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RECOMBINATE 250 UI poudre et solvant pour solution injectable (Hôp)

Introduction dans BIAM : 5/10/1994
Dernière mise à jour : 28/2/2001

• Identification de la spécialité
• Présentation et Conditionnement
• Composition
• Propriétés Thérapeutiques
• Indications Thérapeutiques
• Effets secondaires
• Précautions d’emploi
• Contre-Indications
• Surdosage
• Voies d’administration
• Posologie et mode d’administration
  

  Identification de la spécialité

  Forme : POUDRE ET SOLVANT POUR SOLUTION INJECTABLE
  
  Usage : adulte, enfant et nourrisson
  
  Etat : commercialisé
  
  Laboratoire : BAXTER

  Produit(s) : RECOMBINATE

  Evénements :

  1. publication JO de l’AMM 1/1/1993
  2. octroi d’AMM 17/6/1993
  3. mise sur le marché 10/9/1994
  4. rectificatif d’AMM 5/6/2000

  Présentation et Conditionnement

  Numéro AMM : 339867-0
  
  1
  flacon(s) de poudre
  verre
  
  1
  flacon(s) de solvant
  10
  ml
  verre

  Evénements :

  1. agrément collectivités 28/8/1993

  
  Lieu de délivrance : hôpitaux
  
  Etat actuel : commercialisé
  
  Matériel complémentaire : + double aiguille + seringue à usage unique + aiguille-filtre 16 gauge + set de perfusion.
  
  Conservation (dans son conditionnement) : 24
  mois
  
  CONSERVER ENTRE +2 ET +8 DEGRES C
  NE PAS CONGELER

  Conservation (préparée, reconstituée ou déconditionnée) : 3
  heure(s)
  
  NE PAS CONSERVER AU REFRIGERATEUR

  Régime : liste I
  
  TVA : 2.10 %
  

  Composition

  Expression de la composition : par unité de prise, soit pour :
  
  Volume : 10
  ml

  Principes actifs

  • OCTOCOG ALFA 250 U.I.
    Facteur VIII (antihémopholique) humain recombinant, produit par génie génétique sur des cellules d’ovaires de hamster (CHO).

  Principes non-actifs

  • ALBUMINE HUMAINE excipient
  • CHLORURE DE SODIUM excipient
  • HISTIDINE CHLORHYDRATE excipient
  • MACROGOL 3350 excipient
  • CHLORURE DE CALCIUM DIHYDRATE excipient
  • EAU POUR PREPARATIONS INJECTABLES excipient du solvant

  Propriétés Thérapeutiques

  2. FACTEUR DE COAGULATION SANGUINE (principale)
     Bibliographie : Classe ATC : B02B-D02.
     Le facteur antihémophilique est le facteur spécifique de coagulation déficient chez les patients atteints d’hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII). L’hémophilie A est une anomalie de la coagulation d’origine génétique, caractérisée par des hémorragies qui peuvent apparaître spontanément ou après un traumatisme mineur.
     Le facteur VIII intervient dans la coagulation. En tant que cofacteur du facteur IX, il accélère la conversion du facteur X en facteur X activé. Le facteur X activé convertit la prothrombine en thrombine. La thrombine convertit alors le fibrinogène en fibrine et un caillot peut se former. L’activité du facteur VIII est considérablement réduite chez les patients atteints d’hémophilie A et un traitement substitutif est donc nécessaire.
     * Propriétés pharmacocinétiques :
     Des études de pharmacocinétique réalisées sur 69 patients préalablement traités ont montré que la demi-vie moyenne de Recombinate circulant était de 14.6 heures +/- 4.9 (n=67) et n’était pas statistiquement différente de celle de l’Hemofil M, facteur antihémophilique dérivé du plasma humain (FAH dp) qui est de 14.7 heures +/- 5.1 (n=61). La récupération réelle de base observée avec Recombinate après perfusion d’une dose de 50 UI/kg était de 123.9 UI/dl +/- 47.7 (n=23), récupération significativement plus élevée que la récupération réelle de base observée avec Hemofil M qui était de 101.7 UI/dl +/- 31.6 (n=61).
     Cependant le rapport calculé de la récupération réelle sur la récupération attendue (c’est-à-dire un incrément de 2% de l’activité facteur VIII/UI FAHr/kg de poids corporel) de Recombinate (121.2% +/- 48.9) est comparable à celui obtenu pour Hemofil M (123.4% +/- 16.4).
     Au total, 494 études de récupération ont été réalisées chez 68 patients non traités auparavant. 212 études de récupération ont été réalisées alors que les patients étaient traités pour des épisodes hémorragiques avec une récupération réelle moyenne de 70.0 UI/dl +/- 37.9 (n = 208), 4 valeurs de récupération nettement divergentes ont été exclues de l’analyse. La grande variabilité est due au large éventail des doses réelles administrées 13.8 à 103.2 UI/kg (moyenne de 36.0 +/- 16.2 et médiane de 30.2 UI/kg). Afin de tenir compte de ces posologies variables, les ratios de récupération réelle/récupération prévue ont été calculés, la moyenne obtenue est de 1.0 +/- 0,3.
     Au total, 68 études de récupération ont été réalisées lorsque les patients étaient traités pour saignement préexistant. Le taux de récupération de facteur VIII mesuré a été corrigé en fonction du taux de FVIII avant perfusion. La récupération moyenne réelle était de 88.6 UI/dl +/- 38.2 (n = 66) avec exclusion de l’analyse de 2 récupérations dont les valeurs étaient divergentes. De nouveau le large éventail des doses réelles administrées, 18.5 à 85.7 UI/kg (moyenne de 38.6 +/- 15.9 et médiane de 32.1 UI/kg) a entraîné une variation substantielle au niveau des taux de récupération observés. Le ratio moyen de la récupération réelle/récupération prévue était de 1.0 +/- 0,3 avec une médiane de 1.0.
     Au total, 214 études de récupération ont été réalisées alors que les patients étaient dans un état stable ; la récupération moyenne réelle obtenue était de 71.6 UI/dl +/- 29.7 (n = 209) avec 5 récupérations ayant des valeurs nettement divergentes exclues de l’analyse. Les doses administrées allaient de 10.4 à 68.1 UI/kg (moyenne de 38.0 +/- 12.7 et médiane de 36.1 UI/kg). Le ratio moyen de la récupération réelle/récupération prévue était de 1.0 +/- 0.3.
     * Données de sécurité préclinique :
     Recombinate agit comme le facteur VIII endogène. L’administration de doses correspondant à plusieurs fois la posologie recommandée à l’homme n’a pas engendré d’effets toxiques chez des animaux de laboratoire.
     L’effet mutagène de Recombinate a été recherché à des doses très supérieures aux concentrations plasmatiques de FAH in vitro et à des doses jusqu’à 10 fois la dose clinique maximale attendue in vivo. Il n’est apparu ni mutation réverse, ni aberration chromosomique, ni augmentation des micronuclei au niveau des érythroblastes polychromatophiles de la moelle osseuse. Puisque l’expérience clinique n’a pas mis en évidence d’effet cancérigène ou mutagène, on a considéré que les études à long terme chez l’animal pour évaluer le potentiel carcinogène n’étaient pas nécessaires.

  Indications Thérapeutiques

  2. ***
     Recombinate est indiqué chez les patients atteints d’hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) pour le traitement et la prévention des épisodes hémorragiques. Recombinate est également indiqué en per-opératoire chez les patients atteints d’hémophilie A.
     Recombinate peut être utilisé chez les enfants de tout âge, y compris les nouveau-nés. Des études de sécurité et d’efficacité ont été réalisées chez des enfants traités et non traités auparavant.
     Ce produit ne doit pas être utilisé dans le traitement de la maladie de von Willebrand.
  3. HEMOPHILIE A

  Effets secondaires

  2. NAUSEE (RARE)
  3. BOUFFEE VASOMOTRICE (RARE)
  4. ASTHENIE (RARE)
  5. EXANTHEME (RARE)
  6. HEMATOME (RARE)
  7. HYPERSUDATION (RARE)
  8. FRISSON (RARE)
  9. TREMBLEMENT (RARE)
  10. FIEVRE (RARE)
  11. DOULEUR (RARE)
      Au niveau de la jambe.
  12. REFROIDISSEMENT DES EXTREMITES (RARE)
  13. INFECTION RESPIRATOIRE (RARE)
  14. OTITE (RARE)
  15. ACUITE AUDITIVE(DIMINUTION) (RARE)
  16. ERUPTION URTICARIENNE (RARE)
      De rares cas d’effets secondaires de type hypersensibilité de type allergique ont été rapportés chez des patients traités par Recombinate.
  17. URTICAIRE (RARE)
      De rares cas d’effets secondaires de type hypersensibilité de type allergique ont été rapportés chez des patients traités par Recombinate.
  18. DYSPNEE (RARE)
      De rares cas d’effets secondaires de type hypersensibilité de type allergique ont été rapportés chez des patients traités par Recombinate.
  19. TOUX (RARE)
      De rares cas d’effets secondaires de type hypersensibilité de type allergique ont été rapportés chez des patients traités par Recombinate.
  20. SENSATION D’ETOUFFEMENT (RARE)
      De rares cas d’effets secondaires de type hypersensibilité de type allergique ont été rapportés chez des patients traités par Recombinate.
  21. HYPOTENSION ARTERIELLE (RARE)
      De rares cas d’effets secondaires de type hypersensibilité de type allergique ont été rapportés chez des patients traités par Recombinate.
  22. REACTION ANAPHYLACTIQUE (RARE)
      De rares cas d’effets secondaires de type hypersensibilité de type allergique ont été rapportés chez des patients traités par Recombinate.
      Les patients doivent être informés des signes précoces des réactions d’hypersensibilité. Il est donc conseillé aux patients de suspendre l’utilisation du produit et de contacter leur médecin si de tels symptômes apparaissent.
      La plus grande prudence est recommandée chez les patients ayant des réactions allergiques connues aux constituants de la préparation.
  23. ANTICORPS ANTIFACTEUR VIII
      Condition(s) Exclusive(s) :
      DEBUT DE TRAITEMENT

      L’apparition d’inhibiteurs, anticorps neutralisants anti-facteur VIII, est une complication connue du traitement des patients atteints d’hémophilie A. Ces inhibiteurs sont toujours des IgG dirigées contre l’activité procoagulante du facteur VIII, dont le titre est exprimé en unités Bethesda (UB) par ml de plasma.
      Le risque de développement d’inhibiteur est corrélé au temps d’exposition du patient au facteur VIII antihémophilique, le risque étant plus important au cours des 20 premiers jours d’exposition. L’incidence des anticorps rapportée chez des patients atteints d’hémophilie A sévère, à haut risque de développer un inhibiteur (c’est-à-dire patients non préalablement traités), est de 31 % pour Recombinate, taux qui se situe dans les limites des valeurs rapportées pour le FAH d’origine plasmatique. Les patients traités avec Recombinate doivent être étroitement surveillés sur le plan clinique et biologique en ce qui concerne le développement des anticorps inhibiteurs.

  Précautions d’emploi

  2. HYPERSENSIBILITE
     Des réactions allergiques sévères ont été rapportées avec Recombinate. Les patients présentant une hypersensibilité connue aux protéines bovines, de souris ou de hamster doivent être traités avec prudence. Des réactions allergiques sévères sont une contre-indication. Si des réactions allergiques ou anaphylactiques apparaissent, l’injection/perfusion doit être arrêtée immédiatement. Le traitement symptomatique de l’état de choc devra être instauré.
  3. PERSISTANCE DES SYMPTOMES
     Si les taux plasmatiques de facteur VIII ne peuvent atteindre les taux souhaités ou si le saignement n’est pas contrôlé après administration d’une dose adéquate, il est nécessaire de réaliser des tests biologiques pour détecter la présence d’un inhibiteur.
  4. GROSSESSE
     Aucune étude des effets sur la reproduction animale n’a été réalisée avec Recombinate. On ne sait donc pas si Recombinate a une action délétère sur le développement foetal lorsqu’il est administré à une femme enceinte ou s’il peut perturber les capacités de reproduction.
     Recombinate ne doit être administré à une femme enceinte qu’en cas d’absolue nécessité.

  Contre-Indications

  2. HYPERSENSIBILITE A L’UN DES CONSTITUANTS
     Antécédents de réactions allergiques sévères aux protéines de souris, de hamster ou bovines ou à l’un des constituants de la préparation.

  Surdosage

  Traitement
  
  Aucun cas de surdosage n’a été rapporté.
  

  Voies d’administration

  – 1 – INTRAVEINEUSE(EN PERFUSION)
  
  

  Posologie & mode d’administration

  Posologie usuelle :
  La posologie et la durée du traitement substitutif dépendent de la sévérité du trouble de l’hémostase, de la localisation, de l’importance des épisodes hémorragiques et de l’état clinique du patient.
  Le traitement doit être réalisé
  en collaboration avec un médecin expérimenté dans le traitement des désordres hémorragiques et un laboratoire habilité à doser l’activité coagulante plasmatique du facteur VIII (FAH).
  Le pic attendu in vivo du facteur anti-hémophilique recombinant
  exprimé en UI/dl de plasma ou en % de la normale peut être calculé en multipliant par deux la dose administrée par kg de poids corporel (UI/kg).
  La méthode de calcul est illustrée par les exemples suivants :
  Augmentation de facteur VIII attendue en % =
  n (unités administrées) x 2 (%/UI/kg) / poids corporel (kg).
  – Exemple pour un adulte de 70 kg : 1750 (UI) x 2 (%/UI/kg) / 70 (kg) = 50 %.
  ou :
  Dose nécessaire en UI = poids corporel (kg) x augmentation de facteur souhaitée (%) / 2 (%/UI/kg)
  – Exemple
  pour un enfant de 40 kg : 40 (kg) x 70 (%) / 2 (%/UI/kg) = 1 400 UI.
  Une surveillance étroite du traitement substitutif est particulièrement importante dans les cas de chirurgie majeure ou d’hémorragies avec un risque vital. Bien que la posologie puisse
  être estimée par les calculs présentés ci-dessus, il est fortement recommandé, chaque fois que possible, de réaliser des dosages biologiques incluant le dosage du FAH sur le plasma du patient, à des intervalles de temps permettant de s’assurer que les
  taux de FAH adéquats sont atteints et sont maintenus au cours du traitement. Si le FAH plasmatique du patient ne peut atteindre les valeurs attendues ou si le saignement n’est pas contrôlé après administration d’une dose adéquate, la présence d’un
  inhibiteur doit être suspectée. En réalisant des tests biologiques appropriés, la présence d’un inhibiteur peut être révélée et l’inhibiteur quantifié en Unités Internationales de FAH neutralisées par chaque ml de plasma (unités Bethesda) ou par le
  volume total plasmatique estimé.
  Si l’inhibiteur est présent à des taux inférieurs à 10 Unités Bethesda par ml, l’administration d’une quantité de FAH supplémentaire peut neutraliser l’inhibiteur. Cependant, l’administration d’une quantité d’unités
  internationales de FAH supplémentaires doit entraîner la réponse prévue. Le contrôle du taux de FAH par des tests biologiques est nécessaire dans ce cas. Un titre d’inhibiteur supérieur à 10 Unités Bethesda par ml peut rendre le contrôle de l’hémostase
  par FAH impossible ou difficile car des doses trop importantes sont alors nécessaires.
  Le schéma de posologie présenté dans le tableau peut être utilisé à titre indicatif chez les adultes et les enfants. La dose à administrer et la fréquence des
  perfusions doivent toujours être orientées par l’efficacité clinique chez chaque patient.
  Recombinate peut également être administré en prophylaxie (à court ou long terme) des épisodes hémorragiques, suivant la prescription propre à chaque malade faite
  par le médecin.
  * Schéma de posologie :
  A / Hémorragie :
  – Début d’hémarthrose ou de saignement musculaire ou buccal : 20-40 UI/dl de plasma (*), perfusion à renouveler éventuellement toutes les12 à 24 heures pendant 1-3 jours jusqu’à ce que
  l’épisode hémorragique évalué en fonction de la douleur soit résolu ou jusqu’à la cicatrisation.
  – Hémarthrose, hémorragie musculaire ou hématome plus importants : 30-60 UI/dl de plasma (*), renouveler la perfusion toutes les 12 à 24 heures pendant 3
  jours généralement jusqu’à disparition de la douleur et de l’invalidité.
  – Hémorragies mettant en jeu le pronostic vital telles que traumatisme crânien, hémorragie pharyngée, douleur abdominale sévère : 60-100 UI/dl de plasma (*), renouveler la
  perfusion toutes les 8 à 24 heures jusqu’à disparition du risque vital.
  B / Chirurgie :
  – Chirurgie mineure, incluant les extractions dentaires : 60-80 UI/dl de plasma, une seule perfusion plus un traitement oral antifibrinolytique pendant l’heure qui
  suit sont suffisants dans environ 70 % des cas.
  – Chirurgie majeure : 80-100 UI/dl de plasma (pré et post-opératoire), renouveler la perfusion toutes les 8 à 24 heures jusqu’à cicatrisation de la plaie.
  (*) Sur l’étiquette de chaque flacon de
  Recombinate est indiquée l’activité exprimée en UI/flacon. Le titre a été donné par rapport au standard international de l’Organisation mondiale de la Santé pour les concentrés de facteur VIII : C. Des expériences ont montré que pour obtenir des taux
  d’activité précis, la mesure du titre devait être réalisée en utilisant des tubes et des pipettes en plastique ainsi qu’un substrat contenant des taux normaux de facteur von Willebrand.
  .
  Mode d’emploi :
  Le produit doit être administré par voie
  intraveineuse après reconstitution avec le diluant fourni.
  Il est recommandé de commencer l’administration dans les 3 heures suivant la reconstitution.
  Le produit reconstitué ne doit pas être réfrigéré.
  La préparation peut être administrée à une vitesse
  maximale de 10 ml/min. Le pouls doit être pris avant et pendant l’administration de facteur antihémophilique recombinant. Si une augmentation importante de la fréquence du pouls apparaît, le ralentissement de la vitesse de perfusion ou l’interruption
  temporaire de l’injection entraîne généralement la disparition rapide des symptômes.
  Ne pas utiliser le produit après la date de péremption imprimée sur l’étiquette.
  Ce médicament doit être administré par voie intraveineuse après reconstitution avec
  l’eau pour préparations injectables fournie. La seringue en plastique à usage unique, fournie avec le produit, doit être utilisée.
  Après reconstitution, la préparation doit être utilisée dans les 3 heures.
  Ne pas réfrigérer la préparation après
  reconstitution.
  Ce médicament peut être administré à une vitesse maximale de 10 ml/min. Le pouls doit être pris avant et pendant l’administration. Si le pouls s’accélère de façon importante, il est recommandé de diminuer la vitesse d’administration ou
  d’arrêter l’injection, ce qui entraîne généralement la disparition rapide des symptômes (cf. Mises en garde et Précaution d’emploi, Effets indésirables).
  Toute fraction restante doit être éliminée de manière appropriée.
  1 – Reconstitution : utiliser une
  technique aseptique.
  – Amener les flacons de poudre et d’eau pour préparations injectables (solvant) à une température ambiante comprise entre 15 et 25 degrés C.
  – Enlever les capsules des flacons de poudre et de solvant.
  – Nettoyer les bouchons avec
  une solution antiseptique.
  – Enlever l’embout protecteur couvrant l’une des extrémités de la double aiguille et l’enfoncer dans le bouchon du solvant.
  – Enlever l’embout protecteur couvrant l’autre extrémité de la double aiguille. Retourner le flacon de
  solvant au-dessus du flacon de Recombinate puis enfoncer rapidement l’aiguille dans le centre du bouchon du flacon de Recombinate. Le vide contenu dans le flacon de poudre permet d’aspirer le diluant.
  – Déconnecter les deux flacons en enlevant
  l’aiguille du bouchon du flacon du solvant puis du flacon de Recombinate. Agiter doucement jusqu’à dissolution complète. S’assurer que Recombinate est entièrement dissous afin d’éviter que le principe actif soit retenu par l’aiguille-filtre.
  2 –
  Administration : utiliser une technique aseptique.
  Il est recommandé de commencer l’administration dans les 3 heures suivant la reconstitution. Le matériel reconstitué ne doit pas être réfrigéré. La mise en évidence de particules en suspension et d’une
  décoloration doit être faite sur les médicaments pour un usage parentéral avant l’administration, quand la solution et le récipient le permettent. La solution de Recombinate est acceptable si son aspect est incolore à légèrement jaune.
  Ne pas utiliser
  de solution trouble ou contenant un dépôt.
  – Adapter l’aiguille-filtre sur la seringue à usage unique et tirer le piston pour faire rentrer l’air dans la seringue.
  – Insérer l’aiguille-filtre dans le flacon de Recombinate reconstitué.
  – Injecter de
  l’air dans le flacon puis aspirer le matériel reconstitué dans la seringue.
  – Enlever et jeter l’aiguille-filtre. Fixer le set d’administration à la seringue. Injecter par voie intraveineuse. La préparation peut être administrée à une vitesse maximale
  de 10 ml/min. Le pouls doit être pris avant et pendant l’administration de Recombinate. Si une augmentation importante du pouls apparaît, la diminution de la vitesse d’administration ou l’arrêt temporaire de l’injection permet généralement la
  disparition rapide des symptômes.
  – Une aiguille-filtre neuve doit être utilisée pour prélever chaque flacon de Recombinate reconstitué.
  .
  Incompatibilités physicochimiques :
  Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

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