SANDIMMUN 50 mg/ml solution injectable pour perfusion IV (Hôp)
SANDIMMUN 50 mg/ml solution injectable pour perfusion IV (Hôp)
Introduction dans BIAM : 18/2/1992
Dernière mise à jour : 13/10/2000
- Identification de la spécialité
- Présentation et Conditionnement
- Composition
- Propriétés Thérapeutiques
- Indications Thérapeutiques
- Effets secondaires
- Précautions d’emploi
- Contre-Indications
- Surdosage
- Voies d’administration
- Posologie et mode d’administration
Identification de la spécialité
Autres dénominations :
code expérimentation – OL-27-400
Forme : SOLUTION INJECTABLE
Etat : commercialisé
Laboratoire : NOVARTIS PHARMAProduit(s) : SANDIMMUN
Evénements :
- octroi d’AMM 23/12/1983
- publication JO de l’AMM 11/2/1984
- mise sur le marché 15/10/1984
- rectificatif d’AMM 8/10/1999
Présentation et Conditionnement
Conditionnement 1
Numéro AMM : 554579-6
10
ampoule(s)
1
ml
verreEvénements :
- agrément collectivités 12/9/1984
Lieu de délivrance : hôpitaux
Etat actuel : commercialisé
Conservation (dans son conditionnement) : 24
mois
A TEMPERATURE AMBIANTERégime : liste I
Prix Pharmacien HT : 181.73 FConditionnement 2
Numéro AMM : 554580-4
10
ampoule(s)
5
ml
verreEvénements :
- agrément collectivités 12/9/1984
Lieu de délivrance : hôpitaux
Etat actuel : commercialisé
Conservation (dans son conditionnement) : 24
mois
A TEMPERATURE AMBIANTERégime : liste I
Prix Pharmacien HT : 908.66 F
Composition
Expression de la composition : EXPRIME POUR :
Volume : 1
ml- CICLOSPORINE 50 mg
- ALCOOL ETHYLIQUE excipient
- HUILE DE RICIN POLYOXYETHYLENEE excipient
- AZOTE excipient
- IMMUNOSUPPRESSEUR SELECTIF (principale)
Bibliographie : Classe ATC : L04A-A01.
La ciclosporine (cyclosporine A) est un polypeptide cyclique à 11 acides aminés dont l’efficacité immunosuppressive prolonge la survie des allogreffes d’organes (rein, coeur, foie, pancréas, poumon, intestin grêle), et de moelle osseuse.
L’étude expérimentale de la ciclosporine a mis en évidence l’inhibition des réactions immunitaires à médiation cellulaire, de la production et de la libération de lymphokines, notamment l’interleukine 2. La ciclosporine bloque les lymphocytes quiescents, en phase G0 ou G1 du cycle cellulaire. Cette action apparaît spécifique et réversible. Contrairement aux agents cytostatiques, la ciclosporine ne déprime pas l’hématopoïèse et ne modifie pas la fonction phagocytaire.
* Propriétés pharmacocinétiques :
La ciclosporine est distribuée, pour une grande part, dans l’espace extravasculaire. Dans le sang, la répartition est la suivante : 33-47% dans le plasma, 10-20% dans les leucocytes et 41-58% dans les hématies. Dans le plasma, 90% environ de la ciclosporine sont liés aux protéines, principalement les lipoprotéines.
La ciclosporine est fortement métabolisée. Les voies principales de biotransformation relèvent de monohydroxylation, de dihydroxylation et de N-déméthylation oxydante.
L’élimination est essentiellement biliaire.
* Données de sécurité préclinique :
L’administration orale ou intraveineuse de fortes doses de ciclosporine, lors des études de toxicologie chez diverses espèces animales, a permis d’identifier deux principaux organes cibles : les reins et, à un moindre degré, le foie.
Toutefois, le dysfonctionnement rénal et hépatique s’est montré réversible, chez la plupart des animaux, à l’arrêt du traitement.
Les études de reproduction ont révélé que la ciclosporine ne modifiait pas la fertilité des rats mâles et femelles, et n’entraînait pas d’effets embryo ou foetotoxiques aux doses bien tolérées par les mères (jusqu’à 17 mg/kg/jour chez le rat et 30 mg/kg/jour chez le lapin, per os).
Seules les doses maternotoxiques (30 mg/kg/jour chez la rate et 100 mg/kg/jour chez la lapine, per os) se sont avérées embryo et foetotoxiques, mais jamais tératogènes, comme l’ont indiqué l’augmentation de la mortalité pré et postnatale, la réduction du poids corporel et les retards de développement du squelette.
Ce produit n’a montré aucun potentiel mutagène dans une série de tests de mutation génique sur bactéries ou cellules de mammifères, d’aberration chromosomique in vitro et in vivo et de réparation non programmée de l’ADN. A concentrations élevées, la ciclosporine a induit l’échange, in vitro, de chromatides soeurs chez les lymphocytes humains.
Le pouvoir carcinogène du produit a été évalué lors d’une étude de 78 semaines per os chez la souris (1, 4 et 16 mg/kg/jour) et lors d’une étude de 2 ans, per os, chez le rat (0,5, 2 et 8 mg/kg/jour).
Chez la souris, une légère augmentation, statistiquement significative, de fréquence de lymphomes lymphocytaires, à toutes les doses testées, et de carcinomes hépatocellulaires, à la dose moyenne, chez le mâle, a été relevée par rapport aux animaux témoins.
Chez le rat, la fréquence d’adénomes pancréatiques a été statistiquement plus élevée chez les animaux traités à la faible dose que chez les témoins.
Toutes ces observations sont indépendantes de la dose administrée.
-
Ð Greffes d’organes et de tissus :
– prévention du rejet du greffon ;
– traitement du rejet, chez des patients initialement traités par d’autres protocoles immunosuppresseurs (pour éviter les risques associés à une immunodépression trop forte).
Ð Greffes de moelle osseuse :
– prévention du rejet après greffe ;
– traitement préventif ou curatif de la maladie du greffon contre l’hôte.
- INSUFFISANCE RENALE (FREQUENT)
Elle peut être de 2 types :
– aiguë, réversible, dose-dépendante, pouvant simuler une crise de rejet chez le transplanté rénal,
– néphrotoxicité chronique avec fibrose interstitielle. - INSUFFISANCE RENALE AIGUE (FREQUENT)
Condition(s) Exclusive(s) :
DOSE-DEPENDANTEInsuffisance rénale aiguë, réversible, dose-dépendante, pouvant simuler une crise de rejet chez le transplanté rénal.
- NEPHROPATHIE INTERSTITIELLE CHRONIQUE (FREQUENT)
Néphrotoxicité chronique avec fibrose interstitielle. - HYPERTENSION ARTERIELLE (FREQUENT)
- BILIRUBINEMIE(AUGMENTATION) (FREQUENT)
Elévation transitoire. - PHOSPHATASES ALCALINES(AUGMENTATION) (FREQUENT)
Elévation transitoire. - GAMMA GT(AUGMENTATION) (FREQUENT)
Elévation transitoire. - URICEMIE(AUGMENTATION) (FREQUENT)
Elévation de l’uricémie et éventuellement crise de goutte. - CRISE DE GOUTTE (FREQUENT)
Eventuelle après élévation de l’uricémie. - LIPIDEMIE(AUGMENTATION) (FREQUENT)
Légère, réversible. - TREMBLEMENT DES EXTREMITES (FREQUENT)
- PARESTHESIE (FREQUENT)
Condition(s) Exclusive(s) :
DEBUT DE TRAITEMENTSe manifestant par des sensations de brûlure des pieds et des mains.
- SENSATION DE BRULURE (FREQUENT)
Condition(s) Exclusive(s) :
DEBUT DU TRAITEMENTParesthésie se manifestant par des sensations de brûlure des pieds et des mains.
- HYPERTRICHOSE (FREQUENT)
- OEDEME DE LA FACE (FREQUENT)
- RETENTION HYDROSODEE (FREQUENT)
Notamment en cas de greffe de moelle osseuse. - HYPERPLASIE GINGIVALE (FREQUENT)
Favorisée par une mauvaise hygiène bucco-dentaire et l’utilisation de certaines dihydropyridines. - TROUBLE DIGESTIF (FREQUENT)
Anorexie, nausées, vomissements, diarrhée. - ANOREXIE (FREQUENT)
- NAUSEE (FREQUENT)
- VOMISSEMENT (FREQUENT)
- DIARRHEE (FREQUENT)
- REACTION ANAPHYLACTIQUE
Réactions anaphylactoïdes pouvant aller jusqu’au choc anaphylactique. - DOULEUR ARTICULAIRE
Ð Effet indésirable rare ou exceptionnel.
Ð Algies polyarticulaires, manifestations bilatérales et symétriques évocatrices d’algodystrophie. - ALGODYSTROPHIE
Ð Effet indésirable rare ou exceptionnel.
Ð Algies polyarticulaires, manifestations bilatérales et symétriques évocatrices d’algodystrophie. - CRAMPE
Effet indésirable rare ou exceptionnel. - TROUBLE NEUROLOGIQUE
Ð Effets indésirables rares ou exceptionnels :
Ð Troubles neurologiques centraux, essentiellement crises convulsives, plus rarement encéphalopathie avec syndrome confusionnel. - CRISE CONVULSIVE
Effet indésirable rare ou exceptionnel. - ENCEPHALOPATHIE
Ð Effet indésirable rare ou exceptionnel.
Ð Plus rarement encéphalopathie avec syndrome confusionnel. - CONFUSION MENTALE
Ð Effet indésirable rare ou exceptionnel.
Ð Plus rarement encéphalopathie avec syndrome confusionnel. - SYNDROME HEMOLYTIQUE ET UREMIQUE
Ð Effet indésirable rare ou exceptionnel.
Ð Syndrome d’origine microangiopathique avec anémie et thrombocytopénie. - MICROANGIOPATHIE THROMBOTIQUE
Ð Effet indésirable rare ou exceptionnel.
Ð Syndrome hémolytique et urémique, d’origine microangiopathique avec anémie et thrombocytopénie. - ANEMIE HEMOLYTIQUE
Ð Effet indésirable rare ou exceptionnel.
Ð Syndrome hémolytique et urémique, d’origine microangiopathique avec anémie et thrombocytopénie. - THROMBOPENIE
Ð Effet indésirable rare ou exceptionnel.
Ð Syndrome hémolytique et urémique, d’origine microangiopathique avec anémie et thrombocytopénie. - ACNE
Effet indésirable rare ou exceptionnel. - ALOPECIE
Effet indésirable rare ou exceptionnel. - KALIEMIE(AUGMENTATION)
Ð Effet indésirable rare ou exceptionnel. - TOXICITE HEPATIQUE
Ð Effet indésirable rare ou exceptionnel.
Ð avec ictère et cytolyse. - HEPATITE CYTOLYTIQUE
Effet indésirable rare ou exceptionnel. - ICTERE
Effet indésirable rare ou exceptionnel. - SYNDROME LYMPHOPROLIFERATIF
Des syndromes lymphoprolifératifs ont été rapportés, avec une fréquence et une distribution comparables à celles constatées avec d’autres immunosuppresseurs. - LESION CUTANEE
Des tumeurs cutanées ont été rapportées, avec une fréquence et une distribution comparables à celles constatées avec d’autres immunosuppresseurs.
- SURVEILLANCE PARTICULIERE
– Le traitement par Sandimmun doit être, exclusivement, instauré et suivi en service spécialisé et par des médecins ayant l’expérience des traitements immunosuppresseurs. - REACTIONS ANAPHYLACTIQUES
Compte tenu du risque de réactions anaphylactiques avec la voie intraveineuse, cette dernière doit être réservée aux cas où l’administration orale est impossible, et son remplacement par la solution buvable ou les capsules doit être effectuée dès que possible.
Les ampoules injectables de Sandimmun renferment, comme excipient, de l’huile de ricin polyoxyéthylénée susceptible d’entraîner des réactions anaphylactoïdes.
Les réactions observées sont les suivantes : bouffées de chaleur (face, thorax), détresse respiratoire aiguë avec dyspnée, chute tensionnelle, tachycardie. Sont particulièrement à surveiller les patients qui ont déjà été traités par injection ou perfusion IV d’un médicament contenant cet excipient, ou présentant des antécédents allergiques.
La perfusion IV doit être effectuée sous surveillance médicale stricte : continue pendant au moins les 30 premières minutes, puis à intervalles fréquents. L’administration préalable d’un antihistaminique (H1 + H2) a été recommandée par certains auteurs. La survenue d’une réaction anaphylactoïde impose l’interruption de la perfusion et l’administration de corticoïdes intraveineux. De plus, une source d’oxygène doit être disponible à proximité du lit du patient. - HYPERURICEMIE
Le traitement par la ciclosporine doit être prescrit avec prudence en cas d’hyperuricémie. - HYPERKALIEMIE
Le traitement par la ciclosporine doit être prescrit avec prudence en cas d’hyperkaliémie.
Eviter les apports suplémentaires en potassium (y compris alimentaires) et les diurétiques d’épargne potassique. - MISE EN GARDE
– L’attention du prescripteur est attirée sur la différence de biodisponibilité entre les différentes formulations de ciclosporine et sur la confusion possible lorsque la prescription est faite sous le nom du principe actif.
– En cas de conversion du traitement par Sandimmun vers une autre formulation de ciclosporine, il convient d’établir un suivi approprié de la ciclosporinémie, de la créatininémie et de la tension artérielle. - SURVEILLANCE DE LA FONCTION RENALE
La créatininémie doit être dosée préalablement au traitement.
Une élévation, généralement dose-dépendante et réversible, de la créatinine et de l’urée sanguine, est fréquemment observée lors du traitement : elle en représente la complication potentielle la plus sérieuse. - PRESSION ARTERIELLE
Ð Surveiller attentivement la tensuion artérielle pendant toute la durée du traitement. - SURVEILLANCE DE LA FONCTION HEPATIQUE
On peut observer une augmentation de la bilirubinémie et des concentrations sanguines des enzymes hépatiques : surveiller attentivement ces paramètres. - ASSOCIATION MEDICAMENTEUSE
Ð Eviter les apports suplémentaires en potassium (y compris alimentaires) et les diurétiques d’épargne potassique.
Ð- En cas d’association à d’autres immunosuppresseurs, utiliser des doses réduites d’autres immunosuppresseurs, en raison de la majoration de l’immunosuppression avec risque d’infections et éventuellement de syndromes lymphoprolifératifs. - GROSSESSE
Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effet tératogène. En l’absence d’effet tératogène chez l’animal, un effet malformatif dans l’espèce humaine n’est pas attendu.
En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l’espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l’animal au cours d’études bien conduites sur deux espèces.
En clinique, l’utilisation de la ciclosporine sur des effectifs limités n’a apparemment révélé aucun effet malformatif à ce jour. Toutefois, des études complémentaires sont nécessaires pour évaluer les conséquences d’une exposition en cours de grossesse.
Ont été retrouvés, chez les enfants nés de patientes traitées par ciclosporine au long cours, une prématurité et un retard de croissance intra-utérin ; toutefois, la part respective du traitement et de la maladie n’est pas évaluée.
En conséquence, l’utilisation de la ciclosporine ne doit être envisagée au cours de la grossesse que si nécessaire. - ALLAITEMENT
En raison du passage dans le lait maternel, l’allaitement maternel est déconseillé en cas de traitement par la ciclosporine.
- HYPERSENSIBILITE A LA CICLOSPORINE
Ð Connue à la cyclosporine. - HYPERSENSIBILITE A L’UN DES CONSTITUANTS
Ð Hypersensibilité connue à l’huile de ricin polyoxyéthylénée,
Ð Hypersensibilité à un autre constituant du produit. - ASSOCIATION MEDICAMENTEUSE (relative)
Ð Contre-indication commune à toutes les indications :
l’association au melphalan, à l’érythromycine, à la nifédipine, aux diurétiques hyperkaliémiants, et aux sels de potassium est déconseillée :
– Melphalan (à forte dose) : immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération, particulièrement avec les globulines antilymphocytaires, et de détérioration importante de la fonction rénale (synergie des effets néphrotoxiques des deux substances).
– Erythromycine : augmentation des concentrations circulantes de ciclosporine et de la créatininémie par inhibition du métabolisme hépatique de la ciclosporine.
– Nifédipine : risque d’addition d’effets indésirables à type de gingivopathie. Utiliser un autre antihypertenseur.
– Diurétiques hyperkaliémiants (sauf en cas d’hypokaliémie) : hyperkaliémie potentiellement létale, surtout lors d’une insuffisance rénale (addition des effets hyperkaliémiants).
– Sels de potassium : hyperkaliémie potentiellement létale, surtout lors d’une insuffisance rénale (addition des effets hyperkaliémiants). Association déconseillée, sauf en cas d’hypokaliémie.
Traitement
Les connaissances pratiques sont, à cet égard, limitées. Un traitement symptomatique et une surveillance attentive sont recommandés. Des signes de toxicité (notamment rénale) ont été éventuellement observés, avec régression possible apres arrêt de la
ciclosporine.
La ciclosporine ne peut être éliminée par dialyse.
Voies d’administration
– 1 – INTRAVEINEUSE(EN PERFUSION)
Posologie & mode d’administration
Posologie :
La ciclosporine, lorsqu’elle représente le premier traitement immunosuppresseur utilisé, doit être administrée préalablement à la greffe de moelle osseuse ou à la transplantation d’organe (4 à12 h). Dans certains cas (greffe de moelle
osseuse), un calcul de la dose efficace peut être rapidement obtenu par la détermination de la cinétique après administration d’une dose-test initiale, avant la greffe.
Compte tenu des variations interindividuelles observées dans la pharmacocinétique de
ce produit et de la plus grande fréquence des effets secondaires quand les taux sanguins de ciclosporine sont élevés, un suivi de ces taux est impératif.
En pratique, la posologie doit être adaptée individuellement en fonction du dosage régulier de la
ciclosporine dans le sang total et du rapport efficacité/tolérance.
Il est recommandé de doser la ciclosporine dans le sang total. Si le plasma est utilisé, des conditions strictes de séparation plasma-hématies et de température (2 h ; 22°C) sont à
respecter.
La valeur de la concentration minimale de ciclosporine, déterminée le matin, juste avant l’administration d’une nouvelle dose (T0), doit se situer (les dosages étant effectués par une méthode déterminant spécifiquement la ciclosporine
inchangée) dans une fourchette comprise entre 100 et 300 ng/ml dans le sang total. Cette fourchette varie en fonction du type de greffe et de la période de prescription.
Un contrôle régulier de la créatininémie doit être systématiquement effectué, ainsi
qu’un contrôle régulier de la pression artérielle (cf Contre-indications, Précautions d’emploi).
A titre indicatif, les posologies moyennes suivantes peuvent être ainsi formulées pour la perfusion intraveineuse : doses initiales de 3 à 5 mg/kg/jour.
La
ciclosporine peut être utilisée seule, ou associée à des doses réduites de corticostéroïdes, éventuellement à de faibles doses d’azathioprine (cf Précautions d’emploi).
Enfant : Sandimmun a été administré chez les enfants à partir de l’âge de 12 mois et
aux doses usuelles, sans problème particulier. Dans un certain nombre de cas, les patients pédiatriques ont nécessité et bien toléré des doses plus élevées par kg de poids que celles utilisées chez l’adulte.Mode d’administration :
La solution pour
perfusion doit être diluée, avant utilisation, dans la proportion de 1/20 à 1/100 dans une solution isotonique de chlorure de sodium à 0,9% ou de glucose à 5% et administrée en perfusion intraveineuse lente de 2 à 6 h. Elle peut également être
administrée en perfusion continue sur 24 h. Utiliser si possible des récipients en verre. La solution diluée pour perfusion doit être placée dans un récipient en verre ou, à défaut, en matériel synthétique conforme aux normes de la Pharmacopée
européenne pour les récipients destinés à contenir du sang, en raison d’une attaque partielle éventuelle de certains matériaux plastiques (PVC) par l’excipient.