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DEPAKINE 400 mg/4 ml prparation injectable pour voie IV (Hp)

Introduction dans BIAM : 1/2/1993
Dernière mise à jour : 25/4/2000

• Identification de la spécialité
• Présentation et Conditionnement
• Composition
• Propriétés Thérapeutiques
• Indications Thérapeutiques
• Effets secondaires
• Précautions d’emploi
• Contre-Indications
• Surdosage
• Voies d’administration
• Posologie et mode d’administration
  

  Identification de la spécialité

  Forme : POUDRE ET SOLVANT POUR SOLUTION INJECTABLE
  
  Usage : adulte et enfant
  
  Etat : commercialis
  
  Laboratoire : SANOFI WINTHROP (DPT HOPITAL)

  Produit(s) : DEPAKINE

  Evénements :

  1. octroi d’AMM 15/6/1982
  2. publication JO de l’AMM 30/7/1982
  3. mise sur le march 1/9/1992
  4. rectificatif d’AMM 28/2/2000

  Présentation et Conditionnement

  Numéro AMM : 325576-9
  
  4
  ampoule(s) de solvant
  4
  ml
  verre
  
  4
  flacon(s) de lyophilisat
  verre

  Evénements :

  1. agrment collectivits 13/8/1983

  
  Lieu de délivrance : hpitaux
  
  Etat actuel : commercialis
  
  Conservation (dans son conditionnement) : 60
  mois
  
  Régime : liste II
  
  Prix Pharmacien HT : 234 F
  
  TVA : 2.10 %
  

  Composition

  Expression de la composition : par unit de prise, soit pour :
  
  Volume : 4
  ml

  Principes actifs

  • VALPROATE SODIQUE 0.40 g

  Principes non-actifs

  • CHLORURE DE SODIUM excipient du solvant
  • EAU POUR PREPARATIONS INJECTABLES excipient du solvant

  Propriétés Thérapeutiques

  2. ANTIEPILEPTIQUE (DERIVE D’ACIDE GRAS) (principale)
     Bibliographie : Classe ATC : N03A-G01.
     Le valproate exerce ses effets pharmacologiques essentiellement au niveau du systme nerveux central.
     Ses proprits anticonvulsivantes s’exercent contre des types trs varis de crises convulsives chez l’animal et d’pilepsies chez l’homme.
     Les tudes exprimentales et cliniques du valproate suggrent deux types d’action anticonvulsivante.
     Le premier est un effet pharmacologique direct en relation avec les concentrations en valproate du plasma et du cerveau.
     Le second est apparemment indirect et vraisemblablement en relation avec des mtabolites du valproate persistant dans le cerveau, ou avec des modifications des neurotransmetteurs ou avec des effets membranaires directs. L’hypothse la plus gnralement admise est l’hypothse de l’acide gamma-aminobutyrique (GABA) dont le taux augmente aprs administration de valproate.
     Le valproate diminue la dure des phases intermdiaires de sommeil avec une augmentation concomitante de sommeil lent.
     Dans certaines tudes in vitro, il a t rapport que le valproate de sodium pourrait stimuler la rplication du VIH-1. Cependant, cet effet est modeste, inconstant, non li la dose et non document chez l’homme.
     *** Proprits Pharmacocintiques :
     Les diffrentes tudes pharmacocintiques effectues avec le valproate ont montr que :
     – la biodisponibilit sanguine du valproate aprs administration orale ou IV est proche de 100 % ;
     – le volume de distribution est limit essentiellement au sang et aux liquides extra-cellulaires change rapide. Le valproate diffuse dans le LCR et dans le cerveau ;
     – la demi-vie est de 15 17 heures ;
     – l’efficacit thrapeutique ncessite une concentration srique minimale de 40 50 mg/l, avec une large fourchette comprise entre 40 et 100 mg/l. Des taux se maintenant au-del de 200 mg/l ncessitent une rduction de la posologie ;
     – par voie orale, la concentration plasmatique d’quilibre est atteinte en 3 4 jours ; avec la forme injectable, elle peut tre atteinte en quelques minutes et maintenue par perfusion veineuse ;
     – la fixation protique du valproate est trs importante. Elle est dose-dpendante et saturable ;
     – l’excrtion du valproate est essentiellement urinaire aprs mtabolisation par glucuroconjugaison et bta-oxydation ;
     – la molcule de valproate est dialysable, mais l’hmodialyse ne touche que la fraction libre de valproate sanguin (environ 10 %) ;
     – le valproate n’est pas inducteur des enzymes impliques dans le systme mtabolique du cytochrome P450 : contrairement la plupart des autres antipileptiques, il n’acclre pas de ce fait sa propre dgradation, ni celle d’autres substances telles que les estroprogestatifs et les antivitamines K.

  Indications Thérapeutiques

  2. ***
     Traitement temporaire des pilepsies de l’adulte et de l’enfant, en relais de la forme orale lorsque celle-ci est temporairement inutilisable.
  3. EPILEPSIE

  Effets secondaires

  2. SENSATION DE VERTIGE
     Dans les minutes qui suivent l’injection, peuvent apparatre des sensations nauseuses ou vertigineuses, cdant spontanment en quelques minutes.
  3. NECROSE TISSULAIRE
     Condition(s) Exclusive(s) :
     INJECTIONS REPETEES
     AU POINT D’INJECTION
  4. PANCREATITE (EXCEPTIONNEL)
     Des cas exceptionnels de pancratite ont t rapports ncessitant un arrt prcoce du traitement. Leur volution est parfois fatale.
  5. HEPATOPATHIE
     – Hpatopathies :
     * Conditions de survenue:
     Des atteintes hpatiques d’volution svre parfois mortelle ont t rapportes exceptionnellement : les nourrissons et les jeunes enfants de moins de 3 ans prsentant une pilepsie svre et notamment une pilepsie associe a des lsions crbrales, un retard psychique et/ou une maladie mtabolique ou dgnrative d’origine gntique, sont les plus exposs ce risque. Au-del de l’ge de 3 ans, l’incidence de survenue diminue de faon significative et dcrot progressivement avec l’ge.
     Dans la grande majorit des cas, ces atteintes hpatiques ont t observes pendant les 6 premiers mois de traitement, le plus souvent entre la 2me et la 12me semaine et, gnralement au cours de polythrapie antipileptique.
     * Signes vocateurs :
     Le diagnostic prcoce reste avant tout bas sur la clinique. En particulier, il convient de prendre en considration notamment chez les patients risque 2 types de manifestations qui peuvent prcder l’ictre :
     . d’une part des signes gnraux non spcifiques, gnralement d’apparition soudaine tels que asthnie, anorexie, abattement, somnolence, accompagns parfois de vomissements rpts et de douleurs abdominales,
     . d’autre part, une rapparition des crises pileptiques alors que le traitement est correctement suivi.
     Il est recommand d’informer le patient ou sa famille, s’il s’agit d’un enfant, que l’apparition d’un tel tableau doit motiver aussitt une consultation. Celle-ci comportera, outre l’examen clinique, la pratique immdiate d’un contrle biologique des fonctions hpatiques.
     * Dtection :
     Pendant les six premiers mois de traitement, une surveillance des fonctions hpatiques doit tre priodiquement pratique.
     Parmi les examens classiques, le tests refltant la synthse protique et notamment le TP (taux de prothrombine) sont les plus pertinents. La confirmation d’un taux de prothrombine anormalement bas, surtout s’il s’accompagne d’autres anomalies biologiques (diminution significative du fibrinogne et des facteurs de coagulation, augmentation de la bilirubine, lvation des transaminases) doit conduire arrter le traitement par le valproate de sodium (ainsi que par prudence et s’ils sont co-prescrits, les drivs salicyls, puisqu’ils utilisent la mme voie mtabolique).
  6. TERATOGENE
     Risque li au valproate :
     – Chez l’animal : l’exprimentation met en vidence un effet tratogne chez la souris, le rat, le lapin.
     – Dans l’espce humaine : le risque global de malformation lors de l’administration au premier trimestre n’est pas suprieur celui des autres antipileptiques. Cependant, le valproate de sodium semble induire prfrentiellement des anomalies de fermeture du tube neural : mylomningocle, spina bifida, etc., malformations dont le diagnostic antnatal est possible.
     La frquence de cet effet est de l’ordre de 1%.
     Quelques cas de dysmorphies faciales et d’anomalies des membres ont t rapports.
     La frquence de ces effets ne sont pas clairement tablies l’heure actuelle.
  7. CONFUSION MENTALE
     Quelques cas d’tats stuporeux ou de lthargie aboutissant parfois un coma transitoire (encphalopathie), isols ou associs une recrudescence paradoxale des crises sous valproate de sodium, ont t observs, rgressant l’arrt du traitement ou la diminution des doses. Ces tats surviennent le plus souvent lors de polythrapies (phnobarbital en particulier) ou d’augmentation brusque des doses de valproate de sodium.
  8. CRISE CONVULSIVE
     Quelques cas d’tats stuporeux ou de lthargie aboutissant parfois un coma transitoire (encphalopathie), isols ou associs une recrudescence paradoxale des crises sous valproate de sodium, ont t observs, rgressant l’arrt du traitement ou la diminution des doses. Ces tats surviennent le plus souvent lors de polythrapies (phnobarbital en particulier) ou d’augmentation brusque des doses de valproate de sodium.
  9. NAUSEE
     Condition(s) Exclusive(s) :
     DEBUT DE TRAITEMENT

     Effet cdant en gnral au bout de quelques jours sans interruption du traitement.

  10. DOULEUR EPIGASTRIQUE
      Condition(s) Exclusive(s) :
      DEBUT DE TRAITEMENT

      Effet cdant en gnral au bout de quelques jours sans interruption du traitement.

  11. AMMONIEMIE(AUGMENTATION)
      Isole et modre sans modification des tests biologiques hpatiques, frquemment observe, surtout en cas de polythrapie, et ne devant pas faire interrompre le traitement.
      Toutefois, des cas d’hyperammonimie avec symptmes neurologiques (pouvant aller jusqu’au coma) ont aussi t rapports, ncessitant alors des investigations complmentaires.
  12. ALOPECIE
      Effet passager et/ou dose dpendant.
  13. TREMBLEMENT
      Effet passager et/ou dose dpendant.
  14. SOMNOLENCE
      Effet passager et/ou dose-dpendant.
  15. THROMBOPENIE
      Des cas de thrombopnie dose-dpendante, gnralement de dcouverte systmatique et sans retentissement clinique ont t dcrits.
      En cas de thrombopnie symptomatique, si le taux de plaquettes et si le contrle de la maladie pileptique le permettent, la seule diminution de posologie du valproate de sodium permet le plus souvent la rgression de cette thrombopnie.
  16. FIBRINEMIE(DIMINUTION)
      Condition(s) Favorisante(s) :
      DOSES ELEVEES

      Des cas de diminution du fibrinogne gnralement sans retentissement clinique, ont t rapports surtout doses leves. Le valproate de sodium a un effet inhibiteur pour la 2me phase de l’agrgation plaquettaire.

  17. TEMPS DE SAIGNEMENT(ALLONGEMENT)
      Condition(s) Favorisante(s) :
      DOSES ELEVEES

      Des cas d’allongement du temps de saignement, gnralement sans retentissement clinique, ont t rapports surtout doses leves. Le valproate de sodium a un effet inhibiteur pour la 2e phase de l’agrgation plaquettaire.

  18. ANEMIE (RARE)
  19. LEUCOPENIE (RARE)
  20. APLASIE MEDULLAIRE (EXCEPTIONNEL)
  21. RASH
      Exanthmateux.
  22. SYNDROME DE LYELL (EXCEPTIONNEL)
  23. SYNDROME DE STEVENS-JOHNSON (EXCEPTIONNEL)
  24. ERYTHEME POLYMORPHE (EXCEPTIONNEL)
  25. TROUBLE RENAL (EXCEPTIONNEL)
  26. POIDS(AUGMENTATION)
  27. AMENORRHEE
  28. IRREGULARITE MENSTRUELLE

  Précautions d’emploi

  2. MISE EN GARDE
     – Recommandation :
     L’introduction d’un mdicament antipileptique peut, rarement, tre suivie d’une recrudescence des crises ou l’apparition d’un nouveau type de crise chez le patient, et ce indpendamment des fluctuations spontanes observes dans certaines maladies pileptiques. En ce qui concerne le valproate, il s’agit esseltiellement d’une modification du traitement antipileptique concomitant ou d’une interaction pharmacocintique, d’une toxicit (hpatopathie ou encphalopathie) ou d’un surdosage.
     – Ncrose tissulaire :
     Risque de ncrose tissulaire locale : l’adminsitration doit tre effectue par voie strictement intraveineuse. Ne pas injecter par voie intramusculaire.
     – Hpatopathies :
     
     * Conditions de survenue:
     
     Des atteintes hpatiques d’volution svre parfois mortelle ont t rapportes exceptionnellement : les nourrissons et les jeunes enfants de moins de 3 ans prsentant une pilepsie svre et notamment une pilepsie associe a des lsions crbrales, un retard psychique et/ou une maladie mtabolique ou dgnrative d’origine gntique, sont les plus exposs ce risque. Au-del de l’ge de 3 ans, l’incidence de survenue diminue de faon significative et dcrot progressivement avec l’ge.
     
     Dans la grande majorit des cas, ces atteintes hpatiques ont t observes pendant les 6 premiers mois de traitement, le plus souvent entre la 2me et la 12me semaine et, gnralement au cours de polythrapie antipileptique.
     
     * Signes vocateurs :
     
     Le diagnostic prcoce reste avant tout bas sur la clinique. En particulier, il convient de prendre en considration notamment chez les patients risque 2 types de manifestations qui peuvent prcder l’ictre :
     
     . d’une part des signes gnraux non spcifiques, gnralement d’apparition soudaine tels que asthnie, anorexie, abattement, somnolence, accompagns parfois de vomissements rpts et de douleurs abdominales,
     . d’autre part, une rapparition des crises pileptiques alors que le traitement est correctement suivi.
     
     Il est recommand d’informer le patient ou sa famille, s’il s’agit d’un enfant, que l’apparition d’un tel tableau doit motiver aussitt une consultation. Celle-ci comportera, outre l’examen clinique, la pratique immdiate d’un contrle biologique des fonctions hpatiques.
     
     * Dtection :
     
     Pendant les six premiers mois de traitement, une surveillance des fonctions hpatiques doit tre priodiquement pratique.
     
     Parmi les examens classiques, le tests refltant la synthse protique et notamment le TP (taux de prothrombine) sont les plus pertinents. La confirmation d’un taux de prothrombine anormalement bas, surtout s’il s’accompagne d’autres anomalies biologiques (diminution significative du fibrinogne et des facteurs de coagulation, augmentation de la bilirubine, lvation des transaminases) doit conduire arrter le traitement par le valproate de sodium (ainsi que par prudence et s’ils sont co-prescrits, les drivs salicyls, puisqu’ils utilisent la mme voie mtabolique).
  3. SURVEILLANCE BIOLOGIQUE
     Pratiquer un contrle biologique des fonctions hpatiques avant le dbut du traitement et une surveillance priodique pendant les six premiers mois, tout spcialement chez les patients risque.
     
     Il est souligner que, comme la plupart des antipileptiques, on peut observer, notamment en dbut de traitement, une augmentation modre, isole et transitoire des transaminases, en l’absence de tout signe clinique.
     
     Dans ce cas, il est conseill de pratiquer un bilan biologique plus complet (en particulier taux de prothrombine), de reconsidrer ventuellement la posologie et de ritrer les contrles en fonction de l’volution des paramtres.
     
     Un examen hmatologique (NFS incluant les plaquettes, temps de saignement et bilan de coagulation) est recommand pralablement au traitement, ainsi qu’avant une intervention chirurgicale et en cas d’hmatomes ou de saignements spontans.
  4. ENFANT
     Chez l’enfant de moins de 3 ans, il est conseill de n’utiliser le valproate de sodium qu’en monothrapie, aprs avoir valu l’intrt thrapeutique par rapport au risque d’hpatopathie chez les patients de cette classe d’ge.
     Chez l’enfant, viter la prescription simultane de drivs salicyls, compte tenu du risque d’hpatotoxicit et du risque hmorragique.
  5. INSUFFISANCE RENALE
     Tenir compte de l’augmentation des concentrations sriques libres en acide valproique, diminuer la posologie en consquence.
  6. SYNDROME ABDOMINAL AIGU
     En cas de syndrome abdominal aigu, il est recommand, avant tout geste chirurgical, de doser les enzymes pancratiques, des cas exceptionnels de pancratite ayant t rapports.
  7. TROUBLES METABOLIQUES
     Le valproate de sodium est dconseill chez les patients porteurs d’un dficit enzymatique du cycle de l’ure. Quelques cas d’hyperammonimie associs un tat stuporeux ou un coma ont t dcrits chez ces patients.Chez les enfants prsentant des antcdents hpatodigestifs inexpliqus (anorexie, vomissements, accs de cytolyse), accs de lthargie ou coma, retard mental ou en cas d’antcdents familiaux de dcs nonatals ou dans l’enfance, des explorations mtaboliques et notamment une ammonimie jeun et post-prandiale doivent tre effectues avant tout traitement par le valproate de sodium.
  8. LUPUS ERYTHEMATEUX DISSEMINE
     Bien que le valproate de sodium soit reconnu comme n’entranant qu’exceptionnellement des manifestations d’ordre immunologique, son utilisation chez un sujet prsentant un lupus rythmateux dissmin devra tre pese en fonction de la balance bnfice/risque.
  9. GROSSESSE
     1 / Risque li l’pilepsie et aux antipileptiques :
     Tous antipileptiques confondus, il a t montr que dans la descendance des femmes pileptiques traites, le taux global de malformations est de 2 3 fois suprieur celui (3 % environ) de la population gnrale. Bien que l’on constate une augmentation du nombre d’enfants malforms avec la polythrapie, la part respective des traitements et de la maladie n’a pas t rellement tablie.
     Les malformations le plus souvent rencontres sont des fentes labiales et des malformations cardiovasculaires.
     L’interruption brutale du traitement antipileptique peut entraner pour la mre une aggravation de la maladie prjudiciable au foetus.
     2 / Risque li au valproate de sodium :
     – Chez l’animal : l’exprimentation met en vidence un effet tratogne chez la souris, le rat, le lapin.
     – Dans l’espce humaine : le risque global de malformation lors de l’administration au premier trimestre n’est pas suprieur celui des autres antipileptiques.
     Cependant, le valproate de sodium semble induire prfrentiellement des anomalies de fermeture du tube neural : mylomningocle, spina bifida, etc., malformations dont le diagnostic antnatal est possible. La frquence de cet effet est de l’ordre de 1 %.
     Quelques cas de dysmorphies faciales et d’anomalies des memebres ont t rapports.
     La frquence de ces effets n’est pas clairement tablie l’heure actuelle.
     3 / Compte tenu de ces donnes :
     – chez une femme pileptique traite par le valproate de sodium, il ne semble pas lgitime de dconseiller une conception ;
     – si une grossesse est envisage, c’est l’occasion de peser nouveau l’indication du traitement antipileptique ;
     – pendant la grossesse, un traitement antipileptique efficace par le valproate de sodium ne doit pas tre interrompu ; la monothrapie est souhaitable ; il convient d’administrer la dose journalire minimale efficace et de la rpartir en plusieurs prises.
     Toutefois, une surveillance antnatale spcialise doit tre mise en route pour dceler l’ventuelle survenue d’une anomalie de fermeture du tube neural.
     4 / Chez le nouveau-n :
     Les antipileptiques ont pu provoquer un syndrome hmorragique chez le nouveau-n. Contrairement au phnobarbital et aux inducteurs enzymatiques, ce syndrome hmorragique, dans le cas du valproate de sodium, n’est probablement pas li un dficit en vitamine K.
     Pratiquer une numration plaquettaire, un dosage du fibrinogne et un temps de coagulation (temps de cphaline active : TCA) avant l’accouchement chez la mre. Des rsultats normaux chez la mre ne permettent pas d’liminer des anomalies de l’hmostase chez le nouveau-n.
     Un accouchement traumatique peut majorer le risque hmorragique.
     Pratiquer la naissance un dosage du fibrinogne, un temps de coagulation (TCA), une numration plaquettaire chez le nouveau-n.
  10. ALLAITEMENT
      Le passage du valproate de sodium dans le lait maternel est faible, avec une concentration de 1 10 % du niveau srique et, jusqu’ici, les enfants allaits et suivis dans la priode nonatale n’ont pas prsent d’effet cliniquement dcel.
  11. CONDUCTEURS DE VEHICULES
      L’attention est attire, notamment chez les conducteurs de vhicules et les utilisateurs de machines, sur les risques de somnolence, particulirement en cas de polythrapie anticonvulsivante ou d’association d’autres mdicaments pouvant majorer la somnolence.

  Contre-Indications

  2. HEPATITE AIGUE
  3. HEPATITE CHRONIQUE
  4. ANTECEDENTS D’HEPATITE SEVERE
     Personnel ou familial, notamment mdicamenteuse.
  5. HYPERSENSIBILITE A L’UN DES CONSTITUANTS
  6. PORPHYRIE HEPATIQUE
  7. ASSOCIATION MEDICAMENTEUSE
     1 / Association contre-indique
     Mfloquine : risque de survenue de crises pileptiques par augmentation du mtabolisme de l’acide valproque et effet convulsivant de la mfloquine.
     2 / Association dconseille
     Lamotrigine : risque major de ractions cutanes graves (syndrome de Lyell). Par ailleurs, augmentation des concentrations plasmatiques de lamotrigine (diminution de son mtabolisme hpatique par le valproate de sodium). Si l’association s’avre ncessaire, respect strict de l’escalade posologique de la lamotrigine et surveillance clinique troite.

  Surdosage

  Signes de l’intoxication :

  1. COMA
  2. HYPOTONIE MUSCULAIRE
  3. HYPOREFLEXIE OSTEOTENDINEUSE
  4. MYOSIS
  5. DEPRESSION RESPIRATOIRE
  6. HYPERTENSION INTRACRANIENNE

  Traitement
  
  Le tableau clinique de l’intoxication aigu massive comporte habituellement un coma calme, plus ou moins profond, avec hypotonie musculaire, hyporflexie, myosis, diminution de l’autonomie respiratoire.
  Quelques cas d’hypertension intracrnienne lie
  un oedme crbral ont t dcrits.
  Les mesures entreprendre en milieu hospitalier sont : vacuation gastrique si indiqu, maintien d’une diurse efficace, surveillance cardiorespiratoire. Dans les cas trs graves, on pratiquera ventuellement une
  puration extrarnale.
  Le pronostic de ces intoxications est gnralement favorable, cependant quelques dcs ont t rapports.
  

  Voies d’administration

  – 1 – INTRAVEINEUSE
  
  – 2 – INTRAVEINEUSE(EN PERFUSION)
  
  

  Posologie & mode d’administration

  Posologie Usuelle :
  – Dans une situation de relais simple (par exemple en prvision d’une intervention chirurgicale) : entre 4 et 6 heures aprs la dernire prise orale, administration intraveineuse de valproate de sodium dans une solution injectable de
  chlorure de sodium 9 pour mille :
  . soit en perfusion continue sur 24 heures ;
  . soit de manire fractionne en 4 perfusions d’une heure par jour, la posologie antrieure (posologie habituelle moyenne de 20 30 mg/kg/jour).
  – Dans une situation qui
  ncessite d’atteindre rapidement et de maintenir une concentration plasmatique efficace : injection intraveineuse en 5 minutes d’un bolus de 15 mg/kg; pratiquer ensuite un relais par une perfusion continue, avec un dbit de 1 mg/kg/heure adapter
  progressivement pour atteindre un taux sanguin de valproate autour de 75 mg/litre. Ajuster ensuite le dbit en fonction de l’volution de la situation clinique.
  Ds l’arrt de la perfusion, la reprise du traitement par la forme orale permettra d’assurer
  une compensation immdiate des quantits limines. Elle sera faite soit la posologie antrieure soit aprs ajustement posologique.

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