TACROLIMUS

Introduction dans BIAM : 27/4/1992
Dernière mise à jour : 23/3/2001
Etat : validée

  • Identification de la substance
  • Propriétés Pharmacologiques
  • Mécanismes d'action
  • Effets Recherchés
  • Indications thérapeutiques
  • Effets secondaires
  • Effets sur la descendance
  • Pharmaco-Dépendance
  • Précautions d'emploi
  • Contre-Indications
  • Posologie & mode d'administration
  • Pharmaco-Cinétique
  • Bibliographie
  • Spécialités contenant la substance

    Identification de la substance

    Formule Chimique :
    (-)(9E)-(3S4R5S8R12S14S15R16S18R19R26aS)-5,19-dihydroxy-3-[(E)-2-[(1R3R4R)-4-hydroxy-3-méthoxycyclohexyl]-1-méthyléthényl]-14,16-diméthoxy-4,10,12,18-tétraméthyl-8-(prop-2-ényl)-5,6,8,11,.,19,24,25,26,26a-hexadécahydro-15,19-époxy-3H-pyrido[2,1-c][1,4]etc

    Ensemble des dénominations

    BAN : TACROLIMUS
    CAS : 104987-11-3 (tacrolimus anhydre)
    CAS : 109581-93-3 (tacrolimus monohydraté)
    DCIR : TACROLIMUS
    USAN : TACROLIMUS
    bordereau : 2904
    code expérimentation : FK-506
    code expérimentation : FR-900506
    dci : tacrolimus
    rINN : TACROLIMUS

    Classes Chimiques


    Proprietés Pharmacologiques

    1. IMMUNOSUPPRESSEUR (principale certaine)

    2. SUBSTRAT DU CYTOCHROME P 450 3A4 (principale certaine)
      Clin Pharm Ther 2000;67:201-214

    3. SUBSTRAT DU CYP 3A4 (principale certaine)
      Clin Pharm Ther 2000;67:201-214

    Mécanismes d'action

    1. principal
      Substance de mécanisme identique à celui de la ciclosporine mais d'activité 100 fois supérieure. Supprime les réponses immunitaires ou humorales en inhibant la production des interleukines 2,3, 4 ainsi que de l'interféron gamma.
      Une réduction de la production de monoxyde d'azote par la NO synthase de type 2 pourrait contribuer à l'activité favorable vis à vis des phénomènes de rejet :
      - Br J Pharmacol 1999;128:337-344.

    Effets Recherchés

    1. IMMUNOSUPPRESSEUR (principal)

    Indications Thérapeutiques

    1. GREFFE D'ORGANES (principale)
      Transplantation pulmonaire, transplantation d'îlots pancréatiques, d'intestin grêle, de foie, de rein, de coeur
      Transplantations chez l'enfant; revue générale :
      - J Pediatr Gastroenterol Nutr 1998;26:90-102.
      Mode d'emploi pour les greffes de pancréas et de rein :
      - Clin Transplant 1998;12:260-262.

    2. GREFFE DE FOIE (principale)
      Essai randomisé tacrolimus versus ciclosporine :
      - Lancet 1994;344:423-428.
      Essai randomisé tacrolimus versus ciclosporine :
      - N Engl J Med 1994;331:1110-1115.
      Revue générale de cette indication, 27 références :
      - Am J Health-Syst Pharm 1995;52:1569-1571.
      Supériorité probable du tacrolimus sur la ciclosporine :
      - Lancet 1995;345:1345-1350.
      Efficacité supérieure à celle de la ciclosporine en termes de survie des patients. Etude multicentrique sur 529 sujets:
      - Transplant Proc 1998;30:1399-1400.

    3. GREFFE DE COEUR (principale)
      Essai randomisé versus ciclosporine: le tacrolimus réduirait l'incidence du rejet aigü:
      - J Heart Lung Transplant 1997;16:1001-1010.

    4. GREFFE DE REIN (principale)
      En cas de rejet corticorésistant :
      - Transpl Int 1997;10:51-54.
      Revue générale :
      - Nephron 1998;79:8-20.
      Une méta-analyse portant sur plus de 1000 sujets montre que le risque de rejet sur un an est plus faible avec le tacrolimus qu'avec la ciclosporine :
      - BMJ 1999;318:104-107.
      Etude de 20 malades suivis prospectivement et recevant une immunosuppression primaire par le tacrolimus. L'étude suggère l'efficacité du traitement et une faible incidence de diabète (10%) :
      - Adv Ther 1999;16:210-218.

    5. GREFFE DE POUMON (principale)
      Le tacrolimus serait plus efficace que la ciclosporine (essai randomisé positif) :
      - Ann Thorac Surg 1995;60:580-585.

    6. GREFFE DE PANCREAS ENDOCRINE (à confirmer)
      En cas de rejet corticorésistant :
      - Transpl Int 1997;10:51-54.

    7. GREFFE DE MOELLE OSSEUSE (à confirmer)
      Revue générale:
      - Bone Marrow Tranplant 1998;22:217-225.

    8. REACTION DU GREFFON CONTRE L'HOTE (à confirmer)
      Après greffe de moelle.
      Revue générale destinée à déterminer la durée optimale du traitement :
      - Biodrugs1999;11:343-358.
      Autre référence :
      - Ann Pharmacother 2000;34:377-381.
      Le tacrolimus semble efficace et bien toléré dans une étude chez 41 enfants recevant une greffe de moelle osseuse :
      - Bone Marrow Transplant 2000;26:161-167.

    9. SYNDROME NEPHROTIQUE (à confirmer)
      En cas de résistance aux corticoïdes. Etude pilote :
      - Nephrol Dial Transplant 1993;8:1286-1290.

    10. PSORIASIS (à confirmer)
      Formes résistant au traitement usuel (7 cas traités) :
      - Arch Dermatol 1992;128:781-785.

    11. ECZEMA ATOPIQUE (à confirmer)
      Utilisé en pommade dans les formes sévères à modérées :
      - J Allergy Clin Immunol 1997;99:478.
      En application locale à 0,3%: serait efficace et bien toléré:
      - J Am Acad Dermatol 1998;38:69-76.
      Discussion:
      - N Engl J Med 1998;339:1788-1789.

    12. PYODERMITE PHAGEDENIQUE (à confirmer)
      - Ann Intern Med 1993;119:595-598.

    13. POLYMYOSITE (à confirmer)
      Huit cas réfractaires au traitement habituel ; amélioraion fonctionnelle dans 7 cas :
      - Lancet 1999;353:1762-1763.

    14. CHOLANGITE SCLEROSANTE PRIMITIVE (à confirmer)
      Amélioration biologique dans un essai pilote chez dix patients :
      - Am J Gastroenterol 1995;90:455-459.

    15. HEPATITE AUTO-IMMUNE (à confirmer)
      Etude pilote :
      Á- Am J Gastroenterol 1995;90:771-776.

    16. ENTEROPATHIE AUTO-IMMUNE (à confirmer)
      Serait efficace chez l'enfant en cas de résistance aux corticoïdes et à la ciclosporine (étude pilote) :
      - Gastroenterologie 1996;111:237-242.

    17. MALADIE DE CROHN (à confirmer)
      Etude chez 3 malades atteints de maladie de Crohn du grêle proximal compliqué de fistules :
      - Am J Gastroenterol 1997;92:876-879.
      En cas de corticorésistance lors d'une poussée, l'administration de tacrolimus induirait une rémission rapide dans la plupart des cas; étude chez 11 malades atteints de Crohn ou de rectocolite hémorragique:
      - Am J Gastroenterol 1998;93:1860-1866.
      Deux sujets atteints de fistule périnéale traités avec succès :
      - J Clin Gastroenterol 2000;30:200-202.
      Etude pilote de l'application locale chez 8 enfants atteints de formes orales ou périnéales. Amélioration notable dans 7 cas mais récidive à l'arrêt du traitement:
      - Gut 2000;47:436-440

    18. RECTOCOLITE HEMORRAGIQUE (à confirmer)
      En cas de corticorésistance lors d'une poussée, l'administration de tacrolimus induirait une rémission rapide dans la plupart des cas; étude chez 11 malades atteints de Crohn ou de rectocolite hémorragique:
      - Am J Gastroenterol 1998;93:1860-1866.

    19. LICHEN PLAN (à confirmer)
      6 cas de lichen érosif des muqueuses traités avec succès:
      - Br J Dermatol 1999;140:338-342.

    20. UVEITE (à confirmer)
      Revue générale sur les uvéites :
      - Biodrugs 2000;13:397-408.

    Effets secondaires

    1. INSUFFISANCE RENALE (CERTAIN )
      Deux cas associés à une insuffisance hépatique chez des sujets présentant des concentrations plasmatiques anormalement élevées :
      - Clin Transplant 1993;7:546-551.

    2. TOXICITE RENALE (CERTAIN )
      Serait à l'origine de 17% des dysfonctionnements du greffon avec des lésions principalement tubulaires et artériolaires (étude chez 22 malades). Amélioration après réduction de la posologie :
      - Clin Transplant 1997;11:237-242.
      3 cas de microthromboses glomérulaires et 1 cas microartériolaire chez des greffés rénaux:
      - Transplant Proc 1998;30:2813-2814.
      La néphrotoxicité du tacrolimus serait identique (même fréquence, même tableau, à celle de la ciclosporine:
      - Clin Nephrol 1998;49:356-363.
      Un cas de vacuolisation des cellules tubulaires rénales chez un adolescent transplanté rénal, chez qui les concentrations plasmatiques en tacrolimus étaient 10 fois les concentrations attendues:
      - Clin Transplant 2000;14 (suppl 3) :30-32

    3. INFECTION (CERTAIN )

    4. TOXICITE NEUROLOGIQUE (CERTAIN )
      Apparaît chez près d'un tiers des sujets à la suite de greffes du foie, se manifeste par des tremblements, une aphasie et des convulsions tonico-cloniques :
      - Ann Neurol 1994;35:498-501.

    5. PNEUMONIE (CERTAIN )
      Principalement à Legionella ou fongique (aspergillose ou cryptococcose) :
      - Transplantation 1996;61:396-401.

    6. TREMBLEMENT (CERTAIN )
      Fréquence non précisée :
      - Ann Neurol 1994;36:688-703.

    7. NEUROPATHIE PERIPHERIQUE (CERTAIN )
      Deux cas rapportés de neuropathie périphériques avec déficit moteur par atteinte axonale, réversible à l'arrêt du traitement :
      - Lancet 1994;343:862-863.

    8. LEUCOENCEPHALOPATHIE (CERTAIN TRES RARE)
      Trois cas décrits de démyélinisation confirmés par biopsie, réversibles lors de la réduction de la posologie :
      - Ann Neurol 1996;40:575-580.
      Un cas après transplantation pulmonaire, régressif à l'arrêt du traitement :
      - Ann Thorac Surg 1997;64:1461-1464.
      Deux cas décrits :
      - Transplant Proc 1998;27:1477-1478.
      Deux cas associés à des convulsions chez des transplantés hépatiques :
      - Transplant Proc 1998;30:1477-1478.
      Quatre cas décrits chez des enfants dont 2 réversibles à l'arrêt :
      - Neurology 1999;52:1497-1500.
      Deux cas chez des enfants leucémiques greffés :
      - Bone Marrow Transplant 2000;25:331-334.

    9. ENCEPHALOPATHIE (A CONFIRMER )
      Un cas sévère avec confusion puis convulsions, coma et état de mal épileptique en absence de surdosage après 21 mois de traitement chez un transpplanté rénal :
      - Nephrol Dial Transplant 1999;14:2489-2491.

    10. PARESTHESIE (CERTAIN )
      Fréquence non précisée :
      - Ann Neurol 1994;36:688-703.

    11. ANXIETE (CERTAIN )
      Fréquence non précisée :
      - Ann Neurol 1994;36:688-703.

    12. INSOMNIE (CERTAIN )
      Fréquence non précisée :
      - Ann Neurol 1994;36:688-703.

    13. CAUCHEMAR (CERTAIN )
      Fréquence non précisée :
      - Ann Neurol 1994;36:688-703.

    14. MUTISME (A CONFIRMER )
      Un cas débutant après 9 jours de traitement pour transplantation hépatique :
      - Transplantation 2000;70:979-982.

    15. GLYCEMIE(AUGMENTATION) (CERTAIN )
      Sept cas sur 52 patients, nécessitant l'utilisation d'insuline pendant plusieurs mois :
      - Transplantation 1993;56:962-867.
      Intolérance au glucose et augmentation de l'insulinémie chez 4/10 sujets ayant reçu une greffe du foie 5-9 mois auparavant :
      - Diabetes 1993;42:1753-1759.
      Un cas, nécessitant l'utilisation d'insuline, réversible à l'arrêt du traitement et au remplacement par la ciclosporine :
      - Z Gastroenterol 1996;34:128-131.
      Un cas décrit:
      - Transplant Proc 1997;29:2737-2738.

    16. DIABETE (A CONFIRMER )
      Un cas décrit de diabète auto-immun après greffe de foie :
      - Ann Intern Med 2000;132:511.

    17. HYPERCHOLESTEROLEMIE (CERTAIN )
      Induirait plus d'hypercholestérolémie que la ciclosporine chez les transplantés rénaux:
      - Transplantation 1998;65:446-449.

    18. HYPERTENSION ARTERIELLE (CERTAIN )

    19. LYMPHOME NON HODGKINIEN (CERTAIN )

    20. SARCOIDOSE PULMONAIRE (A CONFIRMER )
      Un cas chez un transplanté rénal :
      - Transplantation 1999;68:1420-1423.

    21. MICROANGIOPATHIE THROMBOTIQUE (A CONFIRMER )
      Un cas de syndrome hémolytique et urémique :
      - Lancet 1992;340:60-61.
      Trois cas de purpura thrombotique thrombocytopénique au cours des 2 premières semaines de traitement :
      - Transplantation 1999;68:1336-1342.
      Un cas de purpura thrombotique thrombocytopénique à la suite d'une transplantation hépatique, 3 autres cas ont déjà été rapportés :
      - Haematologica 2000;85:659-662.
      Un cas de syndrome hémolytique et urémique après transplantation hépatique :
      - Clin Transplant 2000;14:262-265.

    22. ANEMIE (A CONFIRMER )
      Un cas d'anémie sévère par atteinte toxique de la moëlle :
      - Lancet 1993;341:1035-1036.
      2 cas d'anémie aplasique chez des enfants à la suite de transplantation hépatique:
      - Transplantation 1998;65:575-577.

    23. CECITE (A CONFIRMER )
      Un cas réversible de cécité corticale, accompagné de céphalées, de tremblements et d'une protéinorachie élevée, après 8 jours de traitement :
      - Neurology 1993;43:2417-2418.
      Trois cas de cécité transitoire :
      - Bone Marrow Transplant 1996;18:569-572.
      Un cas de cécité corticale décrit, associé à des convulsions, guérison à l'arrêt du traitement.
      - Bone Marrow Transplant 1999 ; 23 : 959-962.

    24. NEVRITE OPTIQUE (CERTAIN )
      Un cas décrit d'atteinte bilatérale après greffe de foie, non réversible à l'arrêt du traitement :
      - Am J Ophtalmol 2000;129:536-538.

    25. DYSARTHRIE (A CONFIRMER )
      Un cas, évoluant jusqu'au mutisme total, lentement et partiellement réversible :
      - Ann Neurol 1994;36:261.
      Un cas décrit après 7 jours de traitement, évoluant vers un mutisme total après 10 à 20 jours, lentement et incomplètement réversible en 8 mois :
      - Mayo Clin Proc 1996;71:969-972.

    26. RHABDOMYOLYSE (A CONFIRMER )
      Un cas fatal par insuffisance rénale, chez un enfant de 18 mois :
      - Lancet 1995;346:702.

    27. MYOCARDIOPATHIE (CERTAIN )
      Serait fréquent mais le plus souvent asymptômatique :
      - Lancet 1995;346:507.

    28. APLASIE MEDULLAIRE (A CONFIRMER )
      Un cas rapidement réversible à l'arrêt :
      - Lancet 1997;350:714-715.

    29. ERYTHROBLASTOPENIE (A CONFIRMER )
      Deux cas cités:
      - Lancet 1997;350:714-715.

    30. TORSADE DE POINTES (A CONFIRMER )
      Un cas sévère:
      - Transplantation 1998;66:535-537.

    31. HYPERPLASIE GINGIVALE (A CONFIRMER )
      Un cas traité avec succès par l'azithromycine :
      - Nephrol Dial Transpl 1998;13:2980-2981.

    32. FACTEURS DE LA COAGULATION(DIMINUTION) (A CONFIRMER )
      Un cas d'inhibition du facteur V de la coagulation chez un transplanté du foie, sans complication hémorragique :
      - Transplantation 1999;68:1054-1056.

    Effets sur la descendance

    1. PAS D'EFFET SIGNALE CHEZ L'HOMME
      Pourrait ne pas entraîner de problème pendant la grossesse ni d'anomalie chez l'enfant (étude limitée à 9 cas) :
      - Transplantation 1993;56:1588-1589.
      Etude chez 16 femmes enceintes après transplantation hépatique, sous ciclosporine ou tacrolimus: 10 grossesses menées à terme sans malformations observées:
      - Clin Transplant 1998;12:396-400.
      Etude chez des femmes transplantées sous tacrolimus ou ciclosporine: 22 grossesses, 23 enfants: pas de malformation observée:
      - Clin Transplant 1998;12:454-464.

    Pharmaco-Dépendance

    1. NON

    Précautions d'emploi

    1. INSUFFISANCE RENALE

    Contre-Indications

    1. GROSSESSE
      Information manquante.

    2. ALLAITEMENT
      Information manquante.

    Posologie et mode d'administration

    Contrôle du dosage :
    - Ther Drug Monit 1993;15:414-426.
    Peut être utilisé en applications locales:
    - Gut 2000;47:436-440

    Pharmaco-Cinétique

    - 1 - ABSORPTION 0.50 à 6 heure(s) taux plasmatique maximum
    - 2 - REPARTITION 75 % lien protéines plasmatiques
    - 3 - DEMI VIE 4 à 41 heure(s)
    - 4 - METABOLISME foie
    - 5 - ELIMINATION 1 % voie rénale
    - 6 - ELIMINATION 99 % voie fécale

    Absorption
    La biodisponibilité par voie orale faible et très variable selon les sujets, liée à une résorption médiocre et à l'existence d'un métabolisme présystémique.
    La résorption orale est saturable.
    Les concentrations plasmatiques maximales sont observées après 0.5 à 6 heures selon les sujets.
    La prise d'aliments retarde la résorption et réduit de 30% la biodisponibilité.
    Répartition
    Forte fixation intra-érythrocytaire où la concentration peut être 100 fois supérieure à la concentration plasmatique. Cette fixation est saturable et le relargage est lent.
    Existence d'une liaison saturable aux lymphocytes.
    Liaison aux protéines plasmatiques voisines de 75% principalement à l'alpha 1 glycoprotéine acide.
    Large distributtion dans l'organisme. Concentrations tissulaires élevées dans les poumons, la rate, le coeur, le rein, le pancréas, le cerveau, les muscles et le foie.
    Les concentrations sanguines résiduelles thérapeutiques sont comprises entre 10 et 20 microg/l dans les premières semaines puis plus tard comprises entre 5 et 15 microg/l.
    Les phénomènes néphrotoxiques sont associées à des concentrations supérieures à 20 microg/l.
    Franchit la barrière placentaire. Concentrations dans le sang du cordon voisines de 35% des concentrations plasmatiques maternelles.
    Passe dans le lait.
    Demi-Vie
    Demi-vie moyenne de 12 heures. Les valeurs extrêmes sont comprises entre 4 et 41 heures.
    Peut être alloongée en cas d'insuffisance hépatique sévère.
    Non modifiée en cas d'insuffisance rénale.
    Métabolisme
    Métabolisé par le Cyt P4503A4 principalement au niveau hépatique mais aussi probablement au niveau intestinal avec une importante variabilité interindividuelle.
    Formation de nombreux métabolites mais qui ne semblent pas contribuer à l'activité.

    Elimination
    Deux voies d'élimination co-existent :
    - Voie rénale :
    Moins de 1% de la dose sont éliminés dans les urines, et cela sous forme inchangée.
    - Voie fécale :
    Eliminé principalement par les fecès sous forme de métabolites.

    Bibliographie

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    - Lancet 1990;337:25.
    - Lancet 1989;2:1000-1004.
    - Lancet 1991;337:25-27.
    - Transplant Proc 1991;23,6. (1er congrès international, 600 pages)
    - Transplant Proc 1992;24,1.
    - Drugs 1993;46:746-794.
    - Med Hyg 1994;52:2110-2114.
    - Clin Transplant 1994;8:207-210.
    - Ann Pharmacother 1994;28:501-511. (Revue générale : 85 références)
    - Ther Drug Monit 1995;15:204-208. (Pharmacocinétique)
    - Am J Health-Syst Pharm 1995;24:1521-1535. (Revue générale : 118 références)
    - Clin Pharmacokinet 1995;29:404-430.
    - Ther Drug Monit 1996;17:584-614. (Revue générale)
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    - Drugs 1997;54:925-975.
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    - Clin Transplant 1999;13:209-220.
    - Biodrugs 1999;11:395-407.
    - Transplant Proc 1999;31:2203-2205.
    - Transplant Proc 1999;31,21S-24S. (Pharmacocinétique)
    - Drugs 2000;59:323-389.

    Spécialités

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