FEMARA 2.5 mg comprimés pelliculés
FEMARA 2.5 mg comprimés pelliculés
Introduction dans BIAM : 3/4/1997
Dernière mise à jour : 9/3/2001
- Identification de la spécialité
- Présentation et Conditionnement
- Composition
- Propriétés Thérapeutiques
- Indications Thérapeutiques
- Effets secondaires
- Précautions d’emploi
- Contre-Indications
- Surdosage
- Voies d’administration
- Posologie et mode d’administration
Identification de la spécialité
Forme : COMPRIMES PELLICULES
Etat : commercialisé
Laboratoire : NOVARTIS PHARMAProduit(s) : FEMARA
Evénements :
- octroi d’AMM 24/7/1996
- publication JO de l’AMM 10/12/1996
- mise sur le marché 24/3/1997
Présentation et Conditionnement
Numéro AMM : 341474-2
3
plaquette(s) thermoformée(s)
10
unité(s)
PVC/PE/PVDC/alu
jauneEvénements :
- agrément collectivités 2/2/1997
- inscription SS 8/3/1997
Lieu de délivrance : officine et hôpitaux
Etat actuel : commercialisé
Conservation (dans son conditionnement) : 36
mois
CONSERVER A TEMPERATURE < 30 DEGRES Régime : liste IRéglementation des prix :
remboursé
100 %
Prix Pharmacien HT : 996.66 F
Prix public TTC : 1121.10 F
TVA : 2.10 %
Composition
Expression de la composition : PAR UNITE DE PRISE
- LETROZOLE 2.50 mg
- SILICE COLLOIDALE excipient
- CELLULOSE MICROCRISTALLINE excipient
- LACTOSE MONOHYDRATE excipient
- STEARATE DE MAGNESIUM excipient
- AMIDON DE MAIS excipient
- CARBOXYMETHYLAMIDON SODIQUE excipient
- HYPROMELLOSE pelliculage
- MACROGOL 8000 pelliculage
- TALC pelliculage
- DIOXYDE DE TITANE conservateur (pelliculage)
- OXYDE DE FER JAUNE colorant (pelliculage)
- ANTIHORMONE ANTINEOPLASIQUE (INHIBITEUR ENZYMATIQUE) (principale)
Bibliographie : Classe ATC : L02B-G04.
Inhibiteur de l’aromatase.
Inhibiteur non-stéroïdien de l’aromatase (inhibiteur de la synthèse des estrogènes) : agent anticancéreux.
L’élimination de la stimulation des estrogènes est une condition préalable à une réponse de la tumeur, lorsque le développement du tissu tumoral dépend de la présence des estrogènes et lorsqu’une hormonothérapie est instituée. Chez la femme ménopausée, la principale source des estrogènes provient de l’action d’une enzyme, l’aromatase, sur les androgènes d’origine surrénalienne (principalement l’androstènedione et la testostérone), qu’elle transforme en estrone et estradiol. La suppression de la biosynthèse des estrogènes au niveau des tissus périphériques et du tissu tumoral lui-même peut donc être obtenue par une inhibition spécifique de l’enzyme aromatase.
Le létrozole est un inhibiteur non-stéroïdien de l’aromatase. Il inhibe l’enzyme aromatase en se liant de façon compétitive à la fraction hème du complexe cytochrome P450-aromatase, ce qui provoque une réduction de la biosynthèse des estrogènes au niveau de tous les tissus, où ce complexe est présent.
Chez la femme ménopausée saine, des doses uniques de 0.1, 0.5 et 2.5 mg de létrozole diminuent les concentrations sériques d’estrone et d’estradiol de respectivement 75-78 % et 78%, par rapport aux valeurs initiales. Une suppression maximale est obtenue en 48-78 h.
Chez les patientes ménopausées atteintes d’un cancer du sein au stade avancé, des doses quotidiennes de 0.1 à 5 mg diminuent les concentrations plasmatiques d’estradiol, d’estrone et de sulfate d’estrone de 75-95% par rapport aux valeurs initiales, chez l’ensemble des patientes traitées. A des doses supérieures ou égales à 0.5 mg, la plupart des taux d’estrone et de sulfate d’estrone se situent au-dessous de la limite de détection des méthodes de dosage, ce qui indique qu’une suppression estrogénique plus marquée est obtenue avec ces doses. La suppression estrogénique s’est maintenue tout au long du traitement chez l’ensemble de ces patientes.
L’inhibition par le létrozole de l’action de l’aromatase est hautement spécifique. Aucune suppression de la stéroïdogénèse surrénalienne n’a été observée. Aucune modification cliniquement pertinente n’a été notée au niveau des concentrations plasmatiques de cortisol, d’aldostérone, de 11-désoxycortisol, de 17-hydroxy-progestérone ou d’ACTH, ni au niveau de l’activité de la rénine plasmatique, chez des patientes ménopausées traitées par une dose quotidienne de létrozole de 0.1 à 5 mg. Une stimulation par l’ACTH réalisée au bout de 6 et 12 semaines de traitement par des doses quotidiennes de 0.1, 0.25, 0.5, 1, 2.5 et 5 mg n’a indiqué aucune diminution de la production d’aldostérone ou de cortisol. De ce fait, aucune supplémentation en glucocorticoïdes ou minéralocorticoïdes n’est nécessaire.
Aucune modification n’a été observée au niveau des concentrations plasmatiques des androgènes (androstènedione et testostérone) chez les femmes ménopausées saines après des doses uniques de 0.1, 0.5 et 2.5 mg de létrozole, ni au niveau des concentrations plasmatiques d’androstènedione chez les patientes ménopausées traitées par des doses quotidiennes de 0.1 à 5 mg, ce qui indique que le blocage de la biosynthèse des estrogènes ne provoque pas d’accumulation des précurseurs androgènes. Les taux plasmatiques de LH et de FSH des patientes traitées par le létrozole ne sont pas modifiés, pas plus que la fonction thyroïdienne évaluée par le dosage de T3, T4 et TSH.
Deux essais cliniques bien contrôlés ont été réalisés comparant deux doses de létrozole (0.5 mg et 2.5 mg), respectivement, à l’acétate de mégestrol et à l’aminoglutéthimide chez des femmes ménopausées ayant un cancer du sein avancé antérieurement traité par antiestrogènes.
La durée de survie sans progression n’était pas statistiquement différente entre le létrozole 2.5 mg et l’acétate de mégestrol (p = 0.07). Des différences statistiquement significatives ont été observées en faveur du létrozole 2.5 mg comparé à l’acétate de mégestrol en terme de taux de réponse tumorale objective globale (24 % versus 16 %, p = 0.04) et en terme de survie jusqu’à échec du traitement (p = 0.04). La survie globale n’est pas significativement différente entre les 2 bras (p = 0.2).
Dans la seconde étude, la différence de taux de réponse entre le létrozole 2.5 mg et l’aminoglutéthimide n’est pas statistiquement significative (p = 0.06). Le létrozole 2.5 mg était statistiquement supérieur à l’aminoglutéthimide en terme de survie sans progression (p = 0.008), de survie jusqu’à échec du traitement (p = 0.003) et de survie globale (p = 0.002).PP/Pharmacocinétique
Absorption : Le létrozole est rapidement et complètement absorbé par le tube digestif (biodisponibilité moyenne absolue : 99,9 %). L’ingestion d’aliments diminue légèrement la vitesse d’absorption (Tmax médian : 1 heure à jeun versus 2 heures en postprandial ; Cmax moyenne :129 nmol/l +/- 20,3 à jeun versus 98,7 nmol/l +/- 18,6 en postprandial) mais ne modifie pas le degré d’absorption (AUC). Cet effet mineur sur la vitesse d’absorption étant considéré comme non pertinent sur le plan clinique, le létrozole peut donc être pris sans tenir compte de l’heure des repas.
Distribution : La liaison du létrozole aux protéines plasmatiques est de 60 % environ et concerne principalement l’albumine (55 %). La concentration du létrozole au niveau des hématies représente 80 % environ de la concentration plasmatique. Après administration de 2,5 mg de létrozole radiomarqué, environ 82 % de la radioactivité plasmatique correspondent au produit inchangé. L’exposition systémique aux métabolites est donc faible. La distribution tissulaire du létrozole est rapide et importante. Son volume apparent de distribution à l’état d’équilibre est d’environ 1,87 l/kg +/- 0,47.
Métabolisme et élimination : La clairance métabolique en un métabolite carbinol dépourvu d’action pharmacologique est la principale voie d’élimination du létrozole (Cl m = 2,1 l/h), mais elle est relativement lente comparée au flux sanguin hépatique (environ 90 l/h). Les isoenzymes 3A4 et 2A6 du cytochrome P450 se sont avérées capables de transformer le létrozole en ce métabolite. La formation de métabolites mineurs non identifiés, ainsi que l’excrétion rénale et fécale directe, ne jouent qu’un rôle mineur dans l’élimination globale du létrozole. Dans les 2 semaines qui ont suivi l’administration de 2,5 mg de létrozole radiomarqué à des volontaires ménopausées saines, 88,2 % +/- 7,6 de la radioactivité ont été retrouvés dans les urines et 3,8 % +/- 0,9 dans les fèces. Au moins 75 % de la radioactivité retrouvée dans les urines sur 216 heures (84,7 % +/- 7,8 de la dose) ont été attribués au glucuroconjugué du métabolite carbinol, environ 9 % à deux métabolites non identifiés et 6 % au létrozole inchangé.
La demi-vie d’élimination terminale apparente au niveau du plasma est d’environ 2 jours. Après une administration quotidienne de 2,5 mg, les taux d’équilibre sont atteints en 2 à 6 semaines. A l’état d’équilibre, les concentrations plasmatiques sont environ 7 fois supérieures aux concentrations mesurées après une dose unique de 2,5 mg, et sont environ 1,5 à 2 fois supérieures aux valeurs à l’état d’équilibre estimées à partir des concentrations mesurées après une dose unique, ce qui indique une légère non-linéarité de la pharmacocinétique du létrozole en cas d’administration quotidienne à la dose de 2,5 mg. Les taux d’équilibre étant constants dans le temps, on peut conclure à l’absence d’accumulation continue du létrozole.
L’âge n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique du létrozole.Groupes particuliers de patientes : Lors d’une étude menée auprès de 19 volontaires présentant divers degrés de fonction rénale (clairance de la créatinine des 24 heures allant de 9 à 116 ml/min), aucun effet n’a été retrouvé sur la pharmacocinétique du létrozole après l’administration d’une dose unique de 2,5 mg. Lors d’une étude analogue conduite chez des sujets présentant des degrés variés de fonction hépatique, les valeurs moyennes de l’AUC des volontaires souffrant d’insuffisance hépatique modérée ont été de 37 % supérieures à celles des sujets normaux, mais sont restées dans les limites des valeurs observées chez les sujets à fonction hépatique normale. En outre, dans une étude portant sur 347 patientes atteintes d’un cancer du sein avancé, ni l’insuffisance rénale (clairance calculée de la créatinine : 20 à 50 ml/min), ni l’insuffisance hépatique n’ont eu d’effet sur les concentrations de létrozole.
PP/Sécurité préclinique
De nombreuses études de sécurité préclinique ont été menées chez les espèces animales habituelles, sans mettre en évidence de toxicité générale ou vis-à-vis d’organes cible.
Le létrozole a présenté un faible degré de toxicité aiguë chez les rongeurs exposés à des doses atteignant 2 000 mg/kg. Chez le chien, le létrozole a provoqué des signes de toxicité modérée à la dose de 100 mg/kg.
Lors d’études de toxicité par administration réitérée menées chez le rat et le chien sur des périodes allant jusqu’à 12 mois, les principaux résultats observés ont pu être attribués à l’action pharmacologique du produit. La dose dénuée d’effet indésirable a été de 0,3 mg/kg pour les deux espèces.
Les études in vitro et in vivo du potentiel mutagène du létrozole n’ont mis en évidence aucune génotoxicité.
Lors d’une étude de 104 semaines chez le rat, aucune tumeur imputable au traitement n’a été observée chez les rats mâles. Chez les rats femelles, une moindre incidence de tumeurs mammaires bénignes et malignes a été observée avec toutes les doses de létrozole.
L’administration orale du létrozole à des rates gestantes a provoqué une légère augmentation de l’incidence des malformations ftales chez ces animaux traités. Cependant, il n’a pas pu être démontré que cela était une conséquence des propriétés pharmacologiques (inhibiteur de la synthèse des estrogènes) ou d’un effet propre du létrozole.
Les observations précliniques se sont limitées à celles prévisibles, liées à l’effet pharmacologique du produit, et constituent le seul problème de tolérance extrapolable à l’homme.
Ces données confirment donc les contre-indications mentionnées dans les rubriques Contre-indications et Grossesse et Allaitement.
- ***
Traitement du cancer du sein à un stade avancé chez la femme ménopausée (ménopause naturelle ou artificielle), après traitement par antiestrogènes.
L’efficacité du létrozole n’a pas été encore démontré chez les patientes négatives pour les récepteurs aux estrogènes. - CANCER DU SEIN METASTASE
- COMMENTAIRE GENERAL
Lors des essais cliniques, les événements indésirables ont généralement été discrets ou modérés et rarement assez sévères pour imposer l’arrêt du traitement. Nombre d’événements indésirables ont pu être attribués soit à la maladie sous-jacente, soit aux conséquences pharmacologiques normale de la carence en estrogènes (telles que : bouffées de chaleur ou perte de cheveux). Les effets secondaires ont été peu nombreux, les plus fréquents ont été : - CEPHALEE
- NAUSEE
- OEDEME PERIPHERIQUE
- ASTHENIE
- BOUFFEE DE CHALEUR
- ALOPECIE
- ERUPTION CUTANEE
Y compris éruption érythémateuse et éruption maculopapuleuse. - VOMISSEMENT
- DYSPEPSIE
- POIDS(AUGMENTATION)
- DOULEUR MUSCULAIRE
Douleurs ostéo-musculaires (y compris douleurs des membres supérieurs, dorsalgies, douleurs des membres inférieurs, douleurs osseuses). - ANOREXIE
- HEMORRAGIE VAGINALE (RARE)
- LEUCORRHEE (RARE)
- CONSTIPATION (RARE)
- THROMBOPHLEBITE (RARE)
- POIDS(DIMINUTION) (RARE)
- OEDEME (RARE)
Généralisé. - SENSATION DE VERTIGE (RARE)
- DYSPNEE (RARE)
- TROUBLE HEMATOLOGIQUE (RARE)
Modification du nombre de lymphocytes. - TRANSAMINASES(AUGMENTATION) (RARE)
- HYPERTENSION ARTERIELLE
Bien qu’une hypertension artérielle ait parfois été observée avec la dose de 0.5 mg de létrozole, aucun cas n’a été rapporté avec la dose de 2.5 mg.
- INSUFFISANCE RENALE
Le létrozole n’a pas été étudié chez un effectif suffisant de patientes dont la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min. - INSUFFISANCE HEPATIQUE
Femara n’a été étudié que chez un nombre limité de patientes atteintes d’insuffisance hépatique légère à modérée, non secondaire à des métastases et n’a pas été étudié dans l’insuffisance hépatique sévère, non métastatique (telle que la cirrhose). Ainsi, il convient d’administrer Femara avec précaution et après évaluation soigneuse du rapport bénéfique/risque chez ces patientes. - CONDUCTEURS DE VEHICULES
Il est peu probable que le létrozole altère l’aptitude des patientes à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Cependant, une fatigue et des étourdissements ont été observés lors de l’administration de Femara. Les patientes doivent savoir que les capacités physiques et/ou mentales nécessaires pour utiliser des machines ou conduire des véhicules pourraient être altérées. - SPORTIFS
Traitement
On ne dispose d’aucune expérience concernant le surdosage au létrozole. On ne connait aucun traitement spécifique d’un tel surdosage ; le traitement sera symptomatique et de soutien.
Voies d’administration
Posologie & mode d’administration
Posologie usuelle :
Adultes et patientes âgées :
– La dose recommandée de létrozole est de deux milligrammes et demi en une prise quotidienne. Le traitement par Femara doit être poursuivi jusqu’à progression documentée de la tumeur. Aucun ajustement de
la dose n’est nécessaire chez la patiente âgée.
.
Posologie particulière :
Insuffisances hépatiques et/ou rénales :
– Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez l’insuffisant rénal en cas de clairance de la créatinine supérieure à 30 ml/min.
–
Les données cliniques disponibles sont insuffisantes pour permettre de proposer un ajustement posologique chez l’insuffisant rénal dont la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min ou chez le patient atteint d’une insuffisance hépatique
sévère, non secondaire à des métastases.