VALPROATE SODIQUE

Introduction dans BIAM : 18/2/1992
Dernière mise à jour : 5/3/2001
Etat : validée

  • Identification de la substance
  • Propriétés Pharmacologiques
  • Mécanismes d'action
  • Effets Recherchés
  • Indications thérapeutiques
  • Effets secondaires
  • Effets sur la descendance
  • Pharmaco-Dépendance
  • Précautions d'emploi
  • Contre-Indications
  • Posologie & mode d'administration
  • Pharmaco-Cinétique
  • Bibliographie
  • Spécialités contenant la substance

    Identification de la substance

    Formule Chimique :
    2-propylvalérate de sodium

    Ensemble des dénominations

    BANM : SODIUM VALPROATE
    CAS : 1069-66-5
    USAN : VALPROATE SODIUM
    autre dénomination : DIPROPYLACETATE DE SODIUM
    autre dénomination : DIPROPYLACETATE SODIQUE
    autre dénomination : DPA
    autre dénomination : PROPYL-2 VALERATE DE SODIUM
    autre dénomination : SODIUM VALPROATE
    autre dénomination : VALPROATE DE SODIUM
    autre dénomination : VPA
    bordereau : 251
    code expérimentation : Abbott-44090
    sel ou dérivé : VALPROIQUE ACIDE

    Classes Chimiques

    Molécule(s) de base : ACIDE VALPROIQUE
    Regime : liste II

    Proprietés Pharmacologiques

    1. ANTICONVULSIVANT (principale certaine)

    2. HEPATOPROTECTEUR (secondaire certaine)

    3. ANTIDEPRESSEUR (secondaire certaine)

    Mécanismes d'action

    1. principal
      Augmentation du taux de GABA (acide gamma-aminobutyrique) cérébral par inhibition de la gaba-alpha cétoglutarate transaminase. L'activité antiépileptique serait la conséquence d'une potentialisation des effets inhibiteurs du gaba et/ou du blocage des canaux Na+ voltage dépendants et des canaux K+ :
      - Epilepsia 1987;27:171-182.
      Provoquerait une réduction des taux cérébraux d'aspartate :
      - Pharmacol Rev 1990;42:224-286.
      Son activité antidépressive dans les troubles bipolaires pourrait être liée à une augmentation de la libération de glutamate :
      - Proc Natl Acad Sci USA 1997;94:4757-4760.

    Effets Recherchés

    1. ANTIEPILEPTIQUE (principal)

    2. ANTICOMITIAL(GRAND MAL) (principal)

    3. ANTICOMITIAL(PETIT MAL) (principal)

    Indications Thérapeutiques

    1. EPILEPSIE (principale)
      Dans une étude comparative, la phénytoïne et le valproate de sodium auraient une efficacité et une tolérance identiques en prévention des crises épileptiques secondaires à une trépanation :
      - J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999;67:474-480.

    2. EPILEPSIE(PETIT MAL) (principale)
      Médication de première intention dans les formes associant absences et crises tonicocloniques.

    3. EPILEPSIE(GRAND MAL) (principale)

    4. EPILEPSIE MYOCLONIQUE (principale)

    5. EPILEPSIE PARTIELLE (principale)

    6. CRISE CONVULSIVE (à confirmer)
      Le valproate ne présentetrait pas d'intérêten prophylaxie des crises convulsives chez les patients porteurs de tumeurs cérébrales :
      - Neurology 1996;46:985-991.

    7. CONVULSION POST-TRAUMATIQUE(PREVENTION) (information négative)
      Absence d'activité :
      - Neurology 2000;54:895-902.

    8. DYSKINESIE TARDIVE (secondaire)
      - Drug Ther Bull 1978;16,14.

    9. MYOCLONIE POST-ANOXIQUE (à confirmer)
      - N Engl J Med 1978;299:313.

    10. CONVULSION FEBRILE DE L'ENFANT(PREVENTION) (à confirmer)
      Vingt à trente milligrammes par kilogramme et par jour :
      - Br Med J 1980;280:353.

    11. SYNDROME DE SEVRAGE DE L'ALCOOL (à confirmer)
      - Aust N Z J Med 1980;14:213.

    12. CHOREE DE SYDENHAM (à confirmer)
      - Br Med J 1981;283:274.
      - Neurology 1990;40:1140-1141
      Dans les phases aigües:
      - J Clin Psychiatry 1996;57:407-414

    13. CHOREE DE HUNTINGTON (à confirmer)
      - Mov Dis 1993;8:201-205

    14. MIGRAINE(TRAITEMENT DE FOND) (à confirmer)
      Traitement préventif des migraines sévères :
      - Acta Neurol Scand 1988;78:346-348.
      Réduirait de plus de 50 % la fréquence des crises chez 44 % des patients, le traitement initialisé avec 500 milligrammes par jour en 2 prises peut nécessiter jusqu'à 1 gramme par jour :
      - Ann Neurol 1996;40:354.
      Pourrait agir dans les migraines induites par antidépresseurs inhibiteurs sélectifs de recapture de sérotonine :
      - Headache 2000;40:248-251.

    15. ACCES MANIAQUE (à confirmer)
      Episode maniaque aiguë : le valproate présenterait une activité proche de celle du lithium chez des patients en phase aiguë d'un trouble bipolaire :
      - Med Letter 1994;16:96-97.
      - JAMA 1994;30:918-924.

    16. TROUBLE BIPOLAIRE (à confirmer)
      Constituerait une alternative au lithum et à la carbamazépine en cas d'échec ou d'intolérance :
      - Drugs 1996;51:367-382.
      Pourrait être utilisé seul ou en association avec le lithium :
      - CNS Drugs 2000;14:81-94.

    17. ETAT DE MAL EPILEPTIQUE (à confirmer)
      Chez l'enfant, utilisation par voie IV dans les formes résistantes au diazépam, phénobarbital et phénytoïne (les doses de 30 à 40 mg/kg seraient les plus actives) :
      - Neurology 2000;54:2188-2189.

    Effets secondaires

    1. REACTION AU POINT D'INJECTION (CERTAIN )
      Après injection ou perfusion IV chez des traumatisés du crâne:
      -Ann Pharmacother 2000;34:697-702

    2. NAUSEE (CERTAIN FREQUENT)
      En début de traitement.

    3. DOULEUR EPIGASTRIQUE (CERTAIN FREQUENT)
      Peuvent être un premier signe de pancréatite.

    4. VOMISSEMENT (CERTAIN FREQUENT)
      Condition(s) Exclusive(s) :
      DEBUT DE TRAITEMENT

    5. ANOREXIE (CERTAIN FREQUENT)
      Condition(s) Favorisante(s) :
      ENFANT

    6. BOULIMIE (CERTAIN RARE)

    7. POIDS(AUGMENTATION) (CERTAIN RARE)
      Pourrait être due à un hypométabolisme. Un régime et une augmentation de l'activité physique seraient recommandés :
      - J Epilepsy 1996;2:234-231.
      Gain de poids de près de 10% chez les adolescentes:
      - Pediatrics 1999;103:588-593.
      Serait accompagnée d'une élévation des concentrations de leptine plasmatique :
      - Neurology 1999;53:230-232.

    8. OEDEME DES MEMBRES INFERIEURS (A CONFIRMER )
      Un cas d'oedème bilatéral chez une jeune femme présentant également une dysménorrhée :
      - Ann Pharmacother 1999;33:1370-1371.

    9. DIARRHEE (CERTAIN FREQUENT)

    10. SOMNOLENCE (CERTAIN TRES RARE)
      Condition(s) Exclusive(s) :
      DEBUT DE TRAITEMENT

    11. ASTHENIE (CERTAIN RARE)

    12. THROMBOPENIE (CERTAIN )
      - Ann Neurol 1979;5,4:389.
      Souvent sans conséquences cliniques mais parfois allongement du temps de saignement; cette manifestation semble associée à l'utilisation de fortes doses (supérieures à 40 milligrammes par kilogramme et par jour) :
      - Nouv Presse Med 1981;10,46:3789.
      Un cas, d'importance proportionnelle à la dose:
      - Ann Clin Psych 1998;10:35-37.

    13. PURPURA (CERTAIN )
      Mise en évidence d'IGM anti-plaquettes (auto-anticorps). Normalisation après arrêt du traitement :
      - Br Med J 1978;2:1683-1684.

    14. LEUCOPENIE (A CONFIRMER )
      Deux cas sévères chez des adolescents traités pour des troubles du comportement :
      - J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2000;39:1208-1209.

    15. ALOPECIE (CERTAIN RARE)
      - Lancet 1980:1110-1113.

    16. ATAXIE (CERTAIN )
      Relation dose-effet.

    17. NYSTAGMUS (CERTAIN )
      Relation effet-dose.

    18. DIPLOPIE (CERTAIN )
      Relation effet-dose.

    19. CEPHALEE (CERTAIN )

    20. AGRESSIVITE (CERTAIN )

    21. DEPRESSION (CERTAIN )

    22. EXCITATION PSYCHOMOTRICE (CERTAIN )

    23. COMA (CERTAIN )
      Quatre cas décrits, en cas de surdosage ou chez les sujets déjà traités par une polychimiothérapie antiépileptique :
      - Epilepsia 1979;20:697.

    24. TEMPS DE SAIGNEMENT(ALLONGEMENT) (CERTAIN )
      Provient d'une altération plaquettaire dont la nature reste à préciser. Semble associé à l'utilisation de fortes doses (>40 mg/kg/j). En cas d'intervention chirurgicale, procéder à une exploration attentive de la coagulation :
      - Presse Med 1981;10,46:3789.

    25. TREMBLEMENT INTENTIONNEL (CERTAIN )
      - Neurology 1979;29:1177.

    26. ACIDE D-GLUCARIQUE URINAIRE(AUGMENTATION) (CERTAIN )
      Pas d'agmentation des gama GT, traduit donc plutôt une toxicité hépatique qu'une induction enzymatique.

    27. CAUCHEMAR (CERTAIN RARE)

    28. CRISE CONVULSIVE (CERTAIN TRES RARE)
      Le valproate pourrait possèder une activité épileptogène paradoxale dans certains cas d'épilepsie :
      - Epilepsia 1982;23:297.

    29. ETAT DE MAL EPILEPTIQUE (CERTAIN TRES RARE)
      Etat de mal temporal après association au clonazépam.

    30. DYSARTHRIE (CERTAIN TRES RARE)

    31. GLYCINEMIE(AUGMENTATION) (CERTAIN )
      - Lancet 1978;2:369.

    32. GLYCINURIE(AUGMENTATION) (CERTAIN )
      - Lancet 1978;2:369.

    33. AMMONIEMIE(AUGMENTATION) (CERTAIN )
      Constante chez tous les sujets, même en l'absence d'atteinte hépatocellulaire :
      - Presse Med 1981;10,41:3406.
      Un cas, avec syndrome confusionnel, chez un sujet présentant un déficit congénital en ornithine transcarbamylase (un autre cas connu) :
      - Neurology 1992;42:666-668.
      Un cas, avec troubles neurologiques sévères, chez un enfant déficient en ornithine transcarbamylase :
      - Neurology 1995;45:593-594.
      Autre publication :
      - Gastroenterol Clin Biol 1993;17:516-517.

    34. ACIDOSE METABOLIQUE (A CONFIRMER )
      Six cas décrits après administration par voie intraveineuse dans un seul centre :
      - Presse Med 1996;25:642.

    35. GAMMA GT(AUGMENTATION) (CERTAIN RARE)
      Modérée et isolée, elle reflète l'effet inducteur enzymatique du valproate de sodium (effet faible, modéré et inconstant). Elle débute après 7 jours de traitement et atteint en général un plateau vers le 30 ème jour :
      - Presse Med 1986;15:791-794.

    36. ICTERE (CERTAIN TRES RARE)

    37. BILIRUBINEMIE(AUGMENTATION) (CERTAIN TRES RARE)

    38. BSP(RETENTION) (CERTAIN TRES RARE)

    39. TRANSAMINASES(AUGMENTATION) (CERTAIN FREQUENT)
      Elévation modérée chez 30% à 50% des sujets traités.

    40. INSUFFISANCE HEPATOCELLULAIRE (CERTAIN TRES RARE)

    41. HEPATITE CYTOLYTIQUE (CERTAIN )
      - N Engl J Med 1979;300:962.
      - Hepatology 1982;2:591-597.

    42. HEPATITE FULMINANTE (CERTAIN )
      Fréquence des hépatites mortelles estimée à 1/5000 :
      - Lancet 1986;2:511.
      - N Engl J Med 1979;300:962.
      - Hepatology 1982;2:591-597.
      Un cas de défaillance multiviscérale (hépatite fulminante, pancréatite, insuffisance rénale aiguë, rhabdomyolyse) réversible à l'arrêt :
      - Am J Emerg Med 1997;15:504-506.
      Un cas rapporté après hépatite A aiguë chez un enfant :
      - J Child Neurol 2000;15:135-136.

    43. SYNDROME DE REYE (CERTAIN TRES RARE)
      Un cas mortel :
      - Ann Neurol 1980;7:389.

    44. ENCEPHALOPATHIE HEPATIQUE (CERTAIN TRES RARE)
      Un cas mortel :
      - Ann Neurol 1980;7:389.
      Par hyperammoniémie isolée ou secondaire à une insuffisance hépatique :
      - Gastroenterol Clin Biol 1993;17:516-517.

    45. AMYLASEMIE(AUGMENTATION) (CERTAIN TRES RARE)

    46. PANCREATITE AIGUE (CERTAIN TRES RARE)
      - Am J Dis Child 1984;138:901.
      Un cas chez un enfant :
      -J Child Neurol 1994;9:36-37.
      Un cas, chez un enfant de 11 ans , après 10 ans de traitement :
      - Clin Pediatr 1995;34:446-448.
      Un cas de défaillance multiviscérale (hépatite fulminante, pancréatite, insuffisance rénale aiguë, rhabdomyolyse) réversible à l'arrêt :
      - Am J Emerg Med 1997;15:504-506.

    47. CONFUSION MENTALE (A CONFIRMER )

    48. HALLUCINATION (A CONFIRMER )

    49. INSOMNIE (A CONFIRMER )

    50. SYNDROME EXTRAPYRAMIDAL (A CONFIRMER )
      - Br Med J 1979;2:1035.
      Deux cas :
      - Epilepsia 1994;35:391-393.

    51. ERYTHROBLASTOPENIE (A CONFIRMER )
      Un cas réversible :
      - Presse Med 1980;9:1716.
      - JAMA 1982;247:53.

    52. STOMATITE (A CONFIRMER )
      Pas d'effet-dose :
      - Neurology 1981;31:329.

    53. PORPHYRIE AIGUE INTERMITTENTE(AGGRAVATION) (A CONFIRMER )
      - Lancet 1981;2:91.

    54. HYPOTHYROIDIE (A CONFIRMER )
      Un cas chez un enfant :
      - J Ped 1983;103:1005.

    55. HYPOTHERMIE (CERTAIN )
      Quatre cas d'hypothermie avec température comprise entre 32° et 35°, à l'origine d'une léthargie. Réversible à l'arrêt:
      - Neurologyu 2000;55:150-151

    56. ENURESIE (A CONFIRMER )
      Enurésie nocturne :
      - Lancet 1985;1,8435:980.

    57. HYPOTONIE MUSCULAIRE (A CONFIRMER )
      Due à un déficit en carnitine musculaire. 6 cas :
      - J Ped 1991;118:646-649.

    58. RETARD DE CROISSANCE (A CONFIRMER )
      Arrêt de croissance : un cas chez un enfant de 12 ans :
      - Pediatr Neurol 1992;8:229-231.

    59. TROUBLE MENSTRUEL (A CONFIRMER )
      - N Engl J Med 1993;329:1383-1388.

    60. OVAIRE POLYKYSTIQUE (A CONFIRMER )
      - N Engl J Med 1993;329:1383-1388.
      Revue des articles parus durant 3 ans ; imputabilité probable :
      - Ann Pharmacother 1999;33:1211-1216.

    61. HYPERANDROGENIE (A CONFIRMER )
      - N Engl J Med 1993;329:1383-1388.

    62. SYNDROME DE FANCONI (A CONFIRMER )
      Un cas, après dix mois de traitement chez un enfant, réversible en trois mois après l'arrêt du traitement :
      - Ped Pathol 1993,13:863-868.

    63. SYNDROME DE LYELL (CERTAIN )
      Référence :
      - N Engl J Med 1995;333:1600-1607.

    64. SYNDROME DE STEVENS-JOHNSON (CERTAIN )
      Référence :
      - N Engl J Med 1995;333:1600-1607.

    65. INSUFFISANCE RENALE AIGUE (A CONFIRMER )
      Un cas de défaillance multiviscérale (hépatite fulminante, pancréatite, insuffisance rénale aiguë, rhabdomyolyse) réversible à l'arrêt :
      - Am J Emerg Med 1997;15:504-506.

    66. RHABDOMYOLYSE (A CONFIRMER )
      Un cas de défaillance multiviscérale (hépatite fulminante, pancréatite, insuffisance rénale aiguë, rhabdomyolyse) réversible à l'arrêt :
      - Am J Emerg Med 1997;15:504-506.

    67. SECRETION INAPPROPRIEE D'ADH (A CONFIRMER )
      Un cas au cours d'un traitement par une dose de 2 g /jour chez un adulte:
      - Ann Neurol 1998;43:265-267.

    68. TROUBLE METABOLIQUE (CERTAIN )
      Syndrome métabolique observé chez la femme, associant obésité, ovaires polykystiques avec hyperandrogénisme, hyperinsulinisme, résistance à l'insuline, baisse du HDL cholestérol, hypertriglycéridémie:
      - Ann Neurol 1998;43:446-451.

    Effets sur la descendance

    1. HYPOFIBRINEMIE
      Deux cas dont un fatal, chez des nouveaux nés de mères traitées :
      - Ann Pharmacother 1994;28:1307.

    2. FOETOPATHIE CHEZ L'ANIMAL
      Atrophie testiculaire : Souris, Rat, Lapin.
      Anomalies rénales, fente palatine, encéphalocèle.
      Fusion des côtes et des vertèbres chez les rongeurs :
      - J Pharm Exptl Ther 1981;219,3:768.

    3. EMBRYOPATHIE
      Pourrait entraîner une spina bifida avec une fréquence de 1% lors de son administration en début de grossesse :
      - Lancet 1982;2:1096.
      - Lancet 1984;2:1392.
      La fréquence de survenue de spina bifida est controversée. La grossesse n'est pas une contre-indication chez les épileptiques bien équilibrés par ce traitement (Commission Nationale de Pharmacovigilance). L'importance du risque est cependant suffisante pour donner lieu à une détection prénatale par amniocentèse :
      - Presse Méd 1985;14:2299.
      Le risque de spina bifida est à nouveau controversé :
      - Lancet 1989;1:611-612.
      La fréquence des malformations, favorisées par la prise de fortes doses, serait voisine de 8% (6% de spina bifida) chez des enfants de mères traitées au cours d'une étude danoise portant sur 303 enfants :
      - Human Exptl Toxicol 1993;12:70-71.

    4. SYNDROME HEMORRAGIQUE NEONATAL
      Peut être prévenu par l'administration de vitamine K1 chez la mère dans le mois qui précède l'accouchement :
      - Am J Obstet Gynecol 1993;168:884-888 et 923-928.

    5. TOXICITE NEONATALE
      Le risque de malformations majeures à la suite d'exposition in utero serait multiplié par 5 lors d'utilisation en monothérapie. Le risque serait multiplié par 6,8 en cas de doses supérieures à 1000 mg/j (comparaison à des enfants de mères non épileptiques) :
      - Epilepsia 1997;38:981-990.
      Existence d'un risque de malformations graves avec une relation effet-dose lors de l'utilisation en monothérapie (étude néerlandaise sur 1411 naissances sur 20 ans) :
      - Ann Neurol 1999;46:739-746.

    Pharmaco-Dépendance

    1. NON

    Précautions d'emploi

    1. ANESTHESIE GENERALE

    Contre-Indications

    1. GROSSESSE
      Nécessiterait une surveillance accrue pendant le travail en raison de l'augmentation de la fraction libre d'acide valproïque :
      - Ther Drug Monit 1990;12:40-46.
      Contre-indiqué en raison des effets possibles sur la descendance :
      - Drug Saf 1991;6:70-81.

    2. ALLAITEMENT
      Notion controversée au vue des faibles quantités de valproate apportées par l'allaitement :
      - J Pharmacol Exp Ther 1981;219,3:768.
      Un cas de purpura thrombopénique associé à une anémie et à une réticulose chez un enfant allaité par une mère traitée (sel non précisé) :
      - J Pediatr 1997;130:1001-1003.
      A proscrire en période d'allaitement ou nécessitant de différer celui-ci.
      Serait cependant moins dangereux que les autres antiépileptiques:
      - N Engl J Med 2000;343:118-126

    3. HEPATOPATHIE
      - Lancet 1980; 22 Nov:1110-1113.

    4. PORPHYRIE

    Posologie et mode d'administration

    Dose usuelle par voie orale:
    - chez l'adulte:
    Débuter par six cents milligrammes par jour en 2 prises au moment des repas. Si nécessaire, au bout de 3 à 4 jours, augmenter les doses jusqu'à mille deux cents milligrammes par jour en 3 prises.
    dose d'entretien: Entre huit cents et mille quatre cents milligrammes par jour.
    Ne pas descendre au-dessou de quatre cents milligrammes par jour.
    - chez l'enfant:
    Vingt à trente milligrammes par kilo et par jour.

    En cas de douleurs abdominales, surveiller l'amylasémie.
    Ne pas absorber de boissons acides en même temps que le comprimé.
    Posologie progressive, jamais d'arrêt brutal.
    Possibilité d'association avec d'autres anticonvulsivants .

    Pharmaco-Cinétique

    - 1 - DEMI VIE 12 à 16 heure(s)
    - 2 - ELIMINATION voie rénale
    - 3 - ELIMINATION voie fécale
    - 4 - REPARTITION 80 à 94 % lien protéines plasmatiques
    - 5 - REPARTITION lait

    Absorption
    Résorbé par le tractus gastro-intestinal.
    Taux plasmatique maximal 3 à 4 heures après administration de tablettes gastro-résistantes :
    - Eur J Clin Pharmacol 1977;12:125.
    Biodisponibilité modifiée par l'alimentation :
    - Nouv Press Med 1979;8:2202.
    La biodisponibilité par voie orale serait soumise à un rythme circadien : meilleure disponibilité le matin par rapport au soir. La biodisponibilité par voie rectale ne présenterait pas ces fluctuations :
    - J Clin Pharmacol 1989;29:1048-1052.
    Répartition
    Taux plasmatique moyen après 4 jours de traitement à 1200 mg/j : proche de 80 microgrammes par millilitre.
    Taux plasmatique efficace : 60 à 80 microgrammes par millilitre.
    Liaison aux protéines plasmatiques : 80 à 94 % :
    - Clin Pharmacol Ther 1977;21:736.
    Concentration dans la salive : 0.4 à 0.5 % de la concentration plasmatique.
    Passe dans le lait , rapport lait/plasma : 0.03 :
    - J Pharmacol Exp Ther 1981;219,3:768.
    Les taux chez l'enfant allaité sont environ 10 à 15 % des taux plasmatiques de la mère :
    - Clin Pharmacokinet 1982;7:508.
    - Ther Drug Monit 1984;6:272-276.
    Franchit la barrière placentaire, les concentrations dans le sang foetal sont plus de 2 fois supérieures aux concentrations sanguines maternelles :
    - Br J Clin Pharmacol 1983;15:503.
    Le rapport concentration cérébrale sur concentration sérique de valproate libre est voisin de 0.1. L'existence d'une très importante variabilité inter-individuelle expliquerait la difficulté à définir des concentrations plasmatiques thérapeutiques :
    - Neurology 1992;42:582-585.
    Demi-Vie
    Demi-vie comprise entre 12 et 16 heures :
    - Eur J Clin Pharmacol 1977;12:125.
    - Clin Pharmacol Ther 1977;21:736.
    Peut être largement augmentée en cas se surdosage (30 heures) ou raccourcie lors de l'administration de différents antiépileptiques (induction enzymatique)
    - Drugs 1977;13:81.
    La demi-vie d'élimination chez le nouveau-né de mère traitée par le valproate est proche de 2 jours.
    Métabolisme
    Subit une glucuroconjugaison.
    Elimination
    (VOIE RENALE)
    Trois pour cent de la dose ingérée sont éliminés sous forme de métabolites.
    (VOIE FECALE)
    Très faible élimination fécale.

    Bibliographie

    - Lyon Med 1984;251:129-137.
    - Epilepsia 1984;25:121.
    - Arch Dis Child 1984;59:813.
    - Am J Dis Child 1984;138:901.
    - Pharmacotherapy 1985;5:171-184. (Revue)
    - J Clin Pharmacol 1985;25:261-268. (Pharmacocinétique)
    - Epilepsia 1987;28,Suppl2:S1.
    - Symposium Lancet 1988,2:1229-1231. (Revue)
    - Pharmacol Rev 1990;42:224-286.
    - Drug Saf 1996;15:378-393.
    - Neurology 2000;55,suppl 3:S5-S10. (Revue générale des antiépileptiques)

    Spécialités

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