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SINGULAIR 10 mg comprim pellicul

Introduction dans BIAM : 25/5/1998
Dernière mise à jour : 5/3/2001

• Identification de la spécialité
• Présentation et Conditionnement
• Composition
• Propriétés Thérapeutiques
• Indications Thérapeutiques
• Effets secondaires
• Précautions d’emploi
• Contre-Indications
• Surdosage
• Voies d’administration
• Posologie et mode d’administration
  

  Identification de la spécialité

  Autres dénominations :
  No de Dossier d’AMM – NL23133

  
  Forme : COMPRIMES PELLICULES
  
  Usage : adulte, enfant + de 15 ans
  
  Etat : commercialis
  
  Laboratoire : MERCK SHARP & DOHME-CHIBRET

  Produit(s) : SINGULAIR

  Evénements :

  1. octroi d’AMM 20/3/1998
  2. mise sur le march 16/4/1998
  3. publication JO de l’AMM 20/12/1998
  4. rectificatif d’AMM 20/9/2000

  Présentation et Conditionnement

  Numéro AMM : 346141-1
  
  2
  plaquette(s) thermoforme(s)
  14
  unit(s)
  polyamide/alu/PVC

  Evénements :

  1. agrment collectivits 2/1/2000
  2. inscription SS 2/1/2000

  
  Lieu de délivrance : officine et hpitaux
  
  Etat actuel : commercialis
  
  Conservation (dans son conditionnement) : 24
  mois
  
  CONSERVER A TEMPERATURE < 30 DEGRES
  A L’ABRI DE LA LUMIERE
  EVITER L’HUMIDITE

  Régime : liste I

  Réglementation des prix :
  rembours
  65 %
  
  Prix Pharmacien HT : 220.81 F
  
  Prix public TTC : 274.30 F
  
  TVA : 5.50 %
  

  Composition

  Expression de la composition : PAR UNITE DE PRISE

  Principes actifs

  • MONTELUKAST SODIQUE 10.40 mg
    Soit 10 mg de Montlukast acide

  Principes non-actifs

  • HYDROXYPROPYLCELLULOSE excipient et pelliculage
  • CELLULOSE MICROCRISTALLINE excipient
  • LACTOSE MONOHYDRATE excipient
  • CROSCARMELLOSE SODIQUE excipient
  • STEARATE DE MAGNESIUM excipient
  • HYPROMELLOSE pelliculage
  • DIOXYDE DE TITANE pelliculage
  • OXYDE DE FER ROUGE colorant (pelliculage)
  • OXYDE DE FER JAUNE colorant (pelliculage)
  • CIRE DE CARNAUBA pelliculage

  Propriétés Thérapeutiques

  2. ANTIASTHMATIQUE V. GENER. (ANTILEUCOTRIENE) (principale)
     Bibliographie : Classe ATC : R03D-C03.
     Les leucotrines sulfidopeptidiques ou cystinyl-leucotrines (LTC4, LTD4, LTE4) sont des icosanodes excerant un puissant effet inflammatoire ; ils sont produits par diffrentes cellules de l’organisme notamment les mastocytes et les osinophiles. Ces importants mdiateurs pro-asthmatiques se lient aux rcepteurs des cystinyl-leucotrines (CysLT) prsents dans les voies ariennes respiratoires de l’homme ou ils induisent un effet bronchoconstricteur, une augmentation de la scrtion de mucus, de la permabilit vasculaire et du recrutement des osinophiles.
     Le montlukast est actif par voie orale et se lie slectivement au rcepteur CysLT1 avec une grande affinit.
     Dans les tudes cliniques ralises, montlukast a inhib la bronchoconstriction induite par l’inhalation de LTD4 ds la dose de 5 mg. Une bronchodilatation a t observe dans les deux heures suivant l’administration orale de montlukast. L’ajout d’un bta-2-agoniste a provoqu un effet additif sur la bronchodilatation induite par montlukast. Le traitement par Singulair a inhib la bronchoconstriction prcoce et tardive induite par un test de provocation allergnique. Comparativement au placebo, l’administration de Singulair a entran une diminution du taux d’osinophiles dans le sang priphrique chez les adultes et les enfants. Dans une autre tude, le traitement par Singulair a entran une diminution significative du taux d’osinophiles mesur dans l’expectoration et dans le sang priphrique tout en amliorant le contrle clinique de l’asthme.
     Dans les tudes cliniques menes chez les adultes, l’administration de Singulair 10 mg en une prise par jour, a montr des amliorations significatives par rapport au placebo, du volume expiratoire maximal seconde (VEMS) matinal (10.4% contre 2.7% par rapport aux valeurs initiales), du dbit expiratoire de pointe (DEP) du matin (24.5 L/min contre 3.3 L/mn par rapport aux valeurs initiales) et une diminution significative par rapport au placebo de la consommation totale en bta-2-mimtique ‘ la demande’ (-26.1% contre -4.6% par rapport aux valeurs initiales). L’amlioration des scores symptomatiques diurnes et nocturnes de l’asthme a t significativement plus importante que sous placebo.
     Les tudes menes chez les adultes ont montr que l’effet clinique de Singulair s’ajoute celui des corticodes administrs par voie inhale (% de changement par rapport au dbut de l’tude pour l’association bclomtasone inhale et montlukast contre bclomthasone, concernant respectivement : le VEMS : 5.43% contre 1.04%; la consommation de bta-mimtique la demande : -8.7% contre 2.64%).
     Compare l’administration de bclomtasone par voie inhale (200 mcg 2 fois par jour administrs par l’intermdiaire d’une chambre d’inhalation), l’administration de Singulair a entran une rponse initiale plus rapide bien qu’aprs 12 semaines un effet thrapeutique suprieur en moyenne ait t mis en vidence avec la bclomtasone (% de changement par rapport au dbut de l’tude pour le montlukast contre la bclomtasone, concernant respectivement : le VEMS : 7.49% contre 13.3%; la consommation de bta2-mimtiques la demande : -28.28% contre -43.89%).
     Cependant, compar la bclomtasone, chez un fort pourcentage de patients traits par Singulair il a t observ une rponse clinique similaire (par exemple chez 50% des patients traits par la bclomtasone il a t observ une amlioration du VEMS de l’ordre de 11% ou plus par rapport aux valeurs initiales, alors qu’environ 42% des patients traits par Singulair ont obtenu la mme rponse).
     Dans une tude de 8 semaines mene chez des enfants, Singulair 5 mg administr en une prise par jour, a amlior la fonction respiratoire (VEMS 8.71% contre 4.16% par rapport aux valeurs initiales; dbit expiratoire de pointe matinal 27.9 L/mn contre 17.8 L/mn par rapport aux valeurs initiales) et diminu la consommation de bta 2 mimtique ‘ la demande’ : (-11.7% contre +8.2% par rapport aux valeurs initiales) de faon significative par rapport au placebo.
     Une rduction significative par rapport au placebo, de la bronchoconstriction induite par l’effort (BIE) a t mise en vidence dans une tude de 12 semaines menes chez les adultes (baisse maximale du VEMS de 22.33% dans le groupe trait par montelukast contre 32.4% dans le groupe trait par placebo; temps de retour une valeur du VEMS proche d’au moins de 5% du VEMS initial : 44.22 minutes contre 60.64 minutes). Cet effet a persist pendant les 12 semaines de l’tude. Une rduction de la BIE a galement t mise en vidence dans une tude court terme mene chez les enfants (chute maximale du VEMS de 18.27% contre 26.11%; temps de retour une valeur de VEMS proche d’au moins 5% du VEMS initial : 17.76 minutes contre 27.98 minutes). Cet effet retrouv dans les deux tudes, a t observ au terme de l’intervalle de 24 heures sparant les prises.
     Chez les patients asthmatiques intolrants l’aspirine recevant de faon concomitante un traitement par corticodes inhals et/ou per os, le traitement par Singulair a entran une amlioration significative par rapport au placebo du contrle de l’asthme (VEMS +8.55% contre -1.74% par rapport aux valeurs initiales et diminution de la consommation totale de bta-mimtique,-27.78% contre 2.09% par rapport aux valeurs initiales).
     *** Proprits pharmacocintiques :
     – Absorption :
     Le montelukast est rapidement absorb aprs administration orale. La concentration plasmatique maximale moyenne (Cmax) est atteinte en trois heures (Tmax) aprs administration chez des adultes jeun. La biodisponibilit orale moyenne est de 64%. La biodisponibilit orale et la Cmax ne sont pas influences par un repas standard.La scurit d’emploi et l’efficacit ont t tablies lors d’tudes cliniques durant lesquelles des comprims pelliculs 10 mg de montelukast ont t administrs sans tenir compte de l’heure des prises alimentaires.
     Avec les comprims croquer 5 mg, la Cmax a t observe deux heures aprs administration chez les adultes jeun. La biodisponibilit orale moyenne est de 73% et est diminue 63% par un repas standard.
     – Distribution :
     La liaison aux protines plasmatiques est suprieure 99%. A l’quilibre, le volume de disribution moyen est de 8 11 litres. Des tudes menes chez des rats ont montr un faible passage de montelukast radiomarqu travers la barrire hmato-encphalique. De plus, les concentrations des produits radiomarques mesures dans les autres tissus 24 heures aprs la prise taient faibles.
     – Biotransformation :
     Le montelukast est largement mtabolis. Dans les tudes menes aux doses thrapeutiques, les concentrations plasmatiques des mtabolites du montelukast sont indtectables l’tat d’quilibre chez les adultes et chez les enfants.
     Les tudes in vitro utilisant des microsomes hpatiques humains rvlent que les cytochromes P450 3A4, 2A6 et 2C9 sont impliqus dans le mtabolisme du montelukast. D’aprs d’autres rsultats in vitro sur des microsomes hpatiques humains, les concentrations plasmatiques thrapeutiques du montelukast n’inhibent pas les cytochromes P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ou 2D6. La contribution des mtabolites l’effet thrapeutique du montelukast est minimale.
     – Elimination :
     La clairance plasmatique moyenne du montelukast est de 45 ml/min chez l’adulte sain. Aprs administration orale d’une dose de montelukast radiomarqu, 86% de la radioactivit a t retrouv dans les fces recueillis sur 5 jours et moins de 0.2% dans les urines. Ajout aux estimations de la biodisponibilit orale du montelukast, ceci indique que le montelukast et ses mtabolites sont excrts quasi exclusivement par voie bliaire.
     – Patients risque :
     Aucun ajustement posologique n’est ncessaire chez les sujets gs ou prsentant une insuffisance hpatique lgre modre. Il n’y a pas eu d’tudes ralises chez des patients atteints d’insuffisance rnale. Le montelukast et ses mtabolites tant limins par voie biliaire, il ne semble pas ncessaire d’ajuster la posologie chez les patients prsentant une insuffisance rnale. Aucune donne de pharmacocintique n’est disponible chez les patients prsentant une insuffisance hpatique svre (score de Child-Pugh suprieure 9).
     L’administration de doses leves de montelukast (20 et 60 fois la dose recommande chez l’adulte) a entran une diminution des taux plasmatiques de thophylline. Cet effet n’a pas t observ la posologie recommande de 10 mg en une prise quotidienne.

     * Donnes de scurit prcliniques :
     Dans les tudes de toxicit menes chez l’animal, il a t observ des modifications mineures et transitoires des paramtres sanguins : transaminases (ALAT), glucose, phosphore et triglycrides. Il a t galement observ une augmentation de la scrtion salivaire, l’apparition de symptmes gastro-intestinaux, de selles molles et de perturbations ioniques. Ces effets ont t observs aux doses correspondant une exposition systmique suprieure 17 fois celle observe la dose thrapeutique. Chez les singes, les effets indsirables sont apparus aux doses de150 mg/kg/jour (correspondant une exposition systmique de plus de 232 fois celle observe la dose thrapeutique). Dans des tudes effectues chez l’animal, le montelukast n’a pas affect la fertilit ni les fonctions de reproduction lors d’expositions systmiques allant jusqu’ 24 fois celles observes la dose thrapeutique en clinique.
     Une lgre baisse du poids des nouveau-ns a t mise en vidence dans des tudes sur la fertilit des rates 200 mg/kg/jour (soit une exposition systmique 69 fois suprieure celle observe la dose thrapeutique en clinique). Dans les tudes menes chez les lapins, il a t mis en vidence une incidence plus importante d’ossification incomplte dans le groupe trait par rapport au groupe contrl pour une exposition systmique 24 fois suprieure celle observe la dose thrapeutique. Aucune anomalie n’a t observe chez les rats.
     Il a t tabli que le montelukast n’a pas t phototoxique chez les souris exposes aux UVA, UVB ou la lumire visible, pour des doses suprieures 500 mg/kg/jour (environ plus de 200 fois l’exposition systmique).
     Le montelukast ne s’est pas rvl tre mutagne lors des tests raliss in vitro et in vivo. Le montelukast ne s’est pas rvl tre carcinogne lors des tudes in vivo menes chez les rongeurs.

  Indications Thérapeutiques

  2. ***
     – Singulair est indiqu en traitement additif chez les patients prsentant un asthme persistant lger modr insuffisament contrl par corticothrapie inhale et chez qui les bta-2-mimtiques action immdiate et de courte dure administrs ‘ la demande’ n’apportent pas un contrle clinique suffisant de l’asthme.
     – Singulair est galement indiqu en traitement prventif de l’asthme induit par l’effort.
  3. ASTHME(TRAITEMENT DE FOND)
  4. ASTHME D’EFFORT(PREVENTION)

  Effets secondaires

  2. COMMENTAIRE GENERAL
     Singulair en comprim pellicul 10 mg a t tudi au cours d’essais cliniques chez environ 2 600 patients adultes gs de 15 ans et plus. Dans deux essais de 12 semaines de protocole similaire, contrls contre placebo, seules des douleurs abdominales et des cphales ont t rapportes comme imputables au traitement chez 1% ou plus des patients traits par Singulair avec une incidence plus grande que dans le groupe placebo. La diffrence n’tait pas statistiquement significative dans les deux groupes.
     Bien qu’il n’ait pas t tabli de relation de cause effet avec le montelukast, les vnements indsirables suivants ont t signals, au cours des essais cliniques, chez 1% ou plus des patients traits et avec une incidence suprieure ou gale celle observe dans le groupe placebo.
     Dans les essais cliniques, le profil des vnements indsirables ne s’est pas modifi chez les quelques patients ayant reu un traitement prolong allant jusqu’ 2 ans.
     L’exprience au long cours (sur plus d’un an) dans cette population est limite 121 patients. Dans un essai de 8 semaines contrl contre placebo, seules des cphales ont t rapportes comme imputables au traitement chez plus de 1% des patients traits par Singulair avec une incidence suprieure celle observe dans le groupe placebo. L’incidence n’tait pas significativement diffrente dans les deux groupes.
  3. ASTHENIE (FREQUENT)
  4. FIEVRE (FREQUENT)
  5. DOULEUR ABDOMINALE (FREQUENT)
  6. TROUBLE DIGESTIF (FREQUENT)
  7. DIARRHEE (FREQUENT)
  8. DYSPEPSIE (FREQUENT)
  9. GASTROENTERITE (FREQUENT)
  10. TROUBLE PSYCHIQUE (FREQUENT)
  11. SENSATION DE VERTIGE (FREQUENT)
  12. CEPHALEE (FREQUENT)
  13. INSOMNIE (FREQUENT)
  14. TROUBLE RESPIRATOIRE (FREQUENT)
  15. CONGESTION NASALE (FREQUENT)
  16. TOUX (FREQUENT)
  17. SYNDROME PSEUDOGRIPPAL (FREQUENT)
  18. MANIFESTATION CUTANEE (FREQUENT)
  19. RASH (FREQUENT)
  20. CAUCHEMAR
      Effet indsirable observ aprs mise sur le march.
  21. SOMNOLENCE
      Effet indsirable observ aprs mise sur le march.
  22. IRRITABILITE
      Effet indsirable observ aprs mise sur le march.
  23. EXCITATION PSYCHOMOTRICE
      Effet indsirable observ aprs mise sur le march.
  24. DOULEUR ARTICULAIRE
      Effet indsirable observ aprs mise sur le march.
  25. SECHERESSE DE LA BOUCHE
      Effet indsirable observ aprs mise sur le march.
  26. REACTION D’HYPERSENSIBILITE
      Effet indsirable observ aprs mise sur le march.
  27. MALAISE
      Effet indsirable observ aprs mise sur le march.
  28. DOULEUR MUSCULAIRE
      Effet indsirable observ aprs mise sur le march.
  29. NAUSEE
      Effet indsirable observ aprs mise sur le march.
  30. VOMISSEMENT
      Effet indsirable observ aprs mise sur le march.

  Précautions d’emploi

  2. CORTICOTHERAPIE
     -Singulair ne doit pas tre substitu aux corticodes par voie inhale ou par voie orale.
     -Il n’existe pas de donnes permettant de dmontrer qu’il est possible de diminuer la dose de corticodes administrs par voie orale lorsqu’un traitement par Singulair est instaur.
  3. SYNDROME DE CHURG-STRAUSS
     Rarement, il a t dcrit chez des patients recevant des mdicaments antiasthmatiques, dont fait partie Singulair, la survenue d’une hyperosinophilie, parfois associe des symptmes de vascularite s’inscrivant dans le syndrome de Churg et Strauss qui lui-mme est souvent trait par la corticothrapie par voie systmique. Ces cas ont souvent, mais pas toujours, t dcrits lors de la rduction ou de l’arrt d’une corticothrapie orale. L’imputabilit des inhibiteurs des rcepteurs aux leucotrines dans l’mergence d’un syndrome de Churg et Strauss ne peut ni tre affirme ni tre exclue. Les mdecins doivent rester vigilants lors de l’apparition d’une hyperosinophilie, de signes de vascularite, d’une aggravation des symptmes respiratoires, d’une complication cardiaque et/ou de neuropathie chez leurs patients. Le cas des patients dveloppant de tels symptmes doit tre rvalu ainsi que les traitements administrs.
  4. INTOLERANCE AUX SALICYLES
     Le traitement par Singulair ne dispense pas les patients intolrants l’aspirine d’viter la prise d’aspirine et d’autres anti-inflammatoires non strodiens.
  5. GROSSESSE
     Dans les tudes menes chez les lapines et des rates gravides, l’administration de montlukast n’a pas affect la fertilit ni les fonctions de reproduction et n’a entran aucun effet tratogne lors d’expositions systmiques correspondant respectivement plus de 24 fois et plus de 69 fois l’exposition systmique observe chez l’homme aux posologies prconises en clinique. Le montlukast passe la barrire placentaire chez les animaux tudis.
     
     En clinique, il n’existe pas actuellement de donnes pertinentes pour valuer un ventuel effet malformatif ou foetotoxique du montlukast lorsqu’il est admlinistr pendant la grossesse. En consquence, il est prfrable de ne pas utiliser Singulair pendant la grossesse sauf en cas d’absolue ncessit.
  6. ALLAITEMENT
     Le montlukast passe dans le lait des animaux traits. Il n’existe pas de donnes disponibles chez les femmes qui allaitent. Par consquent, il est prfrable de ne pas administrer le montlukast chez les femmes qui allaitent.
  7. CONDUCTEURS DE VEHICULES
     Il n’est pas attendu que Singulair ait un effet sur l’aptitude d’un patient conduire un vhicule ou utiliser des machines. Cependant, dans de trs rares cas, des patients ont rapport une somnolence.

  Contre-Indications

  2. HYPERSENSIBILITE A L’UN DES CONSTITUANTS

  Surdosage

  Traitement
  
  Aucune mortalit n’est apparue chez les souris et les rats aprs une administration orale unique de doses de montlukast sodique allant jusqu’ 5000 mg/kg (correspondant respectivement 15000 mg/m2 et 30000 mg/m2 chez les souris et les rats), dose
  maximale tudie. Cette dose est quivalente 25000 fois la dose quotidienne recommande chez un homme adulte de 50 kg.
  Il n’y a pas de donnes spcifiques disponibles sur le traitement d’un surdosage par Singulair. Au cours des tudes menes dans
  l’asthme persistant, Singulair a t administr aux patients des doses allant jusqu’ 200 mg par jour pendant 22 semaines et, dans des tudes court terme, des doses allant jusqu’ 900 mg/jour pendant une semaine environ, sans vnements
  indsirables importants au plan clinique.
  Aucune donne permettant d’tablir si le montlukast est dialysable par voie pritonale ou par hmodialyse n’est disponible.
  

  Voies d’administration

  – 1 – ORALE
  
  

  Posologie & mode d’administration

  Posologie usuelle :
  Adulte et adolescent de plus de 15 ans :
  La posologie prconise est de 1 comprim 10 mg par jour, prendre de prfrence le soir au coucher.
  * Recommandations gnrales :
  L’effet thrapeutique du mdicament sur les symptmes de
  l’asthme apparat ds le premier jour. Informer les patients qu’ils doivent poursuivre leur traitement mme si l’asthme est stabilis, ainsi que durant les priodes d’exacerbation des symptmes.
  Aucun ajustement posologique n’est ncessaire chez les
  sujets gs, les sujets prsentant une insuffisance rnale ou une insuffisance hpatique lgre modre. Il n’existe pas de donnes chez les patients prsentant une insuffisance hpatique svre.
  La posologie est la mme quel que soit le sexe du
  patient.
  * Administration de Singulair avec les autres traitements de l’asthme :
  Ce mdicament peut s’associer au traitement en cours de l’asthme.
  – Traitement par bta-2 mimtiques :
  Singulair peut tre ajout au traitement en cours de la maladie
  asthmatique lorsque celle-ci n’est pas suffisamment contrle par le traitement symptomatique par un bta-2 mimtique action immdiate et de courte dure administr par voie inhale la demande.
  Lorsqu’il existe une rponse clinique au traitement par
  Singulair (elle apparat gnralement aprs la premire dose), il est possible pour le patient de diminuer sa consommation de bta-2 mimtiques de courte dure d’action inhals la demande.
  – Corticodes administrs par voie inhale :
  Singulair peut
  tre ajout lorsque les autres thrapeutiques de la maladie asthmatique, telles que les corticodes administrs par voie inhale, n’apportent pas un contrle clinique suffisant. Le traitement par Singulair ne se substitue pas la corticothrapie par
  voie inhale.

  Chez les enfants gs de 6 14 ans, des comprims croquer doss 5 mg sont disponibles.
  La scurit d’emploi et l’efficacit n’ont pas t tablies chez les enfants gs de moins de 6 ans.

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