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NORMOSANG 25 mg/ml solution diluer pour perfusion (Hp)

Introduction dans BIAM : 16/4/1996
Dernière mise à jour : 27/7/2000

• Identification de la spécialité
• Présentation et Conditionnement
• Composition
• Propriétés Thérapeutiques
• Indications Thérapeutiques
• Effets secondaires
• Précautions d’emploi
• Contre-Indications
• Surdosage
• Voies d’administration
• Posologie et mode d’administration
  

  Identification de la spécialité

  Forme : SOLUTION A DILUER POUR PERFUSION
  
  Usage : adulte, enfant + de 12 ans
  
  Etat : commercialis
  
  Laboratoire : ORPHAN EUROPE

  Produit(s) : NORMOSANG

  Evénements :

  1. octroi d’AMM 5/5/1995
  2. publication JO de l’AMM 28/10/1995
  3. mise sur le march 15/2/1996
  4. rectificatif d’AMM 4/2/2000

  Présentation et Conditionnement

  Numéro AMM : 558611-1
  
  4
  ampoule(s)
  10
  ml
  verre

  Evénements :

  1. agrment collectivits 5/1/1996

  
  Lieu de délivrance : hpitaux
  
  Etat actuel : commercialis
  
  Conservation (dans son conditionnement) : 24
  mois
  
  CONSERVER ENTRE +2 ET +8 DEGRES C
  A L’ABRI DE LA LUMIERE

  UTILISER IMMEDIATEMENT

  Régime : liste I
  

  Composition

  Expression de la composition : EXPRIME POUR :
  
  Volume : 1
  ml

  Principes actifs

  • HEMINE 25 mg
    D’origine humaine. Une ampoule de 10 ml contient 250 mg d’hmine.

  Principes non-actifs

  • ARGININE BASE excipient
  • ALCOOL ETHYLIQUE A 96C excipient
  • PROPYLENE GLYCOL excipient
  • EAU POUR PREPARATIONS INJECTABLES excipient

  Propriétés Thérapeutiques

  2. PRODUIT HEMATOLOGIQUE (AUTRE) (principale)
     Bibliographie : Classe ATC : B06A-B02.
     L’arginate d’hmine s’adresse aux porphyries hpatiques (porphyrie aigu intermittente et porphyrie variegata). Ces porphyries sont caractrises par l’existence d’un bloc mtabolique sur la voie de la biosynthse de l’hme d’o :
     1) un dficit en hme ncessaire la synthse de diverses hmoprotines,
     2) surtout l’accumulation, en amont du bloc mtabolique, de prcurseurs directement ou indirectement toxiques pour l’organisme.
     L’administration d’hmine, en rduisant le dficit en hme, rprime par rtroaction la delta-amino-lvulinique synthtase (l’enzyme cl de la synthse des porphyrines), ce qui bloque le processus de synthse des porphyrines et des prcursseurs toxiques de l’hme. Ainsi, tout en contribuant au rtablissement des taux normaux d’hmoprotines et de pigments respiratoires, l’hme corrige les perturbations biologiques observes chez les porphyriques.
     La biodisponibilit de l’arginate d’hmine tant comparable celle de la mthmalbumine qui est la forme de transport naturelle de l’hme, son efficacit se vrifie en phase de latence de la maladie comme en priode de crise. Dans les deux cas mais surtout en cas de crise aigu, les perfusions d’hmine sont susceptibles de normaliser l’excrtion urinaire d’acide delta-amino-lvulinique et de porphobilinogne, les deux principaux prcurseurs dont l’accumulation est une caractristiques de la maladie.
     Ces donnes sont valables la fois pour la porphyrie aigu intermittente et pour la porphyrie variegata.
     Contrairement des prparations galniques plus anciennes, les perfusions d’arginate d’hmine ne provoquent aucune modification significative des paramtres de la coagulation et de la fibrinolyse chez les volontaires sains. Tous ces paramtres sont rests inchangs l’exception des concentrations en facteurs IX et X qui ont diminu de 10 15% de faon transitoire.
     *** Proprits Pharmacocintiques :
     Aprs une perfusion intraveineuse d’hmine (3 mg/kg), les paramtres pharmacocintiques (moyenne + ou – DS) observes chez des volontaires sains et chez des patients atteints de porphyrie sont les suivants :
     – C (0) : 60 +/- 17 microg/ml,
     – T 1/2 d’limination : 10.8 +/- 1,6 heures,
     – Clairance plasmatique totale : 3.7 +/- 1,2 ml/min,
     – Volume de distribution : 3.4 +/- 0,9 l.
     Aprs des perfusions ritres, la demi-vie de l’hme dans l’organisme augmente : elle s’lve 18.1 heures aprs la 4me perfusion.

     * Donnes de scurit prclinique :
     Les essais de gnotoxicit n’ont rvl aucun effet mutagne.
     Le risque sur les fonctions de reproduction n’a pas t valu.

  Indications Thérapeutiques

  2. ***
     Traitement des crises aigus des porphyries hpatiques (porphyrie aigu intermittente, porphyrie variegata, coporphyrie hrditaire).
  3. PORPHYRIE AIGUE INTERMITTENTE

  Effets secondaires

  2. DOULEUR AU POINT D’INJECTION
     Le produit tant administr sous forme de perfusions veineuses,il peut entraner des douleurs locales si la perfusion est ralise dans les veines trop fines.
  3. THROMBOPHLEBITE
  4. FIEVRE (RARE)
  5. REACTION ALLERGIQUE (RARE)

  Précautions d’emploi

  2. EXAMENS PRELIMINAIRES
     Avant la mise en oeuvre du traitement, il est ncessaire d’authentifier la crise de porphyrie hpatique l’aide d’une srie d’arguments cliniques et biologiques :
     
     – anamnse familiale ou personnelle vocatrice,
     
     – signes cliniques vocateurs,
     
     – dtermination quantitative dans les urines de l’acide delta-amino-lvulinique et du porphobilinogne (de prfrence aux tests de Watson-Schwarz ou de Hoescht classiques mais considrs comme peu fiables).
     
  3. DEBUT DE TRAITEMENT
     L’efficacit de l’Hmine humaine est d’autant plus grande que le traitement est mis en route plus prcocement par rapport au dbut de la crise.
  4. REMARQUE
     Aprs l’administration d’hmine humaine, les douleurs abdominales et les autres symptmes gastro-intestinaux disparaissent gnralement en 2 4 jours.
     Les complications neurologiques (paralysies et troubles psychiques) sont moins sensibles au traitement.
  5. SURVEILLANCE CLINIQUE
     Les crises porphyriques tant souvent associes un risque de complication cardiovasculaire et neurologique, une surveillance adapte doit tre instaure.
  6. JEUNE PROLONGE
     Il est galement important d’avertir les patients que le risque d’aggravation ou de dclenchement d’une crise est favoris par le jene car, en augmentant les besoins du foie en hme, ils sont susceptibles de stimuler indirectement l’activit de l’acide delta-amino-lvulinique synthtase.
  7. ASSOCIATION MEDICAMENTEUSE
     Il est galement important d’avertir les patients que le risque d’aggravation ou de dclenchement d’une crise est favoris par la prise de certains mdicaments (notamment les estrognes, les barbituriques et les strodes), car, en augmentant les besoins du foie en hme, ils sont susceptibles de stimuler indirectement l’activit de l’acide delta-amino-lvulinique synthtase.
  8. CONDITIONS D’UTILISATION DU PRODUIT
     La solution dilue tant hypertonique, elle doit tre administre trs lentement par voie intraveineuse stricte.
     Pour viter la survenue d’une irritation veineuse, la perfusion doit tre administre au moins en 30 minutes dans une grosse veine de l’avant-bras.
     La couleur fonce de Normosang peut donner au plasma une coloration inhabituelle.
  9. INFECTION
     Le risque de transmission d’agents infectieux, y compris ceux dont la nature est encore inconnue, ne peut pas tre dfinitivement exclu lorsque sont administrs des mdicaments prpars partir de sang ou de plasma humain.
     Ce risque est cependant limit par :
     – de stricts contrles effectus lors de la slection des dons par un entretien mdical avec les donneurs et la ralisation de tests de dpistage sur chaque don, en particulier pour trois virus pathognes majeurs, VIH, VHC, VHB ;
     – le procd d’extraction/purification, qui inclut des tapes d’limination et/ou d’inactivation virale, dont la capacit a t valide pour le VIH, le VHC, le VHB, l’aide de virus modles.
  10. ALCOOL
      Normosang 25 mg/ml contient 1 g d’thanol (95%) par ampoule de 10 ml.
      Il est dconseill chez les patients souffrant d’atteinte hpatique, d’alcoolisme, d’pilepsie, de mme que chez les femmes enceintes et les enfants de moins de 12 ans.
  11. GROSSESSE
      Au cours de la grossesse, en l’absence de donnes exprimentales et de donnes cliniques spcifiques, les risques ne sont pas dfinis ; cependant, ce jour, il n’a pas t observ d’effet sur les nouveau-ns issus de mres traites par Normosang durant leur grossesse. L’hmine humaine ne peut tre prescrite qu’en cas de ncessit absolue au cours de la grossesse.
  12. ALLAITEMENT
      Normosang n’a pas fait l’objet d’tude au cours de l’allaitement. Toutefois, dans la mesure o de nombreuses substances sont excrtes dans le lait maternel, il convient d’tre attentif lors de l’administration de Normosang au cours de l’allaitement.
      L’hmine humaine ne peut tre prescrite qu’en cas de ncessit absolue au cours de l’allaitement.

  Contre-Indications

  2. HYPERSENSIBILITE A L’UN DES CONSTITUANTS
     Hypersensibilit connue la substance active ou l’un des excipients.

  Surdosage

  Traitement
  
  Dans les exprimentations animales menes avec Normosang, le foie tait l’organe cible des effets toxiques aigus aprs administration d’une forte dose. Des doses totales de 10 fois suprieures la posologie recommande chez l’homme ont galement fait
  baisser la pression artrielle chez le rat. De fortes doses sont susceptibles d’entraner des troubles de l’hmostase.
  Normosang contient 4 000 mg/10 ml de propylneglycol (par ampoule). Le propylneglycol forte dose peut entraner des effets
  indsirables au niveau du systme nerveux central, une acidose lactique, une toxicit rnale et hpatique, une hyperosmolarit plasmatique et des ractions d’hmolyse.
  Trois cas de surdosage avec Normosang ont t signals. Dans deux cas, l’tiquetage
  avait t mal lu et les patients ont reu 10 fois la dose recommande.
  Une patiente a rcupr sans incident. Elle a prsent de lgers vomissements, des douleurs et une sensibilit dans l’avant-bras (au site de perfusion).
  Un autre patient ayant reu
  un surdosage de Normosang (2500 mg) en une seule perfusion a dvelopp une insuffisance hpatique fulminante.
  Un patient a reu six ampoules de Normosang par jour pendant 2 jours (soit 3000 mg en deux jours) ce qui a entran l’apparition d’une
  hyperbilirubinmie, d’une anmie et d’une diathse hmorragique gnralise. Les effets ont persist plusieurs jours aprs l’administration, mais l’tat du patient s’est ensuite amlior sans squelles.
  Une insuffisance rnale transitoire a galement
  t rapporte chez un patient qui avait reu une forte dose (1000 mg) d’hmatine, une autre forme d’hme.
  Une surveillance stricte de l’hmostase, des fonctions hpatique, rnale et pancratique devra tre ralise jusqu’ leur normalisation.
  Une
  surveillance cardiovasculaire (possibilit de troubles du rythme) devra galement tre effectue.
  * Mesures thrapeutiques :
  – Des perfusions d’albumine devront tre administres pour fixer l’hmine circulante libre et potentiellement ractive.
  –
  L’administration de charbon activ permettra d’interrompre la recirculation entrohpatique de l’hme.
  – L’hmodialyse est ncessaire pour liminer le propylneglycol.
  

  Voies d’administration

  – 1 – INTRAVEINEUSE(EN PERFUSION)
  
  

  Posologie & mode d’administration

  Posologie Usuelle :
  La dose journalire recommande est de 3 mg/kg une fois par jour pendant 4 jours, dilue dans 100 ml d’une solution de chlorure de sodium 0,9 % en flacon de verre et administre en perfusion intraveineuse dans une grosse veine
  antbrachiale sur une dure d’au moins 30 minutes, en utilisant un filtre en ligne. La dose ne doit pas dpasser 250 mg (une ampoule) par jour.
  Exceptionnellement, en cas de rponse insuffisante aprs la premire cure de traitement, celle-ci peut tre
  rpte sous surveillance stricte des paramtres biochimiques.
  Sujet g : aucun ajustement de la dose n’est ncessaire.
  Enfant et adolescent : les crises de porphyrie sont rares chez l’enfant, mais une exprience limite dans le cadre de la tyrosinmie
  suggre qu’une dose journalire maximale de 3 mg/kg pendant 4 jours est bien tolre, si elle est administre avec les mmes prcautions que chez l’adulte.
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  Mode d’administration :
  Prparation de la solution :
  Normosang, prsent en ampoules, est
  diluer extemporanment dans 100 ml d’une solution de NaCI 0,9 % dans un flacon de verre ; la quantit de produit ncessaire, calcule en fonction du poids du patient, est transfre de l’ampoule dans le flacon de verre. Ne pas prparer plus d’une
  ampoule par jour.
  La solution doit tre utilise dans l’heure qui suit la dilution.
  La solution de Normosang tant fonce, il est difficile de vrifier visuellement l’absence de particules en suspension. De ce fait, l’utilisation d’un dispositif de
  perfusion muni d’un filtre est recommande.
  Administration de la solution :
  Les perfusions sont administrer dans une grosse veine antbrachiale sur une dure d’au moins 30 minutes. Aprs la perfusion, la veine peut tre rince par une perfusion
  rapide de NaCI 0,9 % pendant 10 15 minutes.
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  Incompatibilits Physicochimiques :
  A l’exception d’une solution isotonique de chlorure de sodium, Normosang ne doit tre mlang avec aucun mdicament, aucun agent chimique, sauf si leur effet sur la
  stabilit chimique et physique a t pralablement tudi.

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