CICLOSPORINE

Introduction dans BIAM : 18/2/1992
Dernière mise à jour : 18/4/2001
Etat : validée

• Identification de la substance
• Propriétés Pharmacologiques
• Mécanismes d’action
• Effets Recherchés
• Indications thérapeutiques
• Effets secondaires
• Effets sur la descendance
• Pharmaco-Dépendance
• Précautions d’emploi
• Voies d’administration
• Posologie & mode d’administration
• Pharmaco-Cinétique
• Bibliographie
• Spécialités contenant la substance
  

  Identification de la substance

  Formule Chimique :
  cyclo[[hydroxy-3 méthyl-4(méthylamino-2) octénoy-6-(2S,3R,4R)-(E)] L-aminobutyryl-N-méthylglycyl-N-méthyl L-leucyl L-valyl N-méthyl L-leucyl L-alanyl D-alanyl N-méthyl L-leucyl N-méthyl L-leucyl N-méthyl L-valyl].

  Ensemble des dénominations

  BAN : CYCLOSPORIN
  
  CAS : 59865-13-3
  
  DCIp : CICLOSPORINE
  
  USAN : CYCLOSPORINE
  
  autre dénomination : CYA
  
  autre dénomination : CYCLOSPORINE
  
  autre dénomination : CYCLOSPORINE A
  
  bordereau : 2617
  
  code expérimentation : OL-27-400
  
  dci : ciclosporine
  
  pINN : CICLOSPORIN

  Classes Chimiques

  • PEPTIDE
  • PEPTIDE CYCLIQUE

  
  Regime : liste I
  

  Proprietés Pharmacologiques

  2. IMMUNOSUPPRESSEUR (principale certaine)
  3. SUBSTRAT DU CYTOCHROME P 450 3A4 (principale certaine)
     Clin Pharm Ther 2000;67:201-214
  4. SUBSTRAT DU CYP 3A4 (principale certaine)
     Clin Pharm Ther 2000;67:201-214

  Mécanismes d’action

  2. principal
     Action sélective sur les lymphocytes.
     Préviendrait le déclenchement de la transformation des lymphocytes par la stimulation mitogénique.
     N’exerce ni effet inhibiteur sur les lymphoblastes ni activité antimitotique.
     Serait dépourvue d’effet myélotoxique.
     En augmentant l’expression du TGF bêta, la ciclosporine pourrait favoriser la survenue de métastases :
     – Nature Medicine 1999;5:382.
     Une réduction de la production de monoxyde d’azote par la NO synthase de type 2 pourrait contribuer à l’activité favorable vis à vis des phénomènes de rejet mais aussi au développement d’une hypertension artérielle et d’une toxicité rénale :
     – Br J Pharmacol 1999;128:337-344.

  Effets Recherchés

  2. IMMUNOSUPPRESSEUR (principal)

  Indications Thérapeutiques

  2. GREFFE DE FOIE (principale)
     Diagnostic de cirrhose biliaire primitive :
     – N Engl J Med 1981;305:266-269.
     – Gastroenterology 1980;79:1059.
     Etude pilote :
     – Gastroenterology 1988;95:1356-1363.
     Résultats favorables contre placebo avec des doses modérées (4 mg/kg/j) :
     – N Engl J Med 1990;322:1419-1424.
     – Presse Med 1990;19:1220.
     Autre publication :
     – Clin Transplant 1993;7:511-519.
     Référence générale (ciclosporine par voie orale):
     – Biodrugs 1997;8:15-18.
     Essai randomisé Neoral/Sandimmum:
     – Transplant Proc 1998;30:1961.
  3. GREFFE D’ORGANES (principale)
     Etude pharmacoéconomique de l’usage de la ciclosporine en microémulsion (neoral) : revues générales:
     – Parmacoeconomics 1998;14:691-708.
  4. GREFFE DE REIN (principale)
     – Surg Gynecol Obstet 1980;151:17-26.
     – N Engl J Med 1984;310:148-153.
     – Am J Kidney Dis 1985;5:285-346.
     – N Engl J Med 1986;314:1219.
     En association avec misoprostol et prednisone :
     – N Engl J Med 1990;322:1183-1188.
     Tolérance à long terme :
     – N Engl J Med 1994;331:358-363.
     Dans un essai randomisé, une diminution de moitié des concentrations de ciclosporine au long cours ne modifierait pas la survie du greffon. Elle serait associée à une fréquence accrue des épisodes de rejet et à une diminution des complcations néoplasiques :
     – Lancet 1998;351:623-628.
  5. GREFFE DE COEUR (principale)
     – JAMA 1981;245:1397.
     – N Engl J Med 1984;311:1436.
  6. GREFFE DE MOELLE OSSEUSE (principale)
     – Lancet 1980;1:327.
     – Transplantation 1986;41:170-172.
  7. APLASIE MEDULLAIRE (principale)
  8. MYELODYSPLASIE (à confirmer)
     Un cas de rémisssion prolongée chez un nourrisson:
     – Lancet 1998;352:1600-1601.
  9. POLYARTHRITE RHUMATOIDE (principale)
     – Rev Rhumatisme1986;53:283-287.
     Dans les formes sévères et réfractaires. Etude randomisée conte placebo (144 malades, posologie de 3.8 mg/kg/j) :
     – Ann Intern Med 1988;109:863-869.
     – Lancet 1990;335:1051-1055.
     L’association au méthotrexate peut améliorer les résultats en cas d’efficacité insuffisante de celui-ci, essai randomisé positif :
     – N Engl J Med 1995;333:137-141.
     En association avec le méthotrexate ou l’hydroxychloroquine dans les formes réfractaires :
     – Scand J Rheumatol 1996;25:16-23.
     – Arthritis Rheum 1997;40:1843-1857.
     Numéro spécial consacré à cette indication :
     – Drugs 1996;50:Suppl1.
     L’association au méthotrexate augmente l’efficacité de ce dernier et est bien tolérée :
     – J Rheumatol 1999:26:2110-2113.
  10. PSORIASIS (principale)
      Psoriasis réfractaire : succès dans 9 cas sur 10. Active à faible dose : deux à quatre milligrammes par kg et par jour :
      – Br Med J 1986;293:731-732.
      Essai contrôlé :
      – JAMA 1986;256:3110-3116.
      Active sur les formes graves :
      – Lancet 1989;2:1500.
      Serait efficace lors de l’injection intra-lésionnelle :
      – Acta Dermatovenerol 1989;69,Suppl146:148-150.
      – Sem Hôp Paris 1991;39:293-299.
      Essai randomisé positif :
      – N Engl J Med 1991;324:277-284.
      Il pourrait néanmoins exister un risque accru de cancer cutané :
      – N Engl J Med 1991;324:1894-1895.
      N’aurait pas d’effet à long terme, après cessation du traitement. L’importance des effets secondaires (rénaux, tensionnels, cancer cutané) pourrait être supérieure au bénéfice escompté :
      – N Engl J Med 1991;324:1894.
      – Presse Méd 1991;20:2249-2255.
      Plus efficace que l’étrétinate. Méta-analyse de 3 études portant sur 579 patients:
      – Am J Clin Dermatol 2001;2:41-47
  11. UVEITE (principale)
  12. SYNDROME DE COGAN (à confirmer)
      Un cas traité avec succès:
      – Ophtalmologica 2000;214:429-432
  13. RHUMATISME PSORIASIQUE (secondaire)
      – Sem Hôp Paris 1991;67:1028-1036.
  14. DIABETE INSULINODEPENDANT (à confirmer)
      – Lancet 1985;1:67-71.
      – Lancet 1985;1:401.
      Rémission complète dans un quart des cas si le traitement est entrepris dans les 6 premiers mois. Efficacité plus grande si le taux plasmatique de ciclosporine est supérieur à 300 nanogrammes par millilitre :
      – Lancet 1986;2:119-123.
      La rechute est constante à l’arrêt du traitement. L’indication est à rejeter jusqu’à nouvel ordre (1991).
  15. PELADE (à confirmer)
      Permettrait une repousse après 2 à 4 semaines de traitement par voie orale :
      – J Acad Am Acad Dermatol 1990;22:242-250.
      Indication à confirmer :
      – Presse Méd 1991;20:2249-2255.
  16. PEMPHIGUS (à confirmer)
      – Lancet 1985;1:334-335.
      – Presse Méd 1991;20:2249-2255.
      Ann Pharmacother 1994;28-1183-1185
  17. MALADIE DE BEHCET (à confirmer)
      Effet favorable en particulier sur les complications oculaires :
      – Presse Med 1985;14:1292.
      Indication à confirmer :
      – Presse Med 1991;20:2249-2255.
      Traitement d’un cas de myosite généralisée au cours de la maladie de Behcet :
      – Ann Intern Med 1992;116:651-653.
  18. ECZEMA ATOPIQUE (secondaire)
      Formes graves d’eczéma. Essai contrôlé positif :
      – Lancet 1991;338:137-140.
      -Br J Dermatol 1995;132:106-112
      – Dermatology 1999;198:56-60
      – Dermatology 1999;198-145-152
  19. URTICAIRE CHRONIQUE (à confirmer)
      Esai randomisé chez 30 malades. Efficace au bout de 4 semaines à 4 mg/kg/j :
      – Br J Dermatol 2000;143:365-372.
  20. DERMATITE ACTINIQUE (à confirmer)
      Deux cas de dermatite actinique sévère traités avec succès:
      – Ann Dermatol Venereol 2001;128:42-45
  21. RECTOCOLITE HEMORRAGIQUE (secondaire)
      – Lancet 1984;2:1277-1278.
      – Lancet 1989;1: 721-722.
      Formes graves :
      – Lancet 1990;336:16-19.
      En lavement (essai non comparatif) :
      – Am J gastroenterol 1993;88:640-645.
      – Am J gastroenterol 1993;88:627-630.
      Autres publications :
      – Mayo Clin Proc 1992;67:981-990.
      – Scand J Gastroenterol 1993;28:849-857.
      – Gastroenterology 1994;106:1429-1435.
      – Eur J Gastroenterol Hepatol 1994;6:495-498.
      – Eur J Gastroenterol Hepatol 1994;6:499-505.
      – Am J gastroenterol 1995;90:2093-2096.
      Efficace chez 9 patients sur 11 réfractaires aux corticoîdes :
      – N Engl J Med 1994;330:1841-1845.
      Efficace chez 40% des malades résistants à l’hydrocortisone IV et rectale : étude rétrospective chez 216 malades atteints de formes graves traités par ciclosporine IV :
      – Eur J Gastroenterol Hepatol 1998;10:411-413.
      Dans les formes résistantes aux corticoïdes, étude chez 42 malades traités par ciclosporine IV avec 86% de réponse :
      – Am J Gastroenterol 1999;94:1587-1592.
      En microémulsion par voie orale, étude pilote chez 9 malades résistants au traitement habituel, 8 réponses immédiates et 5 prolongées :
      – Eur J Gastroenterol Hepatol 1999;11:905-908.
      Etude prospective chez 33 malades atteints de maladie inflammatoire intestinale chronique. Efficacité limitée et tolérance médiocre :
      – Eur J Gastroenterol Hepatol 2000;12:657-660.
      Etude rétrospective de 36 formes sévères traitées par ciclosporine IV puis orale ; 12 malades ont répondu et évité la colectomie :
      – Am J Gastroenterol 2000;95:2000-2008.
  22. MALADIE DE CROHN (à confirmer)
      Etude en double aveugle chez 71 sujets traités pendant 3 mois à raison de 5 à 7.5 mg/kg/j per os :
      – N Engl J Med 1989;321:845-850.
      Indication controversée compte tenu de la fréquence des rechutes et de la toxicité du produit :
      – Drugs 1992;43:440-442.
      En cas de fistule :
      – Am J gastroenterol 1993;88:648-649.
      – Am J gastroenterol 1993;88:627-630.
      Pas d’efficacité constatée dans une étude randomisée sur plus de 300 patients :
      – N Engl J Med 1994;330:1846-1851.
      Indication très controversée, la ciclosporine n’apporterait pas d’avantage par rapport à une corticothérapie à faible dose (essai randomisé négatif) :
      – Gastroenterology 1995;109:774-782.
      – Gastroenterology 1995;109:1001-1003.
      Serait efficace chez l’enfant mais temporairement :
      – Am J Gastroenterol 1996;91:1355-1359.
      Autres publications :
      – Mayo Clin Proc 1992;67:981-990.
      – Scand J Gastroenterol 1993;28:849-857.
      – Eur J Gastroenterol Hepatol 1994;6:495-498.
      – Eur J Gastroenterol Hepatol 1994;6:499-505.
      – Am J Gastroenterol 1996;91:423-433.
      Etude chez 18 malades atteints de formes fistulisées ou réfractaires au traitement: la ciclosporine par voie IV puis orale serait efficace, mais la récidive serait fréquente à l’arrêt du traitement:
      – Am J Gastroenterol 1998;93:442-448.
      Etude prospective chez 33 malades atteints de maladie inflammatoire intestinale chronique. Efficacité limitée et tolérance médiocre :
      – Eur J Gastroenterol Hepatol 2000;12:657-660.
  23. MALADIE COELIAQUE (à confirmer)
      Maladie coeliaque résistante au traitement usuel :
      – Ann Intern Med 1993;119:1014.
      – Ann Intern Med 1994;120:443.
  24. LUPUS ERYTHEMATEUX AIGU DISSEMINE (à confirmer)
      Un cas dont le traitement était discuté :
      – Presse Med 1986;15:76.
      L’indication resterait à confirmer :
      – Presse Med 1991;20:2249-2255.
  25. SYNDROME NEPHROTIQUE (principale)
      Syndromes néphrotiques corticodépendants ou résistants.
      En particulier au cours des glomérulonéphrites extra-membraneuses :
      – Lancet 1989;2:975-976.
      Etude multicentrique française sur 112 patients atteints d’un syndrome néphrotique cortico-dépendant ou cortico-résistant. Résultats favorables seulement dans les cas avec altérations glomérulaires minimes :
      – Kidney Int 1994;45:1446-1456.
  26. SYNDROME NEPHROTIQUE CORTICODEPENDANT (principale)
  27. SYNDROME NEPHROTIQUE CORTICORESISTANT (principale)
  28. MYASTHENIE (à confirmer)
      Essai contrôlé :
      – N Engl J Med 1987;316:719-724.
      – N Engl J Med 1987;317:770.
      Utilisé seulement en cas d’échec des autres thérapeutiques :
      – Presse Méd 1989;18:341-346.
      Indication controversée :
      – Sem Hôp Paris 1993;69:916-919.
  29. DERMATOMYOSITE JUVENILE (à confirmer)
      Etude en ouvert chez 14 patients, résultats positifs :
      – Lancet 1989;2:1063-1066.
      Indication à confirmer :
      – Presse Med 1991;20:2249-2255.
  30. CIRRHOSE BILIAIRE PRIMITIVE (à confirmer)
      Indication controversée :
      – Gastroenterology 1993;104:519-526.
      Référence :
      – Gastroenterol Clin Biol 1997;21:400-411.
  31. ANEMIE DE L’INSUFFISANCE RENALE CHRONIQUE (à confirmer)
      En cas de résistance à l’érythropoïétine, un cas d’amélioration chez un patient atteint d’insuffisance rénale chronique :
      – Lancet 1994;343:916-917.
  32. ASTHME CORTICODEPENDANT (à confirmer)
      A une posologie de 3 à 5 milligrammes par kilogramme et par jour :
      – Med Hyg 1995;53:4622-1624.