VIOXX 12.5 mg comprimés
VIOXX 12.5 mg comprimés
Introduction dans BIAM : 25/5/2000
Dernière mise à jour : 13/3/2001
- Identification de la spécialité
- Présentation et Conditionnement
- Composition
- Propriétés Thérapeutiques
- Indications Thérapeutiques
- Effets secondaires
- Précautions d’emploi
- Contre-Indications
- Surdosage
- Voies d’administration
- Posologie et mode d’administration
Identification de la spécialité
Autres dénominations :
No de Dossier d’AMM – NL24881
Forme : COMPRIMES
Usage : adulte
Etat : commercialisé
Laboratoire : MERCK SHARP & DOHME-CHIBRETProduit(s) : VIOXX
Evénements :
- octroi d’AMM 23/11/1999
- publication JO de l’AMM 11/4/2000
- mise sur le marché 25/5/2000
- rectificatif d’AMM 4/8/2000
Présentation et Conditionnement
Numéro AMM : 352875-3
2
plaquette(s) thermoformée(s)
14
unité(s)
PVC/aluEvénements :
- agrément collectivités
Lieu de délivrance : officine et hôpitaux
Etat actuel : commercialisé
Conservation (dans son conditionnement) : 24
mois
Régime : liste IRéglementation des prix :
non remboursé
Prix Pharmacien HT : 221.91 F
Prix public TTC : 295 F
TVA : 2.10 %
Composition
Expression de la composition : PAR UNITE DE PRISE
- ROFECOXIB 12.50 mg
- LACTOSE MONOHYDRATE excipient
- CELLULOSE MICROCRISTALLINE excipient
- HYDROXYPROPYLCELLULOSE excipient
- CROSCARMELLOSE SODIQUE excipient
- STEARATE DE MAGNESIUM excipient
- OXYDE DE FER JAUNE colorant (excipient)
- ANTIINFLAMMATOIRE NON STEROIDIEN (COXIB) (principale)
Bibliographie : Classe ATC : M01A-H02.
Le rofécoxib par voie orale est un inhibiteur sélectif de la cyclo-oxygénase-2 (COX-2) dans la fourchette des doses utilisées en clinique. La cyclo-oxygénase est responsable de la synthèse des prostaglandines. Deux isoformes, la COX-1 et la COX-2, ont été identifiées. La COX-1 est exprimée de façon constitutive dans de nombreux tissus, parmi lesquels l’estomac, l’intestin, les reins et les plaquettes ; la COX-2, quant à elle, est exprimée de façon constitutive dans un nombre limité de tissus, parmi lesquels le cerveau, le rein et l’appareil de reproduction. Des données suggèrent que la COX-2 jouerait un rôle dans l’ovulation, l’implantation, la fermeture du canal artériel et certaines fonctions du système nerveux central (induction de la fièvre, perception de la douleur, fonction cognitive). La COX-2 pourrait jouer un rôle dans la cicatrisation de l’ulcère chez des animaux d’expérimentation et, bien que la COX-2 ait été identifiée dans les tissus situés autour d’ulcères gastriques chez l’homme, son implication dans la cicatrisation de l’ulcère n’a pas été établie chez l’homme. La COX-2 est l’isoforme de l’enzyme induite par des stimuli pro-inflammatoires et est supposée être principalement responsable de la synthèse des médiateurs prostanoïdes de la douleur, de l’inflammation et de la fièvre. Aucune inhibition statistiquement significative de la COX-1 n’a été documentée chez l’homme avec le rofécoxib quelle que soit la dose. Sur la base de données in vitro, l’inhibition de la COX-1 pourrait se produire lors de l’administration chronique du rofécoxib à une dose supérieure à 250 mg par jour.
Les effets anti-inflammatoires du rofécoxib ont été démontrés sur des modèles animaux standards utilisés pour l’évaluation des AINS.
Au cours des études de pharmacologie clinique, comparativement au placebo, le rofécoxib a entraîné une inhibition dose-dépendante de la COX-2 à des posologies de 12.5 mg et de 25 mg par jour en inhibant la COX-2 d’environ 70 %, alors que des doses quotidiennes de 375 mg ou une dose unique de 1000 mg de rofécoxib ont inhibé la COX-2 d’environ 95%. Il n’y a pas eu d’inhibition dose-dépendante de la COX-1 comparativement au placebo. Le rofécoxib n’a pas inhibé la synthèse des prostaglandines gastriques et n’a pas eu d’effet sur la fonction plaquettaire.
Le rofécoxib a été étudié dans le traitement symptomatique de l’arthrose. Les critères primaires d’efficacité ont porté uniquement sur les articulations de la hanche ou du genou ; cependant, la population étudiée comprenait 33% de patients ayant une arthrose concomitante des articulations interphalangiennes, 21% une arthrose du pouce et 35% une arthrose rachidienne. Après une semaine de traitement (première date d’évaluation de l’efficacité), le rofécoxib a entraîné une diminution significative de la douleur chez les patients arthrosiques. Il n’y a pas eu d’évaluation antérieure à 1 semaine. De ce fait, le Tmax du rofécoxib (2 à 4 h) devra être pris en compte lorsqu’une action immédiate est recherchée.
Dans une analyse combinée prédéfinie de deux études endoscopiques d’une durée de 24 semaines chez des patients arthrosiques, les pourcentages de patients ayant un ulcère gastroduodénal détecté à l’endoscopie ont été similaires sous placebo et sous rofécoxib à la dose de 25 mg et 50 mg par jour à 12 semaines. Dans chacune de ces études, l’incidence cumulée des ulcères gastroduodénaux sur 12 et 24 semaines a été significativement inférieure chez les patients traités par le rofécoxib comparativement à ceux traités par l’ibuprofène à la dose de 2400 mg/jour.
Dans une analyse combinée prédéfinie de huit essais cliniques, l’incidence cumulée des perforations, ulcères, saignements (PUS) de la partie haute du tractus gastro-intestinal confirmés chez les patients traités par le rofécoxib a été significativement inférieure à l’incidence combinée cumulée observée chez les patients traités par des AINS utilisés comme comparateurs (diclofénac 50 mg 3 fois par jour, ibuprofène 800 mg 3 fois par jour et nabumétone 1500 mg par jour. Ces résultats ont été principalement influencés par les données de l’ibuprofène 800 mg 3 fois par jour). A la dose de 50 mg, l’incidence des PUS a été numériquement supérieure à celle observée avec 25 mg, tout en restant inférieure au risque objectivé par les données combinées des AINS utilisés dans ces études. Sur une période de 12 mois, l’incidence des arrêts de traitement suite à des événements indésirables gastro-intestinaux a été moindre avec le rofécoxib. L’incidence d’un ensemble prédéfini d’événements indésirables gastro-intestinaux imputés au médicament a été inférieure avec le rofécoxib, sur une période de 12 mois ; cet effet a été plus marqué sur les 6 premiers mois.
* Propriétés pharmacocinétiques :
– Absorption :
Administré par voie orale, le rofécoxib est bien absorbé aux doses recommandées de 12.5 mg et de 25 mg. La biodisponibilité moyenne orale est d’environ 93%. Après administration de doses de 25 mg une fois par jour jusqu’à obtention de l’état d’équilibre, le pic de concentration plasmatique (moyenne géométrique Cmax = 0.305 microg/ml) a été observé environ 2 à 4 heures (Tmax) après administration chez des adultes à jeun. La moyenne géométrique de l’aire sous la courbe (ASC 24 h) a été de 3.87 microg.h/ml.
Vioxx comprimé et Vioxx suspension buvable sont bioéquivalents.
La prise concomitante d’aliments ne modifie pas les paramètres pharmacocinétiques du rofécoxib.
– Distribution :
La liaison du rofécoxib aux protéines plasmatiques chez l’homme est d’environ 85% à des concentrations de 0.05 à 25 microg/ml. Le volume de distribution (Vd) est d’environ 100 litres (environ 1.55 l/kg) chez l’homme.
Le rofécoxib traverse la barrière placentaire chez le rat et le lapin ainsi que la barrière hémato-encéphalique chez le rat.
– Métabolisme :
Le rofécoxib est largement métabolisé ; environ 1% de la dose est retrouvé sous forme inchangée dans les urines. La principale voie métabolique est une réduction hépatique en cis- et trans-dihydrorofécoxib (hydroxy acides), et non une oxydation par les enzymes du cytochrome P450 (CYP).
Six métabolites ont été identifiés chez l’homme. Les principaux métabolites étaient les cis- et trans-dihydrorofécoxib (hydroxy acides) représentant environ 56% de la radioactivité retrouvée dans les urines, et le métabolite 5-hydroxyglucuronide représentant 9% de plus. Aucun de ces principaux métabolites n’a démontré d’activité mesurable en tant qu’inhibiteurs de la cyclo-oxygénase ou seulement qu’une faible activité en tant qu’inhibiteurs de la COX-2.
– Elimination :
Après administration d ‘une dose orale radio-marquée de 125 mg de rofécoxib à des sujets sains, 72% de la radioactivité a été retrouvée dans les urines et 14% dans les fèces.
Le rofécoxib est presque exclusivement éliminé sous forme de métabolites par voie rénale. Les concentrations à l’état d’équilibre du rofécoxib sont atteintes en 4 jours après administration de 25 mg une fois par jour, avec un rapport d’accumulation d’environ 1.7 correspondant à une demi-vie d’accumulation d’environ 17 heures. La clairance plasmatique est estimée à 120 ml/min environ pour une dose de 25 mg.
* Caractéristiques des patients :
– Sujet âgé :
Les paramètres pharmacocinétiques chez le sujet âgé (65 ans et plus) sont similaires à ceux observés chez le sujet jeune. L’exposition systémique est d’environ 30 % supérieure chez le sujet âgé par rapport au sujet jeune.
– Sexe :
Les paramètres pharmacocinétiques du rofécoxib sont comparables entre hommes et femmes.
– Insuffisance hépatique :
Les patients cirrhotiques avec une insuffisance hépatique légère (score du Child-Pugh de 5 à 6) ayant reçu une dose unique de 25 mg de rofécoxib ont eu une ASC moyenne similaire à celle de sujets sains ayant reçu la même dose. Les patients avec une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh de 7 à 9) ont eu une ASC moyenne d’environ 69% supérieure à celle de sujets sains ayant reçu la même dose. Il n’y a pas de données pharmaco-cinétiques ou cliniques chez des patients ayant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh > 9).
– Insuffisance rénale :
Les paramètres pharmacocinétiques d’une dose unique de 50 mg de rofécoxib chez des patients ayant une maladie rénale au stade terminal sous hémodialyse n’ont pas été significativement différents de ceux des sujets sains. L’hémodialyse a contribué de façon négligeable à l’élimination (clairance sous dialyse d’environ 40 ml/min).
– Enfant :
Les paramètres pharmacocinétiques du rofécoxib n’ont pas été étudiés chez l’enfant.
* Données de sécurité préclinique :
Dans les études précliniques, le rofécoxib ne s’est avéré ni génotoxique, ni mutagène, ni carcinogène.
Dans une étude de toxicité chronique chez le rat, le rofécoxib a provoqué des ulcères intestinaux à des doses comparables et légèrement supérieures à la dose thérapeutique chez l’homme, sur la base d’une exposition systémique. A des niveaux d’exposition plusieurs fois supérieurs à la dose thérapeutique chez l’homme, une basophilie rénale tubulaire et, à des doses plus élevées, une nécrose papillaire rénale, ont été induites chez le rat. A des doses élevées, des anomalies rénales et gastro-intestinales ont été également observées chez le chien.
Les études de reproduction et de développement ont montré que le rofécoxib (à des doses supérieures ou égales à 2 fois la dose quotidienne recommandée chez l’homme, sur la base de l’exposition systémique) a diminué la fertilité et la survie embryofoetale chez le rat. Une diminution du diamètre du canal artériel liée au traitement a également été observée, résultat connu avec les AINS. Les études de reproduction et de développement effectuées chez le rat et le lapin n’ont pas mis en évidence d’anomalies du développement pour des doses allant jusqu’à 50 mg/kg/jour (chez le rat, cela représente environ 29 fois la posologie quotidienne recommandée chez l’homme, sur la base de l’exposition systémique). Toutefois, le profil métabolique n’a pas été déterminé chez le lapin, rendant ainsi la pertinence clinique du modèle chez le lapin difficile à évaluer.
Les données d’une étude d’allaitement croisée ont révélé une toxicité chez le nouveau-né due probablement à une exposition par l’intermédiaire du lait des mères traitées.
- ***
Soulagement des symptômes dans le traitement de l’arthrose. - ARTHROSE(TROUBLE FONCTIONNEL)
- OEDEME PERIPHERIQUE (FREQUENT)
Ou rétention liquidienne. - DOULEUR ABDOMINALE (FREQUENT)
- SENSATION DE VERTIGE (FREQUENT)
- HYPERTENSION ARTERIELLE (FREQUENT)
- BRULURE EPIGASTRIQUE (FREQUENT)
- DIARRHEE (FREQUENT)
- NAUSEE (FREQUENT)
- DYSPEPSIE (FREQUENT)
- CEPHALEE (FREQUENT)
- PRURIT (FREQUENT)
- ASTHENIE (PEU FREQUENT)
- METEORISME (PEU FREQUENT)
- DOULEUR THORACIQUE (PEU FREQUENT)
- CONSTIPATION (PEU FREQUENT)
- ULCERATION DE LA BOUCHE (PEU FREQUENT)
- VOMISSEMENT (PEU FREQUENT)
- FLATULENCE (PEU FREQUENT)
- REFLUX GASTRO-OESOPHAGIEN (PEU FREQUENT)
- ACOUPHENE (PEU FREQUENT)
- POIDS(AUGMENTATION) (PEU FREQUENT)
- CRAMPE (PEU FREQUENT)
- INSOMNIE (PEU FREQUENT)
- SOMNOLENCE (PEU FREQUENT)
- VERTIGE (PEU FREQUENT)
- DEPRESSION (PEU FREQUENT)
- TROUBLE COGNITIF (PEU FREQUENT)
Diminution de l’acuité intellectuelle. - DYSPNEE (PEU FREQUENT)
- RASH (PEU FREQUENT)
- ECZEMA (PEU FREQUENT)
Dermite atopique. - REACTION D’HYPERSENSIBILITE (RARE)
Modérée. - TRANSAMINASES(AUGMENTATION) (FREQUENT)
- HEMATOCRITE(DIMINUTION) (FREQUENT)
- UREE SANGUINE(AUGMENTATION) (PEU FREQUENT)
- HEMOGLOBINEMIE(DIMINUTION) (PEU FREQUENT)
- CREATININEMIE(AUGMENTATION) (PEU FREQUENT)
- PHOSPHATASES ALCALINES(AUGMENTATION) (PEU FREQUENT)
- PROTEINURIE (PEU FREQUENT)
- ANEMIE (PEU FREQUENT)
- LEUCOPENIE (PEU FREQUENT)
- TOXICITE RENALE
Les effets indésirables graves suivants ont été rapportés en association avec l’utilisation d’AINS et ne peuvent être exclus pour le rofécoxib : néphrotoxicité y compris néphrite interstitielle, syndrome néphrotique et insuffisance rénale. - TOXICITE HEPATIQUE
Les effets indésirables graves suivants ont été rapportés en association avec l’utilisation d’AINS et ne peuvent être exclus pour le rofécoxib : hépatotoxicité y compris insuffisance hépatique et hépatite. - TOXICITE DIGESTIVE
Les effets indésirables graves suivants ont été rapportés en association avec l’utilisation d’AINS et ne peuvent être exclus pour le rofécoxib : toxicité gastro-intestinale y compris perforation, ulcération et saignement. - TOXICITE CARDIAQUE
Les effets indésirables graves suivants ont été rapportés en association avec l’utilisation d’AINS et ne peuvent être exclus pour le rofécoxib : toxicité liée à une surcharge volémique y compris insuffisance cardiaque et insuffisance ventriculaire gauche. - TOXICITE CUTANEOMUQUEUSE
- REACTION ANAPHYLACTIQUE
Comme avec les AINS, des réactions allergiques plus sévères comprenant des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes peuvent également se produire en l’absence d’exposition préalable au rofécoxib.
- SURVEILLANCE DE LA FONCTION RENALE
Condition(s) Exclusive(s) :
INSUFFISANCE RENALE
INSUFFISANCE CARDIAQUE
CIRRHOSELes prostaglandines rénales peuvent jouer un rôle compensateur dans le maintien de la perfusion rénale. De ce fait, en cas d’altération de la perfusion rénale, l’administration du rofécoxib peut entraîner une diminution de la synthèse de prostaglandines et, secondairement, du débit sanguin rénal et altérer ainsi la fonction rénale. Les patients les plus exposés sont ceux chez lesquels préexistent une altération significative de la fonction rénale, une insuffisance cardiaque non compensée ou une cirrhose. Chez ces sujets, la fonction rénale doit être surveillée.
- DESHYDRATATION SEVERE
Chez les patients fortement déshydratés, l’instauration d’un traitement par le rofécoxib sera effectuée avec prudence. Il est conseillé de réhydrater les patients avant de débuter un traitement par le rofécoxib. - ANTECEDENTS CARDIOVASCULAIRES
Comme avec les autres médicaments connus pour inhiber la synthèse des prostaglandines, une rétention liquidienne et des oedèmes ont été observés chez les patients traités par le rofécoxib. Par conséquent, la prudence sera de mise chez les patients ayant des antécédents d’insuffisance cardiaque, d’insuffisance ventriculaire gauche, d’hypertension artérielle et chez les patients ayant des oedèmes préexistants de toute nature. - SURVEILLANCE MEDICALE
Condition(s) Exclusive(s) :
SUJET AGE
INSUFFISANCE RENALE
INSUFFISANCE HEPATIQUE
INSUFFISANCE CARDIAQUEUne surveillance médicale appropriée sera maintenue lors de l’utilisation du rofécoxib chez le sujet âgé et chez les patients ayant une insuffisance rénale, hépatique ou cardiaque.
Le rofécoxib peut masquer une fièvre. - ANTECEDENTS DIGESTIFS
Au cours des études cliniques, des perforations, ulcères ou saignements (PUS) ont été rapportés chez certains patients arthrosiques traités par le rofécoxib. Les patients ayant des antécédents de PUS et les patients âgés de plus de 65 ans semblaient les plus exposés au risque de PUS. - POSOLOGIE ELEVEE
A des doses quotidiennes supérieures à 25 mg, le risque de symptômes gastro-intestinaux, d’oedème ou d’hypertension artérielle est augmenté. - ATTEINTE HEPATIQUE
Des élévations des transaminases ALAT et/ou ASAT (approximativement trois fois ou plus la limite supérieure de la normale) ont été rapportées chez environ 1% des patients au cours des études cliniques réalisées avec le rofécoxib.
En cas de symptômes et/ou de signes évocateurs d’atteinte hépatique ou en cas d’anomalies des tests fonctionnels hépatiques, la persistance d’anomalies des tests fonctionnels hépatiques sera recherchée. En cas de persistance de ces anomalies (trois fois la limite supérieure de la normale), le traitement par le rofécoxib devra être arrêté. - ENFANT
Le rofécoxib n’a pas été étudié chez l’enfant et ne sera utilisé que chez l’adulte. - INTOLERANCE AU LACTOSE
La quantité de lactose dans chaque comprimé (39.95 mg dans le comprimé dosé à 12.5 mg) n’est probablement pas suffisante pour induire des symptômes spécifiques d’intolérance au lactose. - CONDUCTEURS DE VEHICULES
Les patients présentant des étourdissements, des vertiges ou une somnolence au cours du traitement par le rofécoxib doivent s’abstenir de conduire ou d’utiliser des machines.
- HYPERSENSIBILITE A L’UN DES CONSTITUANTS
- ULCERE GASTRODUODENAL EVOLUTIF
- SAIGNEMENTS
Saignement gastro-intestinal. - INSUFFISANCE HEPATOCELLULAIRE
Modérée ou sévère (score de Child-Pugh supérieur ou égale à 7). - INSUFFISANCE RENALE GRAVE
Clairance de la créatinine estimée < 30 ml/min. - ANTECEDENTS ALLERGIQUES
Antécédent d’asthme, de rhinite aiguë, de polypes nasaux, d’oedème de Quincke ou d’urticaire déclenchés par la prise d’aspirine ou d’autres anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS). - MALADIE INFLAMMATOIRE DU COLON
- INSUFFISANCE CARDIAQUE CONGESTIVE
- GROSSESSE
L’utilisation du rofécoxib, comme de tout médicament connu pour inhiber la COX-2, n’est pas recommandée chez les femmes désirant une grossesse.
L’utilisation du rofécoxib est contre-indiquée pendant le dernier trimestre de la grossesse car, comme avec les autres médicaments connus pour inhiber la synthèse des prostaglandines, il peut provoquer une inertie utérine et la fermeture prématurée du canal artériel.
L’utilisation du rofécoxib n’a pas été étudiée chez la femme enceinte au cours d’études cliniques contrôlées appropriées et, par conséquent, il ne sera administré au cours des deux premiers trimestres de la grossesse que si le bénéfice potentiel pour la patiente justifie le risque potentiel pour le foetus. - ALLAITEMENT
On ne sait pas si le rofécoxib est excrété dans le lait maternel humain, mais il est excrété dans le lait de rates allaitantes. Les femmes qui prennent du rofécoxib ne doivent pas allaiter.
Traitement
Aucun cas de surdosage par le rofécoxib n’a été rapporté au cours des essais cliniques.
Dans les études cliniques, l’administration de doses uniques de rofécoxib allant jusqu’à 1000 mg et de doses multiples allant jusqu’à 250 mg/jour pendant 14 jours n’a
pas entraîné de toxicité significative.
En cas de surdosage, il est raisonnable de recourir aux mesures de prise en charge habituelle, par exemple évacuation gastrique de la substance non absorbée, surveillance clinique et, si nécessaire, traitement
symptomatique.
Le rofécoxib n’est pas dialysable par hémodialyse, on ne sait pas si le rofécoxib est dialysable par dialyse péritonéale.
Voies d’administration
Posologie & mode d’administration
Posologie usuelle :
Chez l’adulte, la dose de départ recommandée est de 12.5 mg une fois par jour. Certains patients peuvent bénéficier d’une amélioration supplémentaire en augmentant la dose à 25 mg une fois par jour. La dose quotidienne de 25 mg ne
doit pas être dépassée.
.
Posologies particulières :
– Sujet âgé :
Une attention particulière sera portée chez le sujet âgé lorsque la dose quotidienne est augmentée de 12.5 mg à 25 mg.
– Insuffisance rénale :
Aucune adaptation de la posologie n’est
nécessaire chez les patients ayant une clairance de la créatinine de 30 à 80 ml/min.
– Insuffisance hépatique :
Chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh de 5 à 6), la dose recommandée la plus faible de 12.5 mg une
fois par jour ne sera pas dépassée.
– Utilisation en pédiatrie:
Vioxx n’est pas indiqué chez l’enfant.
.
Mode d’emploi :
Vioxx peut être pris avec ou sans aliments.