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ZOCOR 5 mg comprims enrobs

Introduction dans BIAM : 18/2/1992
Dernière mise à jour : 18/7/2000

• Identification de la spécialité
• Présentation et Conditionnement
• Composition
• Propriétés Thérapeutiques
• Indications Thérapeutiques
• Effets secondaires
• Précautions d’emploi
• Contre-Indications
• Surdosage
• Voies d’administration
• Posologie et mode d’administration
  

  Identification de la spécialité

  Forme : COMPRIMES ENROBES
  
  Usage : adulte
  
  Etat : commercialis
  
  Laboratoire : MERCK SHARP & DOHME-CHIBRET

  Produit(s) : ZOCOR

  Evénements :

  1. octroi d’AMM 15/5/1992
  2. mise sur le march 21/7/1992
  3. publication JO de l’AMM 29/9/1992
  4. rectificatif d’AMM 27/4/2000

  Présentation et Conditionnement

  Numéro AMM : 335017-2
  
  1
  plaquette(s) thermoforme(s)
  28
  unit(s)
  PVC/alu

  Evénements :

  1. mise sur le march 21/7/1992

  
  Lieu de délivrance : officine
  
  Etat actuel : commercialis
  
  Conservation (dans son conditionnement) : 36
  mois
  
  CONSERVER A TEMPERATURE < 30 DEGRES Régime : liste I

  Réglementation des prix :
  non rembours
  
  Prix Pharmacien HT : 103.14 F
  
  Prix public TTC : 165.70 F
  
  TVA : 5.50 %
  

  Composition

  Expression de la composition : PAR UNITE DE PRISE

  Principes actifs

  • SIMVASTATINE 5 mg

  Principes non-actifs

  • BUTYLHYDROXYANISOL excipient
  • ASCORBIQUE ACIDE excipient
  • CITRIQUE ACIDE excipient
  • CELLULOSE MICROCRISTALLINE excipient
  • AMIDON DE MAIS MODIFIE excipient
  • LACTOSE excipient
  • STEARATE DE MAGNESIUM excipient
  • HYPROMELLOSE enrobage
  • HYDROXYPROPYLCELLULOSE enrobage
  • DIOXYDE DE TITANE enrobage
  • TALC enrobage
  • OXYDE DE FER JAUNE colorant (enrobage)

  Propriétés Thérapeutiques

  2. HYPOLIPEMIANT (INHIBITEUR DE LA HMG-CoA REDUCTASE) (principale)
     Bibliographie : Classe ATC : C10A-A01.
     1 / La simvastatine est un hypocholestrolmiant, driv synthtique du produit de fermentation de l’Aspergillus terreus.
     Aprs absorption orale, la simvastatine, lactone inactive, est hydrolyse dans le foie en forme bta-hydroxyacide active, doue d’une puissante activit inhibitrice de l’HMG Co-A rductase (3 hydroxy – 3 mthylglutaryl coenzyme A rductase).
     Cette enzyme catalyse une tape prcoce de la synthse intracellulaire du cholestrol, tape permettant la transformation de l’HMG Co-A en acide mvalonique, prcurseur des strols.
     La simvastatine abaisse la concentration plasmatique du cholestrol total, du cholestrol LDL, de l’apolipoprotine B, du cholestrol VLDL et des triglycrides.
     Elle entrane une augmentation modre du cholestrol HDL. Il en rsulte une diminution des rapports cholestrol total/cholestrol HDL et cholestrol LDL/cholestrol HDL.
     L’inhibition de l’HMG Co-A rductase est partielle aux doses thrapeutiques.
     Le mcanisme d’action par lequel la simvastatine fait baisser le cholestrol LDL peut impliquer la fois une rduction des concentrations du cholestrol VLDL et une induction des rcepteurs des LDL, ce qui provoque une diminution de la production des LDL et une augmentation de leur catabolisme.
     La rduction de la synthse hpatique du cholestrol provoque une augmentation du nombre des rcepteurs membranaires du cholestrol LDL (rcepteurs de l’Apo B100 et de l’Apo E).
     L’augmentation de ces rcepteurs permet l’puration plasmatique du cholestrol LDL, sa mtabolisation intracellulaire puis la captation du cholestrol estrifi au niveau de la membrane par l’Apo A1 et la formation de cholestrol HDL2.
     La simvastatine abaisse donc le cholestrol LDL dans les situations o il y a rduction du nombre des rcepteurs des LDL, soit dans les formes primaires (hypercholestrolmies familiales de type II a et II b), soit dans les formes secondaires o il existe un apport exagr en graisses alimentaires satures (hypercholestrolmies non familiales de type polygnique).
     La rponse biologique est dj significative la fin de la 2 e semaine de traitement, et la rponse biologique maximale est obtenue aprs 4 6 semaines. La rponse reste stable pendant toute la dure du traitement.
     Dans une tude clinique contrle chez 12 patients gs de 15 39 ans prsentant une hypercholestrolmie familiale homozygote, la simvastatine administre la posologie de 40 mg/jour en dose unique ou de 80 mg/jour en trois prises s’est montre efficace pour diminuer le LDL-cholestrol.
     2 / Prvention secondaire :
     L’indication de la simvastatine en prvention secondaire de l’infarctus du myocarde repose sur l’tude 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study).
     Dans cette tude scandinave, multicentrique, randomise en double aveugle versus placebo, l’effet de la simvastatine sur la mortalit totale a t valu chez 4 444 patients, dont 827 femmes, 2221 dans le groupe simvastatine, 2223 dans le groupe placebo, souffrant d’insuffisance coronaire (avec ou sans antcdent d’infarctus du myocarde) et d’hypercholestrolmie de type II (dfinie par un taux de cholestrol total de 2,12 3,09 g/l, soit 5,5 8 mmol/l aprs 8 semaines de rgime). La dure mdiane de suivi a t de 5,4 ans.
     La simvastatine, la posologie de 20 40 mg ajuste sur l’volution de la cholestrolmie, a permis de rduire notamment de faon significative :
     – le nombre de dcs toutes causes confondues : 182 dcs (8 %) dans le groupe simvastatine au lieu de 256 dcs (12 %) dans le groupe placebo;
     – le nombre d’vnements coronariens majeurs (dcs coronariens, infarctus du myocarde non fatals et arrts cardiaques non fatals) : survenus chez 431 patients (19 %) dans le groupe simvastatine au lieu de 622 (28 %) sous placebo;
     – le nombre de pontages ou d’angioplasties coronaires : pratiqus chez 252 patients (11,3 %) sous simvastatine au lieu de 383 (17,2 %) dans le groupe placebo.
     Le nombre de patients ayant survcu sans dvelopper d’vnements ds l’athrosclrose (coronariens, crbrovasculaires, priphriques) a t de 1425 (64%) dans le groupe simvastatine et de 1201 (54%) dans le groupe placebo.

     Le traitement de 1000 patients pendant 5,4 ans a vit en moyenne par rapport au placebo :
     . 1 dcs, toutes causes confondues, chez 33 patients (p = 0,0003);
     . 1 vnement coronarien, fatal ou non fatal, chez 86 patients (p < 0,00001).
     L’effet sur les vnements a commenc se manifester ds les premiers mois et s’est poursuivi pendant toute la dure de l’tude.
     Le bnfice du traitement sur les critres ci-dessus n’est pas connu chez les patients de plus de 70 ans, qui ne pouvaient tre inclus dans l’tude.
     En l’absence de donnes chez des patients souffrant d’hypercholestrolmie associe un taux de triglycrides suprieur 2,5 mmol/l (2,2 g/l) aprs 8 semaines de rgime, dans l’tude 4 S, le bnfice d’un traitement par simvastatine n’est pas tabli chez ce type de patients.
     *** Proprits Pharmacocintiques :
     L’absorption digestive de la simvastatine par voie orale est rapide et importante. Cependant, en raison d’un trs important mtabolisme de 1 er passage hpatique, sa biodisponibilit systmique est d’environ 4 % de la dose ingre.
     La demi-vie d’limination plasmatique de la simvastatine est de 2 heures.
     La simvastatine est hydrolyse dans le foie, son organe cible, en de nombreux mtabolites actifs (dont le bta-hydroxyacide) et inactifs.
     La simvastatine et son mtabolite bta-hydroxyacide sont fortement lis aux protines plasmatiques (plus de 90 %).
     80 % de l’activit inhibitrice sont lis au bta-hydroxyacide.
     L’limination biliaire reprsente la principale voie d’limination du mdicament et de ses mtabolites.
     Aprs administrations rptes d’une dose quotidienne, il n’y a pas d’accumulation de la simvastatine.
     L’administration de simvastatine immdiatement avant le repas ne modifie pas le profil plasmatique des inhibiteurs, par comparaison avec la prise jeun.

  Indications Thérapeutiques

  2. ***
     Hypercholestrolmies pures (type IIa) ou mixtes (type IIb) en complment d’un rgime adapt et assidu.
     Cet effet s’accompagne d’une rduction des complications coronaires associs l’hypercholestrolmie :
     – en prvention secondaire (chez le coronarien avr), en cas d’hypercholestrolmie modre svre.
     Ce traitement permet une rduction de la mortalit et du risque d’accident coronaire grave (dcs de cause coronaire ou rcidive d’infarctus du myocarde).
     Cette indication repose sur des donnes obtenues dans l’tude 4S.
     Le traitement de 1000 patients pendant 5.4 ans environ a permis d’viter en moyenne 33 dcs toutes causes confondues.
     Pour ces indications, la poursuite du rgime est toujours indispensable.
     * Nota :
     – Hypertriglycridmie isole (type I,IV,et V) : la simvastatine n’est pas indique.
  3. HYPERCHOLESTEROLEMIE
  4. INFARCTUS DU MYOCARDE(PREVENTION DES RECIDIVES)

  Effets secondaires

  2. DOULEUR ABDOMINALE (RARE)
     Effet bnin et transitoire.
  3. FLATULENCE (RARE)
     Effet bnin et transitoire.
  4. NAUSEE (RARE)
     Effet bnin et transitoire.
  5. VOMISSEMENT (RARE)
     Effet bnin et transitoire.
  6. DYSPEPSIE (RARE)
     Effet bnin et transitoire.
  7. DIARRHEE (RARE)
     Effet bnin et transitoire.
  8. CONSTIPATION (RARE)
     Effet bnin et transitoire.
  9. ASTHENIE (RARE)
     Effet bnin et transitoire.
  10. CEPHALEE (RARE)
      Effet bnin et transitoire.
  11. CRAMPE (TRES RARE)
  12. DOULEUR MUSCULAIRE (TRES RARE)
      Des lvations lgres et transitoires de la cratinine phosphokinase (CPK) d’origine musculaire ont t communment observes chez les patients recevant de la simvastatine, mais elles n’ont habituellement pas de retentissement clinique.
      Le traitement par les inhibiteurs de l’ HMG – CoA rductase s’associe rarement la survenue d’atteintes musculaires. Devant des signes vocateurs (douleur musculaire inexplique, sensibilit douloureuse ou faiblesse musculaire), un dosage de la CPK d’origine musculaire sera pratiqu.
      Une atteinte musculaire doit tre voque chez tout patient prsentant des myalgies diffuses, une sensibilit musculaire douloureuse et/ou une lvation importante de la CPK d’origine musculaire (taux suprieurs 5 fois la normale); dans ces conditions, le traitement doit tre arrt.
  13. RHABDOMYOLYSE (TRES RARE)
  14. PRURIT
  15. BOUFFEE VASOMOTRICE
  16. REACTION CUTANEE
  17. PHOTOSENSIBILISATION
  18. HEPATITE
  19. ICTERE
  20. PANCREATITE
  21. REACTION D’HYPERSENSIBILITE
      Angioedme, vascularite, thrombopnie, hyperosinophilie, arthralgie, urticaire.
  22. OEDEME ANGIONEUROTIQUE
      Raction d’hypersensibilit.
  23. VASCULARITE
      Raction d’hypersensibilit.
  24. THROMBOPENIE
      Raction d’hypersensibilit.
  25. EOSINOPHILIE
      Raction d’hypersensibilit.
  26. DOULEUR ARTICULAIRE
      Raction d’hypersensibilit.
  27. URTICAIRE
      Raction d’hypersensibilit.
  28. PARESTHESIE
  29. NEUROPATHIE PERIPHERIQUE
  30. ALOPECIE
  31. TRANSAMINASES(AUGMENTATION) (FREQUENT)
      Elvation de l’ASAT et/ou de l’ALAT.
      Une surveillance rgulire des tests fonctionnels hpatiques est ncessaire.
      Comme pour d’autres mdicaments hypolipidmiants, des lvations modres (infrieures 3 fois la limite suprieure des valeurs normales) des transaminases sriques ont t signales lors d’un traitement par simvastatine. Ces lvations, survenues peu de temps aprs l’instauration du traitement, ont t souvent transitoires et ne se sont accompagnes d’aucune symptomatologie clinique.
      L’interruption du traitement n’a pas t ncessaire.
      Une lvation des transaminases suprieure 3 fois la normale doit conduire l’arrt du traitement.
  32. GAMMA GT(AUGMENTATION)
      Isole.
  33. PHOSPHATASES ALCALINES(AUGMENTATION)
      Isole.
  34. CPK(AUGMENTATION) (FREQUENT)
      Des lvations lgres et transitoires de la cratinine phosphokinase (CPK) d’origine musculaire ont t communment observes chez les patients recevant de la simvastatine, mais elles n’ont habituellement pas de retentissement clinique.
      Le traitement par les inhibiteurs de l’ HMG – CoA rductase a rarement t associ la survenue d’atteintes musculaires. Devant des signes vocateurs (douleur musculaire inexplique, sensibilit douloureuse ou faiblesse musculaire), un dosage de la CPK d’origine musculaire sera pratiqu.
      Une atteinte musculaire doit tre voque chez tout patient prsentant des myalgies diffuses, une sensibilit musculaire douloureuse et/ou une lvation importante de la CPK d’origine musculaire (taux suprieurs 5 fois la normale); dans ces conditions, le traitement doit tre arrt.

  Précautions d’emploi

  2. SURVEILLANCE HEPATIQUE
     Comme pour d’autres mdicaments hypolipidmiants, des lvations modres (infrieures 3 fois la limite suprieure des valeurs normales) des transaminases sriques ont t signales lors d’un traitement par simvastatine. Ces lvations, survenues peu de temps aprs l’instauration du traitement, ont t souvent transitoires et ne se sont accompagnes d’aucune symptomatologie clinique.
     L’interruption du traitement n’a pas t ncessaire.
     Une lvation des transaminases suprieure 3 fois la normale doit conduire l’arrt du traitement.
     Il est recommand de pratiquer des tests fonctionnels hpatiques avant le dbut du traitement, puis priodiquement ensuite. Un dosage des transaminases devra tre pratiqu au 3me mois de traitement chez les patients recevant une dose augmente 80 mg.
     Une attention particulire sera porte aux patients dont les transaminases augmentent ; chez ces patients, les dosages devront tre rpts rapidement puis effectus plus frquemment par la suite. Une lvation des transaminases, en particulier au-del de 3 fois la limite suprieure de la normale et si cette lvation persiste, doit conduire l’arrt du traitement.
     La simvastatine doit tre utilise avec prcaution chez les patients consommant d’importantes quantits d’alcool et/ou prsentant un antcdent de maladie hpatique.
  3. MYALGIE
     – Des lvations lgres et transitoires des taux plasmatiques de cratine phosphokinase (CPK) d’origine musculaire sont communment observes chez les patients recevant de la simvastatine, mais elles n’ont pas habituellement de retentissement clinique.
     – Le traitement par les inhibiteurs de l’HMG Co-A rductase s’associe rarement la survenue d’atteintes musculaires. Devant des signes cliniques vocateurs (douleur musculaire inexplique, sensibilit douloureuse ou faiblesse musculaire), un dosage de la CPK d’origine musculaire sera pratiqu.
     Une atteinte musculaire doit tre voque chez tout patient prsentant des myalgies diffuses, une sensibilit musculaire douloureuse et/ou une lvation importante de la CPK d’origine musculaire (taux suprieurs 5 fois la normale) ; dans ces conditions, le traitement doit tre arrt.
     – Le risque et la svrit de l’atteinte musculaire avec les inhibiteurs de l’HMG Co-A rductase sont augments par l’association des mdicaments qui peuvent entraner des atteintes musculaires lorsqu’ils sont administrs seuls, tels que les fibrates. – La simvastatine est mtabolise par l’isoforme 3A4 du cytochrome P450. Le risque d’atteinte musculaire semble tre augment lors de l’administration de simvastatine avec d’autres mdicaments qui ont un effet inhibiteur puissant du CYP 3A4 aux doses thrapeutiques, car les taux plasmatiques de simvastatine peuvent tre augments de faon importante dans cette situation.
  4. RHABDOMYOLYSE
     Des rhabdomyolyses svres avec insuffisance rnale aigu secondaire la myoglobinurie ont t rapportes.
     – Le traitement par inhibiteur de l’HMG Co-A rductase devra tre interrompu ou arrt en cas de survenue d’un facteur prdisposant l’apparition d’une insuffisance rnale, secondaire une rhabdomyolyse (infection aigu svre, hypotension, intervention chirurgicale majeure, traumatisme majeur, perturbations mtaboliques, endocriniennes ou lectrolytiques svres, pilepsie non contrle).
  5. POSOLOGIE ELEVEE
     Le risque d’effets indsirables, en particuliers hpatiques et musculaires augmentant avec la dose; une valuation prcise du rapport efficacit/scurit sera effectue avant d’avoir recours de fortes posologies, notamment 80 mg.
  6. ENFANT
     La scurit d’emploi et l’efficacit chez l’enfant n’ayant pas t tablie, la simvastatine n’est pas recommande chez l’enfant. De plus, il n’existe pas d’exprience disponible ce jour chez des enfants souffrant d’hypercholestrolmie familiale homozygote.
  7. GROSSESSE
     Les tudes chez l’animal n’ont pas mis en vidence d’effet tratogne.
     
     En l’absence d’effet tratogne chez l’animal, un effet malformatif dans l’espce humaine n’est pas attendu. En effet, ce jour, les substances responsables de malformations dans l’espce humaine se sont rvles tratognes chez l’animal au cours d’tudes bien conduites sur deux espces.
     
     Il n’existe pas actuellement de donnes suffisamment pertinentes pour valuer un ventuel effet malformatif ou foetotoxique de la simvastatine lorsqu’elle est administre pendant la grossesse.
     
     La grossesse ne reprsente pas une indication l’utilisation de ce produit et le traitement hypocholestrolmiant doit tre interrompu.
     
     En cas de dcouverte fortuite d’une grossesse aprs prise de ce mdicament, cet lment ne constitue pas l’argument systmatique pour conseiller l’interruption de la grossesse mais conduit une attitude de prudence et une surveillance prnatale oriente.
  8. ALLAITEMENT
     En cas d’allaitement ou de dsir d’allaitement et en l’absence de donnes concernant le passage dans le lait maternel, par mesure de prcaution, il convient de ne pas utiliser ce mdicament chez la femme qui allaite.

  Contre-Indications

  2. INTOLERANCE AU LACTOSE
     En raison de la prsence de lactose, ce mdicament est contre-indiqu en cas de galactosmie congnitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de dficit en lactase.
  3. HYPERSENSIBILITE A L’UN DES CONSTITUANTS
  4. AFFECTIONS HEPATIQUES
     Evolutives, lvation prolonge des transaminases sriques.
  5. TRANSAMINASES(ELEVATION)
     Elvation prolonge des transaminases sriques.
  6. ASSOCIATION MEDICAMENTEUSE
     *Ce mdicament ne doit jamais tre utilis en association avec :
     -l’itraconazole,
     -le ktoconazole (par extrapolation partir de l’itraconazole).
     Risque major d’effets indsirables (dose-dpendant) type de rhabdomyolyse, par diminution du mtabolisme hpatique de l’hypocholestrolmiant. Interrompre le traitement hypocholestrolmiant pendant la dure du traitement par l’itraconazole ou le ktoconazole. En cas de traitement durable par azol, prfrer une autre statine.
     -Antiprotases
     Risque major d’effets indsirables (dose-dpendants) type de rhabdomyolyse (diminution du mtabolisme hpatique de l’hypocholestrolmiant)
     utiliser une autre statine.
     *Ce mdicament est gnralement dconseill en cas d’association aux fibrates :
     Risque major d’effets indsirables type de rhabdomyolyse.

  Surdosage

  Traitement
  
  Quelques cas de surdosage ont t rapports. La dose maximale a t de 450 mg; aucun patient n’a prsent de symptmes spcifiques et tous les patients ont guri sans squelles.
  Des mesures thrapeutiques gnrales seront prises en cas de surdosage.
  

  Voies d’administration

  – 1 – ORALE
  
  

  Posologie & mode d’administration

  Posologie Usuelle :
  La simvastatine est prescrite en association avec le rgime, en monoprise, de prfrence le soir, indiffremment avant, pendant ou aprs le repas.
  1 . Hypercholestrolmie modre (cholestrol total suprieur ou gal deux grammes
  cinq par litre soit six millimoles cinq par litre et infrieur trois grammes par litre soit sept millimoles huit par litre aprs rgime) :
  La dose initiale est de cinq milligrammes par jour. La posologie d’entretien sera adapte en fonction de
  l’volution de la cholestrolmie et en tenant compte de la prsence de facteurs de risque associs et/ou d’une insuffisance coronaire.
  2 . Hypercholestrolmie svre (cholestrol total suprieur ou gal trois grammes par litre soit sept millimoles
  huit par litre aprs rgime) ou rsistant une thrapeutique antrieure :
  La dose initiale est de dix milligrammes par jour. La dose d’entretien sera adapte ultrieurement en fonction de l’volution biologique et du contexte clinique.
  3 . Insuffisance
  coronaire avre et hypercholestrolmie modre svre :
  La dose initiale recommande est de vingt milligrammes par jour. La posologie d’entretien sera adapte ultrieurement en fonction de l’volution de la cholestrolmie, l’objectif thrapeutique
  tant d’obtenir un cholestrol total infrieur ou gal deux grammes par litre soit cinq millimoles deux par litre.
  Dans l’tude 4S, la dose de vingt milligrammes a permis un contrle satisfaisant de la majorit des patients.
  La dose journalire
  maximale est de quarante milligrammes.
  Chez les patients prsentant une hypercholestrolmie svre non corrige par quarante milligrammes et un risque cardiovasculaire lev (ce qui inclue les hypercholestrolmies familiales homozygotes), la posologie
  pourra exceptionnellement tre augmente quatre vingt milligrammes par jour.
  .
  .
  Posologie Particulire :
  – Chez les patients recevant un traitement immunosuppresseur concomitant :
  La posologie maximale recommande est de dix milligrammes par jour.
  –
  Chez l’insuffisant rnal :
  L’limination par voie rnale de la simvastatine tant minime, aucun ajustement de la dose n’est prvoir chez les malades atteints d’insuffisance rnale modre.
  Chez les patients ayant une insuffisance rnale svre
  (clairance de la cratinine infrieure trente millilitres par minute), le traitement sera initi prudemment, s’il s’avre ncessaire. Des posologies suprieures dix milligrammes par jour doivent tre envisages avec prcaution.
  – Traitements
  associs :
  La simvastatine est efficace seule ou en association avec les chlateurs des acides biliaires.
  

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