PROGRAF 5 mg gélules (Hôp)

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PROGRAF 5 mg gélules (Hôp)

Introduction dans BIAM : 9/5/1996
Dernière mise à jour : 18/4/2001

  • Identification de la spécialité
  • Présentation et Conditionnement
  • Composition
  • Propriétés Thérapeutiques
  • Indications Thérapeutiques
  • Effets secondaires
  • Précautions d’emploi
  • Contre-Indications
  • Surdosage
  • Voies d’administration
  • Posologie et mode d’administration

    Identification de la spécialité

    Autres dénominations :
    No de Dossier d’AMM – NL 20335


    Forme : GELULES

    Etat : commercialisé

    Laboratoire : FUJISAWA

    Produit(s) : PROGRAF

    Evénements :

    1. octroi d’AMM 21/8/1995
    2. publication JO de l’AMM 17/2/1996
    3. mise sur le marché 9/4/1996
    4. rectificatif d’AMM 8/2/2001

    Présentation et Conditionnement

    Numéro AMM : 558871-3

    5
    plaquette(s) thermoformée(s)
    10
    unité(s)
    PVC/PVDC/alu
    rouge brique

    Evénements :

    1. agrément collectivités 24/3/1996


    Lieu de délivrance : hôpitaux

    Etat actuel : commercialisé

    Conservation (dans son conditionnement) : 36
    mois

    EVITER L’HUMIDITE

    Conservation (préparée, reconstituée ou déconditionnée) : 12
    mois

    Régime : liste I

    Prix Pharmacien HT : 4189 F

    Composition

    Expression de la composition : PAR UNITE DE PRISE

    Principes actifs

    Principes non-actifs

    1. IMMUNOSUPPRESSEUR SELECTIF (principale)
      Bibliographie : Classe ATC : L04A-A05.
      Le tacrolimus est un macrolide immunosuppresseur très puissant. Il inhibe la formation des lymphocytes cytotoxiques qui sont principalement responsables du rejet du greffon. Il supprime l’activation des cellules T et la prolifération des cellules B dépendante des cellules T auxiliaires, la production de lymphokines, telles que l’interleukine 2 et l’interféron gamma ainsi que l’expression du récepteur de l’interleukine 2. Au niveau moléculaire, les effets du tacrolimus semblent être secondaires à la liaison à une protéine cytosolique (FKBP12) également responsable de l’accumulation intracellulaire du produit. Le complexe FKBP 12-tacrolimus se lie de façon spécifique et compétitive et inhibe la calcineurine,entraînant une inhibition calcium-dépendante du mécanisme de transduction du signal des cellulesT, par inhibition de la transcription dÂune partie des gènes des lymphokines.
      * Propriétés pharmacocinétiques :
      Absorption :
      Les études chez l’animal ont montré que le duodénum et le jéjunum sont les principaux sites d’absorption du tacrolimus.
      Chez lÂhomme, lÂabsorption du tacrolimus est très variable. La biodisponibilité moyenne du tacrolimus varie de 20 à 25% chez le transplanté rénal ou hépatique. Les concentrations sanguines maximales (Cmax) sont atteintes en 1 à 3 heures mais chez certains patients la phase dÂabsorption peut être plus prolongée. Après administration orale de 0,3 mg/kg/jour chez le transplanté hépatique lÂétat dÂéquilibre est atteint en 3 jours. La Cmax est dÂenviron 74 ng/ml chez lÂadulte et 37 ng/ml chez lÂenfant. Chez le transplanté rénal, la Cmax est dÂenviron 44 ng/ml.
      Biodisponibilité :
      La biodisponibilité du tacrolimus diminue significativement lorsquÂil est administré consécutivement La biodisponibilité du tacrolimus dirninue significativement lorsquÂil est administré consécutivement
      à un repas riche en graisse (IÂAUC diminue dÂenviron 27%). La vitesse dÂabsorption est également ralentie : la Cmax diminue de 50% et le Tmax est presque doublé (173%). La bile ne modifie pas lÂabsorption du tacrolimus. La voie orale peut donc être utilisée dès le début du traitement.
      Les concentrations sanguines étant corrélées à lÂAUC à lÂétat dÂéquilibre, le dosage sanguin est parfaitement adapté pour le suivi thérapeutique.
      Distribution
      * Par voie intraveineuse, la cinétique du tacrolimus chez le volontaire sain peut être décrite par unmodèle bicompartimental. Le tacrolimus présente une forte affinité pour les protéines plasmatiques (>98,8%) notamment pour lÂalbumine sérique et pour lÂalpha1,-glycoprotéine. Le tacrolimus est aussi fortement lié aux érythrocytes. Le rapport sang total/plasma mesuré ex vivo chez le volontaire sain est dÂenviron 20 pour 1.
      Le tacrolimus présente une large diffusion. A lÂétat dÂéquilibre chez le volontaire sain, le volume de distribution déterminé à partir des concentrations plasmatiques est dÂenviron 1300 l et de 47,6 l en moyenne à partir des concentrations sanguines.
      MétaboIisme
      Le tacrolimus est fortement métabolisé. Moins de 1% de tacrolimus est retrouvé sous forme inchangée dans les urines et les fécès après administration orale
      In vitro, huit métabolites ont été identifiés. Un seul métabolite présente une activité immunosuppressive significative.
      Excrétion
      La clairance totale déterminée à partir des concentrations sanguines est dÂenviron 2,25 l/h chez le volontaire sain, 4,l l/h chez le transplanté hépatique et 6,7 l/h chez le transplanté rénal. Chez lÂenfant transplanté hépatique, la clairance peut être doublée par rapport à celle de lÂadulte. La clairance totale est augmentée pendant la période post-opératoire en raison de lÂinductionenzymatique par le traitement corticoïde et de lÂaugmentation de la fraction libre plasmatique du tacrolimus due à lÂhypoprotidémie et à la diminution de lÂhématocrite.La demi-vie dÂélimination du tacrolimus est longue et présente une grande variabilité inter-individuelle. Chez le volontaire sain, la demi-vie sanguine est dÂenviron 43 heures. Chez lÂadulteet lÂenfant transplantés hépatiques, la demi-vie est en moyenne de 11,7 heures et 12,4 heures respectivement. Chez le transplanté rénal, elle est dÂenviron 15,6 heures. Chez les transplantés, lÂaugmentation de la clairance contribue à la diminution de la demi-vie. .Le tacrolimus est éliminé essentiellement par voie biliaire dans les fécès sous forme de métabolites Seuls 2% de la dose sont retrouvés dans les urines.
      * Données de sécurité précliniques
      Des pertubations fonctionnelles ou morphologiques ont été mises en évidence au niveau de différents organes : système nerveux (dégénérescence des nerfs périphériques), coeur (nécrose et insuffisance droite et gauche), oeil (cataracte), pancréas endocrine (modification de la glycémie), foie (nécrose hépatocytaire et modifications enzymatiques), rein (tubulonéphrite), sang (anémie, leucopénie, thrombocytopénie), et organes lymphoïdes (déplétion).
      – Potentiel mutagène
      Les essais de mutagénicité in vitro et in vivo nÂont mis en évidence aucune potentialité génotoxique du tacrolimus.
      – Pouvoir oncogène/carcinogène
      Aucun signe de potentialité tumorigène direct du tacrolimus nÂa été observé lors des études de carcinogénicité (souris, 18 mois ; rat, 24 mois)
      – Etudes de reproduction
      Des effets délétères chez le foetus et le nouveau-né ont été rapportés à des doses materno-toxiques lors des études de reproduction. Sur la base de ces données, lÂadministration de tacrolimus est contre-indiquée chez la femme enceinte.

    1. ***
      – Prévention du rejet du greffon au décours de la transplantation rénale et hépatique.
      – Traitement du rejet rebelle cortico-résistant après transplantation d’organes.
    2. REJET DE GREFFE DE REIN(PREVENTION)
    3. REJET DE GREFFE DE FOIE(PREVENTION)
    4. REJET AIGU D’ALLOGREFFE

    1. COMMENTAIRE GENERAL
      Les effets indésirables dus aux traitements immunosuppresseurs sont souvent difficiles à dissocier de ceux liés à la pathologie et à l’utilisation concomitante d’autres médicaments.
      L’expérience clinique montre que certains des effets indésirables mentionnés sont réversibles et répondent à une réduction des doses. L’administration orale semble être associée à une incidence plus faible d’effets indésirables que l’administration intraveineuse.
    2. RESISTANCE AUX INFECTIONS(DIMINUTION)
      La sensibilité aux infections généralisées et localisées virales, bactériennes, fongiques et/ou à protozoaires est augmentée. L’évolution des maladies infectieuses pré-existantes peut également être aggravée. Le risque d’immunosuppression excessive peut être augmenté si le tacrolimus est administré en association avec d’autres traitements immunosuppresseurs puissants.
    3. TROUBLE RENAL
      Des anomalies de la fonction rénale surviennent fréquemment. Des cas d’insuffisance rénale chronique, de syndrome hémolytique et urémique ont été signalés.
      Les effets indésirables néphrologiques peuvent survenir pendant toute la durée du traitement et, chez les transplantés rénaux, ils doivent être distingués des symptômes de rejet de la greffe rénale.
    4. METABOLISME GLUCIDIQUE(PERTURBATION)
      – Des cas d’hyperglycémie et de diabète sucré nécessitant un traitement par l’insuline ont été rapportés.
      – De rares cas d’hypoglycémie ont également été observés.
    5. TROUBLE NEUROLOGIQUE
      Les effets indésirables les plus fréquents comprennent tremblements, céphalées, paresthésies. Ces troubles, souvent peu sévères, n’interfèrent pas avec les activités quotidiennes et sont souvent dépendants de la dose.
      D’autres effets ont été signalés : agitation, anxiété et labilité affective, confusion, dépression ou euphorie, anomalie concernant les rêves et troubles cognitifs, insomnie, somnolence, vertiges et diminution des réflexes, migraine, convulsions, myoclonies et neuropathies et amnésie.
      Des cas isolés de syndrome encéphalique aigu, infarctus cérébral, coma, encéphalopathie, hallucinations, stupeur, hostilité, réactions maniaques, méningite, paralysie, psychose, aphasie motrice et troubles du langage ont été observés.
      Les transplantés, en particulier les insuffisants hépatiques, sont à haut risque de développer des symptômes neurologiques sévères. L’utilisation d’un traitement associé potentiellement neurotoxique (par exemple, le ganciclovir) et les infections du SNC contribuent également à ces symptômes.
    6. TROUBLE CARDIOVASCULAIRE
      Des cas d’hypertension, des modifications électrocardiographiques, une tachycardie, un oedème périphérique, une vasodilatation avec choc ont été rapportés.
      Des cas isolés de cardiomégalie, de myocardiopathie hypertrophique notamment chez l’enfant et régressant à l’arrêt du tacrolimus, d’insuffisance cardiaque, de bradycardie, de troubles du rythme divers, d’infarctus du myocarde, d’arrêt cardiaque, d’oedème, de syncope et d’angéite ont été observés.
    7. TROUBLE HEMATOLOGIQUE
      Des modifications des paramètres hématologiques, tels que : anémie, modification des temps de prothrombine et de céphaline activée, thrombocytopénie, leucocytose, leucopénie et pancytopénie ont été observées.
      Des cas isolés de splénomégalie, de thrombose et de thrombophlébite, d’hémorragie (observée au niveau de différents organes), et de purpura thrombotique thrombocytopénique ont été signalés.
      Des syndromes lymphoprolifératifs (lymphomes et lymphadénopathies) ont également été observés notamment chez l’enfant.
      Les enfants EBV-séronégatifs ayant reçu un greffon ou un produit sanguin labile EBV positif encourraient un risque accru de développer un syndrome lymphoprolifératif.
    8. TROUBLE HYDROELECTROLYTIQUE
      Une augmentation ou une diminution de la calcémie, de la kaliémie, de la magnésémie, de la phosphorémie et de la natrémie, une hyperuricémie, une augmentation des CPK et de l’amylase et des modifications de l’équilibre acido-basique ont été observées.
    9. TROUBLE DIGESTIF
      Des cas de nausées et de diarrhée ont parfois été rapportés.
      D’autres symptômes digestifs, tels que constipation, déshydratation, dyspepsie, vomissements, modifications du poids et de l’appétit, douleurs abdominales ainsi que des résultats anormaux des tests fonctionnels hépatiques et un ictère ont été signalés.
      Des cas isolés d’ulcère gastrique, d’hématémèse, de dysphagie, d’ascite, d’ileus, de cirrhose et de nécrose hépatique, d’hépatomégalie, d’insuffisance hépatique et de pancréatite ont été observés.
    10. TROUBLE HEPATIQUE
      Des résultats anormaux des tests fonctionnels hépatiques et un ictère ont été signalés.
      Des cas isolés d’ascite, de cirrhose, de nécrose hépatique, d’hépatomégalie, d’insuffisance hépatique ont été observés.
    11. TROUBLE RESPIRATOIRE
      Des troubles respiratoires, tels que asthme et dyspnée ainsi que des épanchements pleuraux et atélectasie ont été signalés.
      Des cas isolés d’insuffisance respiratoire, de fibrose pulmonaire, de pneumonie à éosinophiles et d’alcalose respiratoire ont été rapportés.
    12. TROUBLE DE LA VISION
      Des troubles visuels, tels que amblyopie, cataracte et photophobie ont été observés.
      Des cas isolés d’agnosie, de cécité corticale, de rétinopathie, de diplopie, de glaucome et de nystagmus ont été rapportés.
    13. ATTEINTE COCHLEAIRE
      Des troubles de l’audition tels qu’acouphènes et surdité ont été observés.
    14. TOXICITE CUTANEOMUQUEUSE
      Des cas d’alopécie, de prurit, d’éruption cutanées, d’acné, de photosensibilisation et d’hypersudation ont été décrits. De rares cas d’hirsutisme ont été rapportés. Des cas isolés de nécrolyse épidermique (syndrome de Lyell), syndrome de Stevens-Johnson, d’érythème noueux et de néoplasie cutanée ont été signalés en relation avec le traitement par le tacrolimus.
    15. TROUBLE MUSCULOSQUELETTIQUE
      Arthralgies, myalgies, crampes dans les membres inférieurs, hypertonie musculaire et spasmes ont été rapportées.
    16. OSTEOPOROSE
    17. OSTEONECROSE ASEPTIQUE
    18. REACTION GENERALE
      Asthénie et malaise, fièvre, gynécomastie et douleur localisée ont été rapportés.
      Des cas isolés de réactions allergiques et anaphylactiques peuvent se présenter.
    19. GYNECOMASTIE
    20. DOULEUR
      localisée.
    21. REACTION ALLERGIQUE
      cas isolés.
    22. REACTION ANAPHYLACTIQUE
      cas isolés.
    23. TROUBLE GENITAL
      Condition(s) Exclusive(s) :
      HOMME

      Troubles prostatiques.

    24. INCONTINENCE URINAIRE
    25. TROUBLE ENDOCRINIEN
      Troubles de la thyroïde ou de la parathyroïde.

    1. TRAITEMENT HOSPITALIER
      Le traitement par Prograf doit être exclusivement instauré et suivi en milieu hospitalier dans des unités spécialisées. Seuls, les médecins habitués à manier les médicaments immunosuppresseurs et ayant l’expérience des transplantations d’organes sont à même de prescrire un traitement par Prograf et d’instaurer les modifications du traitement immunosuppresseur.
    2. DEBUT DE TRAITEMENT
      On peut observer, au cours des mois suivants le début du traitement, une modification de la pharmacocinétique du tacrolimus, nécessitant une adaptation de la dose administrée.
    3. SURVEILLANCE BIOLOGIQUE
      La surveillance régulière de certains paramètres doit être effectuée en routine dès la mise en route du traitement.
      Fonction rénale : créatininémie, kaliémie, natrémie, azotémie.
      Fonction hépatique : TP, TCA, transaminases, gamma GT phosphatases alcalines et bilirubine.
      Autres : glycémie, NFS.
      En cas de modification significative de ces paramètres, la posologie doit être adaptée.
    4. SURVEILLANCE CLINIQUE
      La surveillance régulière de certains paramètres doit être effectuée en routine dès la mise en route du traitement : pression artérielle, ECG, acuité visuelle. En cas de modification significative de ces paramètres, la posologie doit être adaptée.
      – La survenue de symptômes neurologiques ou rénaux sévères impose une adaptation immédiate de la posologie.
      – La survenue de signes évocateurs de myocardiopathie hypertrophique nécessite la surveillance régulière de la fonction cardiaque, notamment par l’échocardiographie. En cas d’anomalie, il est nécessaire de réduire les doses ou d’interrompre le traitement par tacrolimus.
      – Une surveillance ophtalmologique doit être effectuée à la recherche d’une cataracte.
    5. INFECTION A HERPES-VIRUS
      Comme avec d’autres immunosuppresseurs puissants, des syndromes lymphoprolifératifs associés au virus Esptein-Baar ont été observés chez des patients traités par le tacrolimus. L’association du tacrolimus aux anticorps anti-lymphocytaires doit être prudente (cf. interactions). Les enfants EBV-séronégatifs ayant reçu un greffon ou un produit sanguin labile EBV positif, encourraient un risque accru de développer un syndrome lymphoprolifératif. Il est nécessaire, chez ces patients, de vérifier la sérologie EBV avant d’instaurer le traitement par le tacrolimus. Une surveillance attentive est préconisée au cours du traitement, notamment la surveillance étroite de l’électrophorèse des protéines.
    6. CONDUCTEURS DE VEHICULES
      Ce médicament est susceptible de provoquer l’apparition de troubles visuels et neurologiques (somnolence, vertiges, diminution des réflexes, myoclonies ou convulsions) ou d’hypoglycémie, pouvant retentir sur la conduite automobile ou l’utilisation de machines. Les troubles peuvent augmenter si le tacrolimus est administré en même temps que des boissons alcoolisées.

    1. HYPERSENSIBILITE AUX MACROLIDES
    2. HYPERSENSIBILITE A CE PRODUIT
      Hypersensibilité connue au tacrolimus.
    3. HYPERSENSIBILITE A L’UN DES CONSTITUANTS
    4. GROSSESSE
      u cours des études animales, le tacrolimus s’est révélé tératogène chez le lapin et embryolétal chez le rat.
      Les données des études dans l’espèce humaine montrent que le produit peut traverser le placenta.
      Très peu de données sont disponibles quant à l’utilisation du tacrolimus chez la femme enceinte. En conséquence, l’éventualité d’une grossesse doit être exclue avant la mise en route du traitement par le tacrolimus et son utilisation contre-indiquée pendant la grossesse.
    5. ALLAITEMENT
      Le tacrolimus passant dans le lait maternel, et des effets nocifs sur le nouveau-né ne pouvant être exclus, le tacrolimus est contre-indiqué chez la femme qui allaite.
    6. ASSOCIATION MEDICAMENTEUSE
      Avec le kétoconazole :
      Augmentation importante des concentrations sanguines de tacrolimus ( inhibition de son métabolisme au niveau intestinal).
    7. ASSOCIATION AVEC LA CICLOSPORINE
      Allongement de la demi-vie de la ciclosporine par compétition enzymatique majorant le risque d’additions d’effets indésirables à type de néphotoxicité.
    8. INTOLERANCE AU LACTOSE
      En raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-indiqué en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactase.

    Signes de l’intoxication :

    1. TROUBLE RENAL
    2. TREMBLEMENT
    3. CEPHALEE
    4. NAUSEE
    5. VOMISSEMENT
    6. TROUBLE CARDIOVASCULAIRE
    7. INFECTION
    8. URTICAIRE
    9. LETHARGIE
    10. TRANSAMINASES(AUGMENTATION)

    Traitement

    L’expérience en matière de surdosage est limitée. Plusieurs cas de surdosage accidentel rapportés suggèrent que les symptômes de surdosage peuvent comporter une élévation de l’urée sanguine, de l’azotémie et de la créatininémie, une insuffisance rénale,
    des tremblements, des céphalées, des nausées et vomissements, des troubles cardiaques, des infections, de l’urticaire, une léthargie, une augmentation des ALAT et ASAT.
    Aucun antidote spécifique du tacrolimus n’est disponible. En cas de surdosage, les
    mesures générales de réanimation et un traitement symptomatique doivent être mis en oeuvre.
    En cas d’intoxication par voie orale, un lavage gastrique et/ou l’utilisation de produits adsorbants (tels que charbon activé) sont conseillés. ‰tant donné la
    faible solubilité aqueuse et la forte liaison aux érythrocytes et aux protéines plasmatiques, on suppose que le tacrolimus n’est pas dialysable. On ne dispose d’aucune donnée relative à l’hémodialyse.

    Voies d’administration

    – 1 – ORALE

    Posologie & mode d’administration

    Posologie usuelle :
    Généralités :
    Les recommandations posologiques initiales sont données à titre indicatif. En pratique, la posologie doit être adaptée individuellement à l’aide des dosages sanguins réalisés régulièrement par une méthode
    appropriée.
    Le tacrolimus est en règle générale administré en association avec d’autres immunosuppresseurs (corticoïdes avec ou sans azathioprine) en période initiale postopératoire. La dose de Prograf administrée peut varier en fonction du protocole
    immunosuppresseur choisi (double association, triple association ou traitement séquentiel).
    A – Posologie initiale :
    1/ Prévention du rejet du greffon au décours de la transplantation rénale :
    – Adulte et enfant :
    Une dose de zéro trois mg/kg/jour sera
    administrée en deux prises quotidiennes en débutant le traitement environ vingt quatre heures après la transplantation.
    Une dose de zéro deux mg/kg/jour sera administrée en deux prises quotidiennes aux patients recevant un traitement d’induction par
    anticorps antilymphocytaires.
    Une dose pré-opératoire de 0,15 mg/kg a été utilisée chez lÂenfant mais nÂa pas fait lÂobjet dÂétudes contrôlées et ne peut pas être recommandée.
    2/ Prévention du rejet du greffon au décours de la transplantation hépatique
    :
    – Adulte :
    Une dose comprise entre zéro un et zéro deux mg/kg/jour sera administrée en deux prises quotidiennes en débutant le traitement environ douze heures après la transplantation.
    – Enfant :
    Les doses nécessaires sont souvent plus élevées chez
    l’enfant : jusqu’à zéro trois mg/kg/jour en deux prises quotidiennes.
    3/ Traitement du rejet rebelle cortico-résistant après transplantation d’organes :
    En cas de substitution de la ciclosporine par le tacrolimus, la première dose de tacrolimus doit
    être administrée au moins douze à vingt quatre heures après la dernière dose de ciclosporine, voire plus en cas de concentrations élevées de ciclosporine.
    – Adulte et enfant :
    Une dose initiale comprise entre zéro un et zéro trois mg/kg/jour sera
    administrée en deux prises quotidiennes.
    B – Traitement d’entretien :
    Les posologies de Prograf doivent être ajustées pour obtenir une concentration sanguine résiduelle de tacrolimus qui ne doit pas dépasser 20 ng/ml en début de traitement (2-3 mois)
    puis 15 ng/ml .
    Les doses nécessaires pour obtenir des concentrations sanguines cibles sont souvent plus importantes chez l’enfant (sauf en cas d’insuffisance hépatique) que chez l’adulte (1,5 à 2 fois plus importantes).
    Les posologies de Prograf sont
    généralement réduites lors du traitement d’entretien. De plus, il est possible de réduire, voire supprimer les doses de corticoïdes ou d’azathioprine lors d’administration concomitante avec le tacrolimus.
    L’amélioration de l’état du patient après la
    transplantation peut modifier la pharmacocinétique de Prograf et nécessiter une adaptation des posologies.
    L’adaptation posologique doit être basée sur l’évaluation clinique de signes de rejet et de la tolérance chez chaque patient. En cas d’apparition
    de signes de rejet, le traitement immunosuppresseur doit être modifié. Des doses supplémentaires de corticoïdes, l’augmentation des doses de Prograf, l’introduction de cures brèves d’anticorps antilymphocytaires peuvent être envisagées. Les doses de
    Prograf doivent être réduites en cas d’apparition de signes de toxicité.
    1/ Surveillance de la concentration résiduelle sanguine totale :
    Les échantillons de sang prélevés pour le dosage du tacrolimus sont stables une semaine à température ambiante.
    Pour des durées plus longues (jusqu’à 3 mois), il est nécessaire de congeler les prélèvements à -20 degrés.
    Les concentrations retrouvées chez chaque patient doivent être interprétées en fonction de la méthode de dosage utilisée. Les concentrations
    résiduelles de tacrolimus dans le sang total doivent être mesurées à l’aide de méthodes immuno-enzymatiques microparticulaires.
    Les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus doivent être surveillées à intervalles réguliers au cours du
    traitement d’entretien. Le suivi des concentrations du médicament est recommandé à la suite de l’adaptation des doses, après modification du protocole immunosuppresseur, et à la suite de l’administration concomitante de médicaments susceptibles
    d’induire des interactions médicamenteuses.
    Il est nécessaire de prendre en compte l’état clinique du patient lors de l’interprétation des concentrations du produit dans le sang total.
    2/ Adapation de la posologie :
    – Insuffisance hépatique :
    Une
    diminution de la dose peut être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou une cholestase de façon à maintenir une concentration résiduelle de tacrolimus inférieure à 15 ng/ml.
    – Insuffisance rénale et patients dialysés :
    En
    raison de ses faibles dialysabilité et excrétion rénale, l’adaptation posologique du tacrolimus ne semble pas nécessaire chez l’insuffisant rénal ou le patient en dialyse sous réserve de la surveillance de la fonction rénale. Elle peut, toutefois, être
    envisagée selon les taux sanguins résiduels obtenus.
    – Patient âgé :
    Les données actuellement disponibles ne montrent pas la nécessité de modifier les doses chez le patient âgé.
    .
    Mode d’emploi :
    Il est recommandé d’administrer la dose orale
    quotidienne en deux prises séparées. Les gélules doivent être avalées avec un liquide, de l’eau de préférence.
    Il est recommandé de prendre les gélules à jeun ou au moins 1 heure avant ou 2 à 3 heures après un repas. Si l’état clinique du patient le
    nécessite, les gélules peuvent être ouvertes et leur contenu mélangé à un peu d’eau froide, puis administré par sonde nasogastrique.
    Aucune limitation de la durée du traitement ne peut être donnée.


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