FLOLAN 1.5 mg poudre et solvant pour solution injectable
FLOLAN 1.5 mg poudre et solvant pour solution injectable
Introduction dans BIAM : 9/6/1999
Dernière mise à jour : 25/4/2001
- Identification de la spécialité
- Présentation et Conditionnement
- Composition
- Propriétés Thérapeutiques
- Indications Thérapeutiques
- Effets secondaires
- Précautions d’emploi
- Contre-Indications
- Surdosage
- Voies d’administration
- Posologie et mode d’administration
Identification de la spécialité
Autres dénominations :
No de Dossier d’AMM – NL 22894
Forme : POUDRE ET SOLVANT POUR SOLUTION INJECTABLE
Etat : commercialis
Laboratoire : GLAXO – WELLCOMEProduit(s) : FLOLAN
Evénements :
- octroi d’AMM 6/3/1998
- mise sur le march 10/10/1998
- publication JO de l’AMM 20/12/1998
- rectificatif d’AMM 18/9/2000
Présentation et Conditionnement
Numéro AMM : 561398-3
1
flacon(s) de poudre
verre
1
flacon(s) de solvant
50
ml
verreEvénements :
- agrment collectivits 19/7/1998
Lieu de délivrance : hpitaux
Etat actuel : commercialis
Conservation (dans son conditionnement) : 36
mois
CONSERVER A TEMPERATURE < 25 DEGRES Conservation (préparée, reconstituée ou déconditionnée) : 24
heure(s)
CONSERVER ENTRE +2 ET +8 DEGRES C
A L’ABRI DE LA LUMIERE
NE PAS CONGELERRégime : liste I
Prix Pharmacien HT : 1400 F
Composition
- EPOPROSTENOL SODIQUE 1.593 mg
Quantit correspondant poprostnol 1,500 mg.
- GLYCINE excipient et excipient du solvant
- CHLORURE DE SODIUM excipient et excipient du solvant
- HYDROXYDE DE SODIUM excipient et excipient du solvant
- EAU POUR PREPARATIONS INJECTABLES excipient du solvant
- MANNITOL excipient
- ANTIAGREGANT PLAQUETTAIRE (principale)
Bibliographie : Classe ATC : B01A-C09.
L’poprostnol est une prostacycline. Elle a deux actions pharmacologiques principales : vasodilatation directe des lits vasculaires artriels pulmonaire et systmique, et inhibition de l’agrgation plaquettaire.
Chez l’animal, les effets vasodilatateurs rduisent la post-charge des ventricules droit et gauche tout en augmentant le dbit cardiaque et le volume d’jection systolique. Chez l’animal, l’effet de l’poprostnol sur le rythme cardiaque dpend de la dose. A faibles doses, on observe une bradycardie d’origine vagale. Mais plus fortes doses, il apparat une tachycardie rflexe en rponse la vasodilatation directe et l’hypotension. Il n’a pas t observ d’effet notable sur la conduction cardiaque.
D’autres actions pharmacologiques ont t mises en vidence chez l’animal : bronchodilatation, inhibition de la scrtion d’acide gastrique et rduction de la vidange gastrique.
* Proprits pharmacocintiques :
A pH neutre, l’poprostnol est rapidement hydrolys dans le sang, tout en subissant une dgradation enzymatique. Les tudes chez l’animal, fortes doses, ont montr une clairance leve (93 ml/min/kg), un faible volume de distribution (357 ml/kg) et une demi-vie trs brve (2,7 min). Lors de perfusions chez l’animal, l’tat d’quilibre pour les concentrations plasmatiques d’poprostnol au tritium marqu est atteint en 15 minutes ; il se prolonge en proportion avec le dbit de perfusion.
Il n’existe pas actuellement de mthode de sensibilit et de spcificit suffisante pour valuer in vivo la pharmacocintique de l’poprostnol chez l’homme.
In vitro, la demi-vie de l’poprostnol dans le sang humain est d’environ 6 minutes la temprature de 37 degrs C et au pH de 7.4. Sur la base de l’inhibition de l’agrgation plaquettaire, la demi-vie fonctionnelle de l’poprostnol a t value 10.6 minutes chez l’homme et 10.8 minutes chez la femme.
De l’poprostnol au tritium marqu a t administr chez l’homme afin d’en identifier les mtabolites. L’poprostnol est d’abord transform en deux mtabolites principaux : le 6-cto-PGF1 a (form par dgradation spontane) et le 6,15-dicto-13, 14-dihydro-PGF1 a (form par dgradation enzymatique). Sur les modles animaux de rfrence, ces deux mtabolites ont une activit pharmacologique infrieure celle de l’poprostnol. Aprs une semaine, 82 % et 4 % de la dose radioactive administre sont retrouvs respectivement dans les urines et dans les fces. Quatorze autres mtabolites mineurs ont t identifis dans les urines, attestant d’une mtabolisation importante de l’poprostnol chez l’homme.Donnes de scurit prcliniques
Pouvoir mutagne :
Lpoprostnol ne sest pas montr mutagne lors du test sur micronuclus chez le rat, lors du test dAmes et le test dlution de 1A.D.N.Pouvoir carcinogne :
Le pouvoir carcinogne de Ipoprostnol na pas t tudi.Pouvoir tratogne :
Lpoprostnol administr par voie sous cutane pendant les priodes critiques de Iorganogense ne sest pas rvl tratogne chez la rate ou la lapine. Nanmoins, la dure moyenne de gestation est apparue significativement allonge chez des rates gestantes. La parturition et le nursing des portes nont pas t modifis.
- ***
Traitement au long cours, en perfusion continue, de l’hypertension artrielle pulmonaire primitive (HTAPP), de stade clinique 3 ou 4 (de l’echelle de svrit de la New York Heart Association) lorsque les conditions suivantes sont runies :
– le diagnostic d’hypertension artrielle pulmonaire secondaire aura t limin au pralable ;
– au moins l’un des critres hmodynamiques de gravit suivants est prsent :
cardiaque (IC) infrieur 2.5 l/min/m2,
ventuellement vasodilatateurs oraux chez les patients rpondeurs).
Remarque 1 : titre indicatif, avant d’envisager la mise en route d’un traitement au long cours par Flolan, les patients potentiellement rpondeurs aux vasodilatateurs oraux pourront tre identifis par un test de vasodilatation en aigu qui sera mieux ralis l’aise du monoxyde d’azote par voie inhale.
Remarque 2 : ce mdicament ne doit tre prescrit que dans des services spcialiss en pneumologie disposant d’une unit de soins intensifs et d’une unit d’exploration cardiologique invasive afin d’assurer un bilan spcialis et la surveillance par une quipe forme la prise en charge des patients atteints d’hypertension artrielle pulmonaire et l’utilisation de Flolan. - HYPERTENSION ARTERIELLE PULMONAIRE PRIMITIVE
- FLUSH
Evnements indsirables dcrits lors de ladministration au long cours : linterprtation des vnements indsirables est difficile en raison dune similitude entre les signes cliniques lis aux effets pharmacologiques de Ipoprostnol administr par voie intraveineuse et les symptmes cliniques de lhypertension artrielle pulmonaire. - NAUSEE
Evnements indsirables dcrits lors de ladministration au long cours : linterprtation des vnements indsirables est difficile en raison dune similitude entre les signes cliniques lis aux effets pharmacologiques de Ipoprostnol administr par voie intraveineuse et les symptmes cliniques de lhypertension artrielle pulmonaire. - VOMISSEMENT
Evnements indsirables dcrits lors de ladministration au long cours : linterprtation des vnements indsirables est difficile en raison dune similitude entre les signes cliniques lis aux effets pharmacologiques de Ipoprostnol administr par voie intraveineuse et les symptmes cliniques de lhypertension artrielle pulmonaire. - DOULEUR ABDOMINALE
- DIARRHEE
Evnements indsirables dcrits lors de ladministration au long cours : linterprtation des vnements indsirables est difficile en raison dune similitude entre les signes cliniques lis aux effets pharmacologiques de Ipoprostnol administr par voie intraveineuse et les symptmes cliniques de lhypertension artrielle pulmonaire. - CEPHALEE
Evnements indsirables dcrits lors de ladministration au long cours : linterprtation des vnements indsirables est difficile en raison dune similitude entre les signes cliniques lis aux effets pharmacologiques de Ipoprostnol administr par voie intraveineuse et les symptmes cliniques de lhypertension artrielle pulmonaire. - DOULEUR
Douleur de la mchoire.
Evnements indsirables dcrits lors de ladministration au long cours : linterprtation des vnements indsirables est difficile en raison dune similitude entre les signes cliniques lis aux effets pharmacologiques de Ipoprostnol administr par voie intraveineuse et les symptmes cliniques de lhypertension artrielle pulmonaire. - DOULEUR THORACIQUE
- GENE RESPIRATOIRE
- BRADYCARDIE
- HYPOTENSION ARTERIELLE
- ETOURDISSEMENT
- ASTHENIE
Sensation de lassitude.
Evnements indsirables dcrits lors de ladministration au long cours : linterprtation des vnements indsirables est difficile en raison dune similitude entre les signes cliniques lis aux effets pharmacologiques de Ipoprostnol administr par voie intraveineuse et les symptmes cliniques de lhypertension artrielle pulmonaire. - ANXIETE
Evnements indsirables dcrits lors de ladministration au long cours : linterprtation des vnements indsirables est difficile en raison dune similitude entre les signes cliniques lis aux effets pharmacologiques de Ipoprostnol administr par voie intraveineuse et les symptmes cliniques de lhypertension artrielle pulmonaire. - AGITATION
- NERVOSITE
Evnements indsirables dcrits lors de ladministration au long cours : linterprtation des vnements indsirables est difficile en raison dune similitude entre les signes cliniques lis aux effets pharmacologiques de Ipoprostnol administr par voie intraveineuse et les symptmes cliniques de lhypertension artrielle pulmonaire. - DOULEUR
Des membres inferieures. - PHOTOSENSIBILISATION
Evnements indsirables dcrits lors de ladministration au long cours : linterprtation des vnements indsirables est difficile en raison dune similitude entre les signes cliniques lis aux effets pharmacologiques de Ipoprostnol administr par voie intraveineuse et les symptmes cliniques de lhypertension artrielle pulmonaire. - TACHYCARDIE
Evnements indsirables dcrits lors de ladministration au long cours : linterprtation des vnements indsirables est difficile en raison dune similitude entre les signes cliniques lis aux effets pharmacologiques de Ipoprostnol administr par voie intraveineuse et les symptmes cliniques de lhypertension artrielle pulmonaire. - SYNDROME PSEUDOGRIPPAL
- VERTIGE
Evnements indsirables dcrits lors de ladministration au long cours : linterprtation des vnements indsirables est difficile en raison dune similitude entre les signes cliniques lis aux effets pharmacologiques de Ipoprostnol administr par voie intraveineuse et les symptmes cliniques de lhypertension artrielle pulmonaire. - THROMBOPENIE
- GLYCEMIE(AUGMENTATION)
- OEDEME DES MEMBRES INFERIEURS
Chez 10% des patients traits.
Souvent associ une ascite dont l’origine n’est pas toujours clairement tablie. - INFECTION LOCALE
Evenenement indsirable associ au mode d’administration. - DOULEUR AU POINT D’INJECTION
Evenenement indsirable associ au mode d’administration. - THROMBOSE DU CATHETER
Evnement indsirable associ au mode d’administration : occlusions du cathter. - SEPTICEMIE
Episodes de septicmie.
Evenenement indsirable associ au mode d’administration.
- CONDITIONS D’UTILISATION DU PRODUIT
– Flolan doit tre reconstitu comme indiqu, en utilisant uniquement le solvant strile d’accompagnement.
Ce solvant ne contenant pas de conservateur, il devra tre utilis en une seule fois. Tout solvant inutilis sera jet.
– Flolan ne doit tre reconstitu ou mlang avec aucune autre mdication ou solution pour usage parentral.
- MISE EN GARDE
– La dcision d’entreprendre un traitement par Flolan doit prendre en considration la probabilit leve de devoir maintenir le traitement intraveineux pendant de longues priodes, ventuellement plusieurs annes. En particulier, il convient d’valuer soigneusement l’aptitude du patient accepter et surveiller un cathter et une pompe de perfusion demeure.
Les risques inhrents aux cathters veineux centraux devront tre prvenus et il conviendra de prvoir des prcautions d’asepsie strictes lors des manipulations. - ADAPTATION DE LA POSOLOGIE
Flolan est un puissant vasodilatateur pulmonaire et systmique. L’ajustement posologique de ce mdicament doit se faire dans un milieu dot d’un personnel suffisant et d’quipements ncessaires une surveillance intensive et des soins de ranimation adapts. Aprs un ajustement de posologie, la frquence cardiaque et la pression artrielle en position debout et couche doivent tre surveilles soigneusement pendant plusieurs heures. - ARRET DU TRAITEMENT
L’arrt brutal doit tre vit, sauf dans les situations menaant le pronostic vital.
Un arrt brutal (notamment une panne du systme d’administration ou une rduction importante et soudaine des doses de Flolan) peut provoquer un rebond de l’hypertension pulmonaire se manifestant par des tourdissements, une asthnie et une augmentation de la dyspne pouvant conduire au dcs. - ENFANT
En l’absence de donnes suffisantes concernant le traitement de l’HTAPP de l’enfant par Flolan, il appartient au mdecin de peser le bnfice escompt du traitement par Flolan et le risque encouru par le patient en l’absence de ce traitement. - SUJET AGE
*Utilisation chez le suiet q :
Les tudes cliniques menes avec Flolan nont pas inclus un effectif suffisant de patients gs de plus de 65 ans pour dterminer si, chez eux, lefficacit et la tolrance de Flolan diffraient de celles observes chez des sujets plus jeunes.
Nanmoins dans cette population le choix dune posologie doit tre prudent, en raison dun plus grand risque de dysfonctionnement hpatique rnal, cardiaque, ainsi que de pathologies ou de traitements associs. - GROSSESSE
Les tudes de reproduction ralises chez le rat et le lapin, en bolus par voie SC, n’ont pas mis en vidence d’effet tratogne de l’poprostnol ni d’effet sur la fertilit. Toutefois, aucune tude n’a t effectue en perfusion intraveineuse continue.
Une contraception est prfrable pendant le traitement par Flolan.
Chez la femme enceinte, il n’existe pas d’tude adquate contrle. Flolan ne doit tre utilis chez la femme enceinte que si les bnfices attendus contrebalancent les risques potentiels pour le foetus.
Travail et accouchement : que ce soit pendant le travail, l’accouchement par voie vaginale ou par csarienne, l’utilisation de Flolan n’a pas fait l’objet d’tudes adquates.
- HYPERSENSIBILITE A L’UN DES CONSTITUANTS
A l’poprostnol ou l’un des excipients. - INSUFFISANCE CARDIAQUE CONGESTIVE
Insuffisance cardiaque congestive due un dysfonctionnement svre du ventricule gauche. - MALADIE VEINO-OCCLUSIVE
En cas de suspicion de maladie veino-occlusive voque sur les donnes de l’anamnse, de l’examen clinique, de la tomodensitomtrie thoracique, et du lavage broncho-alvolaire ou en cas de survenue d’un oedme pulmonaire (clinique ou radiologique) lors de la mise en route du traitement par poprostnol. - OEDEME PULMONAIRE
En cas de suspicion de maladie veino-occlusive voque sur les donnes de l’anamnse, de l’examen clinique, de la tomodensitomtrie thoracique, et du lavage broncho-alvolaire ou en cas de survenue d’un oedme pulmonaire (clinique ou radiologique) lors de la mise en route du traitement par poprostnol. - ALLAITEMENT (relative)
En l’absence de donnes dans le lait maternel, l’allaitement est dconseill lors du traitement par ce mdicament.
Signes de l’intoxication :
Traitement
Les symptmes d’un surdosage sont : flush, tachycardie, hypotension, cphale, nauses, vomissements et diarrhe.
Conduite tenir : traitement symptomatique et rduction progressive de la posologie de Flolan.
Il peut tre ncessaire d’interrompre la
perfusion de Flolan et d’envisager dans certains cas un remplissage vasculaire et/ou un ajustementdu dbit de la pompe.
Voies d’administration
– 1 – INTRAVEINEUSE(EN PERFUSION)
Posologie & mode d’administration
Posologie prconise chez ladulte :
*Test de vasodilatation en aigu :
Ce test na pour seul intrt que de dpister les patients rpondeurs aux vasodilatateurs oraux (tels que les inhibiteurs calciques) et en aucun cas les rpondeurs Ipoprostnol en
administration au long cours (dont lindication ne se justifie que chez des sujets non
rpondeurs au test en aigu). II peut aisment tre remplac par un test au monoxyde dazote (NO) inhal, plus simple et sans retentissement systmique.
Le produit
pourra tre administr soit par voie priphrique soit par voie centrale.
La perfusion sera dbute raison de 2 ng/kg/min puis augmente par paliers de 2ng/kg/min toutes les 15 minutes ou moins frquemment, jusqu lapparition deffets
pharmacologiques limitants dont les plus frquents sont des nauses, des vomissements,
des cphales, une hypotension ou une tachychardie.
A titre indicatif, au cours des essais cliniques, la dose maximale administre en aigu nentranant pas de tels
effets a t en moyenne de 8,6 + ou – 0,3 ng/kg/min.*Perfusion continue au long cours :
Pour une perfusion au long cours, le produit dilu sera administr au moyen dun cathter veineux central . Le dbit de perfusion dpoprostnol sera ajust sous
contrle mdical.
. Dose initiale:
La perfusion sera dbute raison de 1 ng/kg/min puis augmente par palier de1 ng/kg/min toutes les 12 24 heures selon la tolrance, jusqu une posologie de10 ng/kg/mn. La posologie sera ensuite augmente de 1
ng/kg/min tous les 15 jours jusqu la dose de 16 ng/kg/min.
. Aiustement des doses perfuses lors du traitement au long cours:
Les doses dpoprostnol seront augmentes en fonction des rcidives ou des aggravations des symptmes de lhypertension
artrielle pulmonaire, sur Iobjectivation dune baisse de la tolrance lexercice sur les tests de marche (6 min) rpts et sur
les paramtres hmodynamiques.
La survenue dvnements indsirables lis un surdosage devra faire envisager la
diminution de doses dpoprostnol.
. Modalits et conditions dauqmentation de la dose lors de la perfusion au long cours:
Les symptmes de lhypertension artrielle pulmonaire peuvent revenir graduellement en cours de traitement. En gnral, ils
rpondent bien de faibles augmentations de dose dpoprostenol.
Lorsque les signes dhypertension artrielle pulmonaire se majorent, la dose perfuse sera augmente par paliers de 1ng/kg/min en respectant des intervalles de temps suffisamment longs (1
4 semaines) pour permettre lvaluation de la rponse clinique.
Les dbits de perfusion doivent tre rvalus intervalles rguliers. A titre indicatif, lors des essais cliniques, laugmentation de la dose a t en moyenne de 1 ng/kg/min par mois,
mais la variabilit tait considrable.
. Modalits et conditions de diminution de la dose lors de la perfusion au long cours:
La survenue de signes cliniques tmoignant dun surdosage ou dune lvation trop importante du dbit cardiaque (dyspne,
fatigue, perte de poids, tachycardie, vomissements..) peut obliger rduire la dose dpoprostnol perfus. Ce phnomne disparat parfois sans ajustement de posologie et il est souvent difficile de diffrencier ces symptmes de signes voquant une
insuffisance de traitement, do la ncessit dune surveillance clinique et hmodynamique.
La diminution de dose doit se faire progressivement, par paliers de 2 ng/kg/min, toutes les 15 minutes ou plus, jusqu disparition des effets limitants en
rapport avec la dose administre.La diminution de dose doit se faire progressivement par paliers.
Linterruption brusque de la perfusion dpoprostnol ou une rduction importante et/ou brutale du dbit de perfusion doivent tre vites en raison du
risque de survenue deffet rebond pouvant menacer le pronostic vital.*Utilisation chez le sujet q :
Les tudes cliniques menes avec Flolan nont pas inclus un effectif suffisant de patients gs de plus de 65 ans pour dterminer si, chez eux,
lefficacit et la tolrance de Flolan diffraient de celles observes chez des sujets plus jeunes.
Nanmoins dans cette population le choix dune posologie doit tre prudent, en raison dun plus grand risque de dysfonctionnement hpatique rnal,
cardiaque, ainsi que de pathologies ou de traitements associs.Mode dadministration :
Perfusion intraveineuse.
Pour une perfusion intraveineuse au long cours, Flolan sera administr via un cathter central laide dune pompe pour perfusion
ambulatoire.
La pompe ambulatoire doit:
– tre de petite taille et de faible poids,
– permettre des ajustements de dbit par paliers de 1 ng/kg/min,
– possder une alarme pour les obstructions, les fins de perfusion et le dchargement de la pile,
–
permettre une prcision dau moins = ou – 6 % par rapport au dbit programm,
– fonctionner par pression positive (continue ou pulsatile); lintervalle entre les pousses ne doit pas dpasser 3 minutes aux dbits utiliss pour ladministration de
Flolan.
Le rservoir doit tre en chlorure de polyvinyle, en polypropylne ou en verre.
A titre indicatif les pompes perfusion utilises au cours des essais cliniques ont t les suivantes: CADD-1 HFX 5 100 (Pharmacia Deltec), Walk-Med 410 C
(Medfusion, Inc.) et Auto Syringe AS2F (Baxter Healthcare) et Graseby MS32.
Afin dviter dventuelles interruptions dans ladministration du mdicament, le patient doit pouvoir avoir accs une pompe de secours et un matriel pour perfusion
intraveineuse.
Les solutions de Flolan ne devant pas tre mlanges avec dautres soluts, un cathter plusieurs lumires doit tre utilis si dautres traitements intraveineux sont administrs gulirement.Prparation dune solution de Flolan pour
perfusion :
Les solutions reconstitues, prpares en temps rel, ne doivent pas tre utilises sur plus de12 heures lorsquelles sont administres temprature ambiante (entre +15 degrs et +25 degrs). Elles ne doivent pas tre exposes des
tempratures suprieures 25 degrs et doivent tre maintenues labri de la lumire.
Avant utilisation temprature ambiante, les solutions reconstitues de Flolan peuvent tre stockes au rfrigrateur entre +2 degrs et +8 degrs pour une dure
qui ne saurait excder 40 heures.
Dans ce cas, elles ne doivent pas tre utilises ensuite sur plus de 8 heures lorsquelles sont administres temprature ambiante.Avant administration, la solution reconstitue sera inspecte. Une dcoloration ou la
prsence de particules doit interdire son administration.Calcul du dbit de perfusion :
Le dbit de perfusion V(ml/h) sera calcul au moyen de la formule suivante:V (ml/h) = D (ng/ka/min) x P (kg) x 60 min/ F(ng/ml) x 1 (h)
D reprsente la dose
prescrite dpoprostnol exprime en ng/kg/min.
P reprsente le poids corporel du patient exprim en kg.
F reprsente la concentration dpoprostnol exprime en ng/ml et calcule sur la base de la formule suivante :
F (ng/ml) = Q (ng)/ VD(ml) o VD
reprsente le volume de dilution du solvant exprim en ml et Q la quantit dpoprostnol exprime en ng.
A titre indicatif, les concentrations (F) dpoprostnol les plus frquemment utilises dans le traitement de IHTAPP sont :
. 10 000 ng/ml = 1
flacon dos 0,5 mg dpoprostnol, reconstitu et dilu dans 50 ml;
. 20 000 ng/ml = 2 flacons doss 0,5 mg dpoprostnol, reconstitus et dilus dans 50 ml;
. 30 000 ng/ml = 3 flacons doss 0,5 mg dpoprostnol ou 1 flacon dos 1,5 mg
dpoprostnol, reconstitus et dilus dans 50 ml;
. 40 000 ng/ml = 4 flacons doss 0,5 mg dpoprostnol ou 2 flacons doss 1,5 mg dpoprostnol + 2 flacons doss 0,5 mg dpoprostnol, reconstitus et dilus dans 50 ml.Incompatibilits.
La
stabilit des solutions de Flolan est pH dpendante. Pour cette raison, Flolan ne doit tre reconstitu quavec le solvant strile daccompagnement. Une fois reconstitues, les solutions de Flolan ne doivent tre ni dilues, ni administres avec
dautres solutions ou mdications usage parentral.