomonas aeruginosa.
      * Dans certaines indications, la gentamicine peut être utilisée en association, en particulier avec les bêta-lactamines (septicémies, endocardites). Toutefois, la synergie est abolie lorsque les espèces impliquées (streptocoques, entérocoques) présentent une résistance acquise de haut niveau à la gentamicine.
      N.B. : certaines espèces bactériennes ne figurent pas dans le spectre en l’absence d’indication clinique.
    3. ANTIBACTERIEN (principale certaine)

    Mécanismes d’action

    2. principal
      Les aminosides diffusent à travers les pores de la membrane externe puis interne de la bactérie grâce à un transport actif oxygéno-dépendant (phase I énergie dépendante).
      La phase I peut être bloquée ou inhibée par Ca++, Mg++, l’hyperosmolarité, une réduction de Ph, l’anaérobiose. Dans le cytoplasme, la liaison aux polysomes (sous-unités 30 S, sous-unités 50 S du ribosome) entraîne une inhibition de la synthèse des protéines bactériennes (phase II énergie dépendante). Il en résulte l’apparition de protéines anormales qui ne sont alors plus fonctionnelles.
      La résistance est liée à des enzymes cytoplasmiques inactivateurs.
      En supprimant le codon stop sur le gène de la dystrophine, pourrait restaurer la synthèse de la dystrophine au cours de la maladie de Duchenne :
      – J Clin Invest 1999;104:375-381.

    Effets Recherchés

    2. ANTIBIOTIQUE (principal)
    3. ANTIBACTERIEN (principal)

    Indications Thérapeutiques

    2. LISTERIOSE (secondaire)
    3. INFECTION URINAIRE A ENTEROBACTERIES (principale)
    4. INFECTION URINAIRE A PSEUDOMONAS AERUGINOSA (principale)
    5. INFECTION GENITALE A ENTEROBACTERIES (principale)
    6. INFECTION GENITALE A PSEUDOMONAS AERUGINOSA (principale)
    7. SEPTICEMIE A ENTEROBACTERIES (principale)
    8. SEPTICEMIE A PSEUDOMONAS AERUGINOSA (principale)
    9. INFECTION BRONCHOPULMONAIRE A ENTEROBACTERIES (principale)
    10. INFECTION BRONCHOPULMONAIRE A PSEUDOMONAS AERUGINOSA (principale)
    11. INFECTION SUPPUREE A ENTEROBACTERIES (principale)
    12. INFECTION SUPPUREE A PSEUDOMONAS AERUGINOSA (principale)
    13. SEPTICEMIE A STAPHYLOCOQUES (secondaire)
      En association avec une bêta-lactamine.
    14. SEPTICEMIE A STREPTOCOQUES (secondaire)
      En association avec une bêta-lactamine.
    15. ENDOCARDITE A STAPHYLOCOQUES (à confirmer)
      L’association de gentamicine n’augmenterait pas l’efficacité du traitement par la cloxacilline (essai randomisé négatif) :
      – Ann Intern Med 1996;125:969.

    Effets secondaires

    2. SYNDROME VESTIBULAIRE (CERTAIN RARE)
      Condition(s) Favorisante(s) :
      POSOLOGIE ELEVEE
      INSUFFISANCE RENALE

      Toxicité irréversible, probablement cumulative. Atteinte cochléaire et vestibulaire. Atteinte vestibulaire plus fréquente que cochléaire :
      – Presse Med 1978;7:1421.
      Surveillance quotidienne de l’ouïe et de l’équilibre. Surveillance périodique des taux sériques.
      Ototoxicité cochléaire et vestibulaire, entrainant des atteintes irréversibles après administration locale; 7 cas cités:
      – Prescrire 1998;18:37.
      Ototoxicité : 5 cas irréversibles chez 28 malades traités par une dose quotidienne unique de gentamycine, malgré la normalité de la fonction rénale et de la concentration plasmatique:
      – Lancet 1998;351:1407-1408.

    3. VERTIGE (CERTAIN RARE)
      Condition(s) Favorisante(s) :
      POSOLOGIE ELEVEE
      INSUFFISANCE RENALE

      Toxicité irréversible, probablement cumulative. Atteinte cochléaire et vestibulaire. Surveillance quotidienne de l’ouïe et de l’équilibre. Surveillance périodique des taux sériques.

    4. ATTEINTE COCHLEAIRE (CERTAIN FREQUENT)
      Condition(s) Favorisante(s) :
      SEPTICEMIE
      POSOLOGIE ELEVEE
      INSUFFISANCE RENALE
      TRAITEMENT PROLONGE

      Destruction des cellules ciliées de l’organe de Corti. Touche d’abord les fréquences élevées puis les basses fréquences. L’atteinte est initialement réversible, puis elle devient irréversible. Nécessité d’une surveillance périodique des taux sériques :
      – J Infect Dis 1984;149:23.
      Atteint10% des sujets dans une étude en double aveugle (258 cas vs tobramycine) :
      – N Engl J Med 1980;302:1107.
      La gentamycine pourrait ne pas entraîner de déficit auditif chez les nouveaux-nés (contrôle réalisé à l’âge de un an sur 107 sujets) :
      – Clin Otolaryngology 1993;18:91.
      Ototoxicité cochléaire et vestibulaire, entrainant des atteintes irréversibles après administration locale; 7 cas cités:
      – Prescrire 1998;18:37.
      Ototoxicité : 5 cas irréversibles chez 28 malades traités par une dose quotidienne unique de gentamycine, malgré la normalité de la fonction rénale et de la concentration plasmatique:
      – Lancet 1998;351:1407-1408.

    5. SURDITE (CERTAIN RARE)
      Condition(s) Favorisante(s) :
      SEPTICEMIE
      POSOLOGIE ELEVEE
      INSUFFISANCE RENALE
      TRAITEMENT PROLONGE

      Commence par un scotome protant sur les fréquences élevées. Toxicité irréversible, probablement cumulative. Atteinte cochléaire et vestibulaire.
      Ototoxicité : 5 cas irréversibles chez 28 malades traités par une dose quotidienne unique de gentamycine, malgré la normalité de la fonction rénale et de la concentration plasmatique:
      – Lancet 1998;351:1407-1408.

    6. INSUFFISANCE RENALE AIGUE (CERTAIN FREQUENT)
      Condition(s) Favorisante(s) :
      DESHYDRATATION
      INSUFFISANCE CARDIAQUE
      CHOLESTASE EXTRAHEPATIQUE
      MALADIE RENALE PREEXISTANTE
      ASSOCIATION A DES SUBSTANCES NEPHROTOXIQUES
      SUJET AGE

      Le plus néphrotoxique des aminosides.
      Apparaît généralement lors d’un traitement de durée supérieure à 5 jours ou une semaine.
      Peut continuer à progresser parfois même lors de l’interruption du traitement.
      Accumulation de concentrations très élevées au niveau du cortex rénal où il est possible de doser la gentamicine 25 jours après l’arrêt du traitement.
      Les lésions rénales sont nécrose tubulaire puis secondairement néphrite interstitielle.
      La réduction de la filtration glomérulaire est responsable d’une nouvelle élévation des taux plasmatiques.
      Cette insuffisance rénale est habituellement réversible.
      26% des sujets atteints dans une étude en double aveugle vs tobramycine (sur 258 sujets) :
      – N Engl J Med 1980;302:1107.
      – Am J Kidney Dis 1986;8:284-313.
      La cholestase extra-hépatique constitue une condition d’apparition favorisante de la néphrotoxicité de la gentamicine :
      – Am J Med 1990;89:698-699.
      L’administration en une seule injection quotidienne réduirait la toxicité rénale :
      – Pathol Biol 1995;43:779-787.

    7. PROTEINURIE (CERTAIN TRES RARE)
    8. REACTION ALLERGIQUE (CERTAIN TRES RARE)
    9. ALLERGIE DE CONTACT (A CONFIRMER )
      Un cas après utilisation en collyre. Réaction négative lors d’administration systémique :
      – Allergy 1996;51:758-759.
      Un cas de dermatite de contact après utilisation d’un collyre. Réaction croisée avec la kanamycine mais non avec la néomycine:
      – Contact Dermatitis 2001;44:54
    10. GRANULOPENIE (CERTAIN TRES RARE)
      Condition(s) Favorisante(s) :
      ASSOCIATION DE DIAZEPAM
    11. SYNDROME DE LA QUEUE DE CHEVAL (CERTAIN TRES RARE)
      Condition(s) Exclusive(s) :
      VOIE INTRA-RACHIDIENNE
    12. AGRANULOCYTOSE (CERTAIN TRES RARE)
      Réaction d’hypersensibilité :
      – J Am Med Ass 1975;232:1154.
    13. BILIRUBINEMIE CONJUGUEE(AUGMENTATION) (CERTAIN TRES RARE)
    14. TRANSAMINASES(AUGMENTATION) (CERTAIN TRES RARE)
    15. CRISE CONVULSIVE (CERTAIN TRES RARE)
    16. ANEMIE (CERTAIN TRES RARE)
    17. PURPURA (CERTAIN TRES RARE)
    18. BLOC NEUROMUSCULAIRE (CERTAIN TRES RARE)
      – Ann Intern Med 1976;84:55.
      Un cas affectant les quatre membres, quatre heures après injection intraveineuse, chez un sujet présentant un syndrome de Barter asymptomatique, réversible par un apport de potassium :
      – Am J Kidney Dis 1994;24:932-935.
    19. SYNDROME MYASTHENIQUE (CERTAIN )
    20. MYASTHENIE(AGGRAVATION) (CERTAIN )
    21. KALIEMIE(DIMINUTION) (CERTAIN TRES RARE)
      Condition(s) Favorisante(s) :
      TRAITEMENT PROLONGE

      Un cas rapporté d’hypokaliémie associée à une hypomagnésémie, après traitement de 7 semaines pour ostéite post-fracturaire :
      – Ann Intern Med 1985;103:645-646.

    22. MAGNESEMIE(DIMINUTION) (CERTAIN FREQUENT)
      Par blocage de la réabsorption tubulaire du magnésium :
      – Surgery 1984;158:561-565.
      – Am J Med 1994;96:63-76.
      Associée à une hypocalcémie et à des signes cliniques de tétanie :
      – Nephron 1979;23:50.
    23. NECROSE CUTANEE (CERTAIN TRES RARE)
      Condition(s) Exclusive(s) :
      VOIE SOUS-CUTANEE
      TRAITEMENT ANTICOAGULANT ASSOCIE

      Un cas (et revue de la littérature) :
      – Therapie 1985;40:266-267.

    24. NECROSE CONJONCTIVALE (CERTAIN )
      Condition(s) Exclusive(s) :
      UTILISATION DE LA FORME COLLYRE

      9 cas décrits après utilisation toutes les heures en collyre et pendant 2 à 11 jours :
      – Am J Ophtalmol 1991;111:690-693.

    25. CONJONCTIVITE (A CONFIRMER )
      Conjonctivite pseudomembraneuse: 2 cas après utilisation sous forme de collyre:
      – Arch Ophtalmol 1997;115:1591-1592.
    26. SYNDROME DE FANCONI (A CONFIRMER )
      L’association à la céfalotine constitue une condition d’apparition favorisante :
      – Cancer 1978;41:769.
      Un cas rapporté (chez un enfant associé à une insuffisance rénale après une semaine de traitement, réversible à l’arrêt), trois autres cités :
      – Am J Kidney Dis 1994;23:118-122.
    27. ALOPECIE (A CONFIRMER )
      Réversible à l’arrêt du traitement :
      – J Am Med Assoc 1970;211:123.
    28. HYPERTENSION INTRACRANIENNE (A CONFIRMER )
      Bénigne :
      – J Am Med Assoc 1973;226:567.

    Effets sur la descendance

    2. NON TERATOGENE CHEZ L’ANIMAL
    3. EMBRYOPATHIE
    4. OTOTOXICITE CHEZ L’EMBRYON
      A partir du 2ème mois.

    Pharmaco-Dépendance

    2. NON

    Précautions d’emploi

    2. INSUFFISANCE RENALE
    3. PROTEINURIE
    4. SYNDROME NEPHROTIQUE
      Surveiller les taux plasmatiques.
    5. SURDITE
    6. TROUBLES VESTIBULAIRES
    7. AGE AVANCE
    8. TRAITEMENT RECENT PAR AMINOSIDE
      En raison des effets nephrotoxiques et ototoxiques cumulatifs.
    9. GROSSESSE
      Ototoxique chez l’embryon à partir du 2ème mois.
    10. ANESTHESIE GENERALE
    11. ALLAITEMENT
      Bien qu’aucun accident n’ait été décrit.
    12. MYASTHENIE

    Contre-Indications

    2. HYPERSENSIBILITE
      Hypersensibilité aux aminosides.
    3. PERFORATION TYMPANIQUE
      Risque d’atteinte cochléo-vestibulaire irréversible en cas d’administration locale:
      – Rev Prescr 1998;18:37.
      Dix-huit cas de complications rapportés à la pharmacovigilance canadienne:
      – Can Adv Drug React Newsletter 2001;11:3-4

    Voies d’administration

    – 1 – INTRAMUSCULAIRE

    – 2 – INTRAVEINEUSE

    – 3 – INTRAVEINEUSE(EN PERFUSION)

    – 4 – INTRATHECALE

    – 5 – APPLICATION CUTANEE

    – 6 – OCULAIRE

    Posologie et mode d’administration

    Doses usuelles :
    – chez l’adulte, par voie intramusculaire (préférable) ou en perfusion intraveineuse lente : trois milligrammes par kilogramme et par jour en deux à trois injections quotidiennes,
    – chez le grand enfant, par voie intramusculaire
    (préférable) ou en perfusion intraveineuse lente : trois milligrammes par kilogramme et par jour en trois injections quotidiennes,
    – chez l’enfant de plus de un an, par voie intramusculaire (préférable) ou en perfusion intraveineuse lente : un à un
    milligramme et demi par kilogramme chaque huit heures avec retour à un milligramme chaque huit heures dés que possible,
    – chez le nourrisson de dix jours à un an, par voie intramusculaire (préférable) ou en perfusion intraveineuse lente : un milligramme
    et demi à deux milligrammes par kilogramme chaque huit heures avec retour à un milligramme chaque huit heures dés que possible,
    – chez le nouveau-né de moins de dix jours, par voie intramusculaire (préférable) ou en perfusion intraveineuse lente : deux
    à trois milligrammes par kilogramme chaque douze heures avec dosage des taux sériques de l’antibiotique.
    – par voie intrathécale : associé au traitement par voie intramusculaire ou intraveineuse, quatre à huit milligrammes par jour,

    Posologie
    particulière :
    – Insuffisance rénale : après une dose de charge de un milligramme par kilogramme, la dose unitaire doit être réduite (égale à la dose de charge divisée par le dixième de la créatininémie en milligramme par litre) ou l’intervalle de temps
    entre chaque administration augmenté (l’intervalle est égal à la créatininémie en milligramme par litre multipliée par zéro virgule huit) en fonction de la créatininémie, le taux sérique régulièrement contrôlée ainsi que les fonctions rénales
    cochléaires et vestibulaire.
    – Hémodialyse chronique : un milligramme par kilogramme par voie intraveineuse lente à la fin de la séance d’hémodialyse.
    – Dialyse péritonéale : un milligramme par kilogramme par voie intramusculaire.

    Indications
    particulières :
    – En orthopédie : sous forme de ciment, la quantité est fonction du type d’articulation et de celui de la prothèse, pour les grosses articulations, on utilisera la présentation correspondant à cinq cents milligrammes de gentamicine, pour
    les petites articulations à celle correspondant à deux cent cinquante milligrammes de gentamicine; en cas d’ostéïte, après évidement complète de la cavité osseuse infectée et ablation du matériel d’ostéosynthèse, un comblement sera effectué par un
    chapelet de dix à deux cents billes qui ne sera pas laissé en place et enlevé sur une pétiode de trois semaines; ces traitements locaux doivent faire poser la question d’une association à une antibithérapie par voie générale.
    – En dermatologie, il est
    possible d’utiliser une crème dosée de un à trois pour cent, appliquée deux à trois fois par jour sur les zones infectées; il est nécessaire de limiter à une semaine ce traitement et surtout de ne pas appliquer sur des surfaces étendues étant donné le
    risque de résorption transcutanée et de passage dans la circulation générale avec les mêmes effets secondaires qu’un traitement par voie injectable; il existe un risque de sélection des souches résistantes.
    – En ophtalmologie : par voie conjonctivale,
    instillation locale de une à deux gouttes de collyre à zéro virgule trois pour cent (0,3 %) de gentamicine dans le cul de sac conjonctival inférieur de l’oeil, à raison de trois à huit fois par jour pendant cinq à douze jour.

    Mode d’emploi :
    – par voie
    intraveineuse, dissoudre la dose de gentamicine dans cinquante à deux cents millitres de serum salé à neuf pour mille ou glucosé à cinq pour cent (au moins un millilitre par milligramme de gentamicine) et l’administrer en trente à cent vingt minutes.
    –
    les dosages plasmatiques ainsi que le contrôle des fonctions rénales cochléaires et vestibulaire sont nécessaires en cas de traitement prolongé.
    – la posologie doit être adaptée afin d’obtenir des pics sériques de quatre à dix microgrammes par
    millilitre et des taux résiduels inférieurs à deux microgrammes par millilitre.

    A été utilisée en nébulisation :
    – Dossiers 1999:20:87-91.

    Incompatibilités physicochimiques :
    ne pas mélanger avec :
    – héparine,
    – pénicillines,
    – céphalosporines.

    Pharmaco-Cinétique

    – 1 –
    DEMI VIE
    2.50
    heure(s)

    – 3 –
    ELIMINATION
    voie rénale

    – 4 –
    ELIMINATION
    voie biliaire

    – 5 –
    ELIMINATION
    hémodialyse

    – 6 –
    ELIMINATION
    dialyse péritonéale

    – 7 –
    ELIMINATION
    LAIT

    Absorption
    Très peu absorbé par le tube digestif.
    Administration par voie parentérale (intramusculaire de préférence.)

    Répartition
    Par voie IM: pic plasmatique atteint en 1 heure, voisin de 4 à 6 microgramme par ml après administration de 80 mg; taux sériques inférieurs à 1 microgramme par ml à la 6ème heure.
    Très importantes variations individuelles.
    La plupart des infections
    nécessitent des pics plasmatiques voisins de 5 à 8 microgrammes par ml; dans certains cas de pneumonies, il est utile d’atteindre 8 à 10 mcg/ml.
    L’ototoxicité apparait pour des pics plasmatiques supérieurs à 8 -12 mcg/ml.
    La gentamicine s’accumule dans
    la périlymphe d’où elle s’élimine avec une demi-vie 5 à 6 fois supérieure à la demi-vie plasmatique.
    Les taux plasmatiques peuvent être anormalement élevés chez les sujets anémiques.
    La fréquence d’apparition de la néphreotoxicité augmente pour des taux
    plasmatiques minimaux supérieurs à 2 mcg/ml.
    Par voie intraveineuse, en perfusion sur 1 h30: taux sériques en plateau voisin de 3 à 4 mcg/ml.
    Liaison aux protéines sériques: <20%.
    Bonne diffusion dans les tissus, les séreuses (à l’exception du LCR), le
    placenta, le liquide amniotique.
    Concentration importante dans le parenchyme rénal, particulièrement dans la corticale.
    – Nouv Presse Med 1978;7:3919 et 3824.
    Diffusion augmentée lors de l’inflammation des méninges.
    Passe dans le lait; rapport
    lait/plasma voisin de 0,05.
    Rapport bile/plasma: 0,46:
    – Clin Pharmacokinet 1979;4:368.

    Demi-Vie
    2heures 50.
    Comprise entre 2 et 3 heures, elle peut atteindre 70 heures chez les sujets anémiques et 7 à 8 heures chez les nouveaux-nés de 1 à 7 jours.
    – Pathol Biol 1982;30:371.
    La demi-vie est allongée dans les états pré-éclamptiques ce qui nécessite
    un controle des concentrations sériques .
    – Am J Obstet Gynecol 1985;153:793-796.
    Réduction de la demi-vie dans le post–partum, probablement dûe à l’augmentation de la filtration glomérulaire.
    – Obstet Gynecol 1980;56:559.
    Allongée en cas de syndrome
    néphrotique chez l’enfant, ce qui nécessite un contrôle des taux plasmatiques.
    – Int J Clin Pharmacol Ther Tox 1986;24:555-558.
    Peut atteindre 173 heures si la clairance de la créatinine est inférieure à 25ml/mn.

    Elimination
    Voie rénale:
    Elimination urinaire par filtration glomérulaire sous forme inchangée.
    L’alcalinisation des urines renforce l’activité bactérienne .
    Les 2 premiers jours, il existe un retard d’élimination (environ 40% de la dose quotidienne sont éliminés),
    puis dans les jours suivants la fraction de la dose quotidienne éliminée augmente pour atteindre environ 90 à 100% au bout d’une semaine.
    Voie biliaire:
    Faible élimination biliaire mais l’activité est augmentée par l’alcalinité de la
    bile.
    Hémodialyse.
    Dialyse péritonéale/
    La dialysance est voisine de 10 ml /mn afin de maintenir un pic plasmatique de 8 mcg/ml.
    Il est nécessaire de réadministrer une dose supplémentaire de 0,8 mg/kg, soit environ 40% de la dose de charge toutes les 12
    heures.
    – J Clin Pharmacol 1989;29:140-143.

    Bibliographie

    – Drug Intell Clin Pharm 1971;5:393.
    – Drug Intell Clin Pharm 1981;15,9:651.
    – Am J Med 1986;80,6B: Numéro spécial du 30 Juin.

    Spécialités

    Pour rechercher les spécialités contenant cette substance, consultez le site www.vidal.fr

    Principe actif présent en constituant unique dans les spécialités étrangères suivantes :

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