FOSAMAX 5 mg comprimés
FOSAMAX 5 mg comprimés
Introduction dans BIAM : 19/2/1999
Dernière mise à jour : 15/3/2001
- Identification de la spécialité
- Présentation et Conditionnement
- Composition
- Propriétés Thérapeutiques
- Indications Thérapeutiques
- Effets secondaires
- Précautions d’emploi
- Contre-Indications
- Surdosage
- Voies d’administration
- Posologie et mode d’administration
Identification de la spécialité
Forme : COMPRIMES
Etat : commercialisé
Laboratoire : MERCK SHARP & DOHME-CHIBRETProduit(s) : FOSAMAX
Evénements :
- octroi d’AMM 21/7/1998
- mise sur le marché 28/1/1999
- publication JO de l’AMM 31/3/1999
- rectificatif d’AMM 14/1/2000
Présentation et Conditionnement
Numéro AMM : 347627-5
2
plaquette(s) thermoformée(s)
14
unité(s)
PVC/alu
blanc
Lieu de délivrance : officine et hôpitaux
Etat actuel : commercialisé
Conservation (dans son conditionnement) : 24
mois
CONSERVER A TEMPERATURE < 30 DEGRES Régime : liste IIRéglementation des prix :
non remboursé
Prix Pharmacien HT : 208.57 F
Prix public TTC : 319.90 F
TVA : 5.50 %
Composition
Expression de la composition : PAR UNITE DE PRISE
- ALENDRONATE MONOSODIQUE 6.53 mg
correspondant à 5 mg d’alendronate acide anhydre.
- CELLULOSE MICROCRISTALLINE excipient
- LACTOSE ANHYDRE excipient
- CROSCARMELLOSE SODIQUE excipient
- STEARATE DE MAGNESIUM excipient
- ANTIOSTEOCLASTIQUE (DIPHOSPHONATE) (principale)
Bibliographie : Classe ATC : M05B-A04.
L’alendronate est un amino-bisphosphonate. Dans les études réalisées chez l’animal, l’alendronate se localise préférentiellement dans les sites de résorption osseuse, à proximité des ostéoclastes. L’alendronate n’interfère pas avec le recrutement des ostéoclastes ni avec leur fixation mais inhibe leur activité. Sous alendronate, un os normal est formé, incorporant l’alendronate dans sa matrice où il est pharmacologiquement inactif. C’est pour cette raison qu’un schéma d’administration en continu a été choisi.
L’alendronate réduit la résorption de l’os sans effet direct sur la formation et diminue ainsi l’accélération du remodelage osseux. La formation osseuse subit une réduction (car la formation et la résorption osseuses sont liées) de moindre importance, entraînant ainsi un gain progressif de masse osseuse.
Chez des rats en période de croissance, la dose seuil à partir de laquelle l’alendronate altère la minéralisation (entraînant une ostéomalacie) est 6 000 fois la dose qui inhibe la résorption. Ces résultats indiquent qu’il est très improbable que l’alendronate administré à dose thérapeutique provoque une ostéomalacie.
L’administration d’alendronate chez des femmes ménopausées a entraîné des modifications des marqueurs biochimiques du remaniement cellulaire osseux (diminution des marqueurs de la résorption et de la formation osseuse) se maintenant pendant toute la durée d’administration du produit, avec une réascension ou un retour aux valeurs initiales après l’arrêt du traitement.
Prévention de l’ostéoporose postménopausique :
La prévention de la perte osseuse a été démontrée dans une étude de 2 ans chez 1 609 femmes âgées de 45 à 59 ans, ménopausées depuis au moins 6 mois. Cette étude visait à comparer l’efficacité et la tolérance de Fosamax à celles d’un placebo et d’un traitement estroprogestatif (la randomisation était stratifiée sur le fait que les femmes acceptaient ou non un traitement par estroprogestatif).
Comme attendu, chez les patientes sous placebo, on a observé une diminution de la DMO d’environ 1 % par an au niveau du rachis, de la hanche (col du fémur et trochanter) et du corps entier. En revanche, Fosamax, à la dose de 5 mg/jour, a prévenu efficacement la perte osseuse et a entraîné une augmentation hautement significative de la DMO à chacun de ces sites. A la fin de cette étude, les augmentations moyennes de la DMO des vertèbres lombaires, du col du fémur, du trochanter et du corps entier par rapport aux valeurs de base étaient respectivement de 3,46 %, 1,27 %, 2,98 % et 0,67 %. De plus, Fosamax, à la dose de 5 mg/jour, a diminué environ de moitié la perte osseuse au niveau du poignet par rapport au placebo. Fosamax, à la dose de 5 mg/jour, a eu une efficacité similaire chez ces patientes, quels que soient l’âge, l’ancienneté de la ménopause, la race et le niveau de remodelage osseux de départ.
Les gains de masse osseuse observés sous Fosamax sont toutefois légèrement inférieurs à ceux observés dans le groupe ayant reçu un traitement hormonal substitutif. Les augmentations moyennes de DMO des vertèbres lombaires étaient de 4,04 % pour les patientes recevant un traitement estroprogestatif associant estrogènes conjugués équins et acétate de médroxyprogestérone versus 2,85 % pour les patientes traitées par Fosamax 5 mg (p = 0,055) alors que la DMO moyenne a diminué de 1,68 % chez les patientes recevant le placebo. Les augmentations moyennes étaient de 5,14 % pour les patientes recevant un traitement estroprogestatif associant 17 b-estradiol et acétate de noréthistérone versus 3,34 % pour Fosamax 5 mg (p = 0,008) alors que la DMO moyenne a diminué de 2,06 % chez les patientes recevant le placebo.
Pour la hanche, les augmentations moyennes de DMO étaient de 1,83 % pour les patientes recevant le premier type de traitement estroprogestatif versus 1,29 % pour les patientes traitées par Fosamax 5 mg (NS) alors que la DMO moyenne a diminué de 1,19 % chez les patientes recevant le placebo. Les augmentations moyennes étaient de 3,21 % pour les patientes recevant le second type de traitement estroprogestatif versus 1,6 % pour Fosamax 5 mg (p = 0,002) alors que la DMO moyenne a diminué de 1,64 % chez les patientes recevant le placebo.
Pour le corps entier, les augmentations moyennes de DMO étaient de 1,22 % pour les patientes recevant le premier type de traitement estroprogestatif versus 0,78 % pour les patientes traitées par Fosamax 5 mg (NS) alors que la DMO moyenne a diminué de 1,92 % chez les patientes recevant le placebo. Les augmentations moyennes étaient de 2,59 % pour les patientes recevant le second type de traitement estroprogestatif versus 0,64 % pour Fosamax 5 mg (p < 0,001) alors que la DMO moyenne a diminué de 1,82 % chez les patientes recevant le placebo.
Le pourcentage de femmes traitées par Fosamax à la dose de 5 mg/jour et ayant une perte osseuse est respectivement de 9,7 %, 17,6 % et 26,9 % pour le rachis, le fémur et le corps entier ; à ces sites, le pourcentage de femmes recevant le placebo et ayant une perte osseuse est respectivement de 61,8 %, 63,3 % et 74,8 % ; ceci chez les femmes ménopausées depuis plus de 3 ans.
Chez les femmes ménopausées depuis moins de 3 ans, ces pourcentages sont respectivement de 20,3 %, 27,1 % et 47,4 % ; à ces sites, le pourcentage de femmes recevant le placebo et ayant une perte osseuse est respectivement de 80,5 %, 76,3 % et 89,5 %.
Dans une autre étude réalisée chez des patientes ménopausées depuis moins de 3 ans, l’histologie était normale chez les 28 patientes ayant eu une biopsie après 3 ans de traitement par Fosamax à des doses allant jusqu’à 10 mg/jour.
L’étude FIT 2 a comparé en double insu, chez 4 432 femmes suivies plus de 4 ans, alendronate (5 mg pendant 2 ans puis 10 mg pendant 2 ans) et placebo. Il n’existe pas de différence statistiquement significative sur le critère principal : réduction du nombre total de fractures. Cependant, une réduction du nombre de fractures vertébrales a été observée (43 sous alendronate et 78 sous placebo).
Prévention de l’ostéoporose induite par les corticoïdes :
L’efficacité de Fosamax à la dose de 5 mg une fois par jour chez des hommes et des femmes recevant des corticoïdes (au moins 7,5 mg/jour de prednisone ou équivalent) a été démontrée dans deux études d’un an avec un protocole similaire. Les patients ont reçu une supplémentation en calcium et en vitamine D.
Dans les 2 études groupées, au bout d’un an, les augmentations moyennes de DMO par rapport aux valeurs de base, au niveau du rachis, du col du fémur, du trochanter, étaient significatives chez les patients ayant reçu 5 mg de Fosamax par rapport au placebo. Elles étaient respectivement de 2,1 %, 1,2 %, 1,1 % sous Fosamax 5 mg alors que la DMO moyenne sous placebo avait diminué de 0,4 %,1,2 % et 0,7 %.
En revanche, au niveau du corps entier, il n’a pas été observé d’augmentation significative de DMO sous Fosamax 5 mg (0,36 %) par rapport au placebo ( 0,03 %).
* Propriétés Pharmacocinétiques
Absorption :
Par rapport à une dose de référence administrée par voie intraveineuse, la biodisponibilité absolue de l’alendronate par voie orale est d’environ 0,7 % chez la femme pour des doses allant de 5 à 40 mg lorsque l’on administre à jeun après une nuit et deux heures avant un petit déjeuner normal. Lorsque l’alendronate est administré une demi-heure ou une heure avant un petit déjeuner normal, la biodisponibilité est diminuée de façon identique (environ 40 %).
La biodisponibilité a été quasi nulle lorsque l’alendronate a été administré au cours d’un petit déjeuner normal ou dans les deux heures qui ont suivi. L’administration concomitante d’alendronate avec du café ou du jus d’orange a réduit sa biodisponibilité d’environ 60 %. En pratique, il est recommandé de prendre l’alendronate au moins une demi-heure avant le repas avec de l’eau du robinet (ou une eau minérale faiblement minéralisée en calcium et en magnésium).
Distribution :
Les études chez le rat à la dose de 1 mg/kg IV montrent que l’alendronate initialement réparti dans les tissus mous est ensuite rapidement redistribué au niveau de l’os ou excrété dans les urines. Le volume moyen de distribution à l’équilibre est au moins de 28 l chez l’homme. Après administration d’alendronate per os à doses thérapeutiques, les concentrations plasmatiques sont trop faibles pour permettre une détection analytique (< 5 ng/ml). La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 78 %.
Métabolisme :
Aucun métabolisme de l’alendronate n’a été mis en évidence, ni chez l’homme ni chez l’animal.
Excrétion :
Après administration par voie IV d’une dose unique d’alendronate marqué au C 14 , environ 50 % de la radioactivité sont excrétés dans les urines dans les 72 heures. Peu, ou pas, de radioactivité est retrouvée dans les fèces. A la suite d’une dose intraveineuse de 10 mg, la clairance rénale de l’alendronate est de 71 ml/min et la clairance systémique ne dépasse pas 200 ml/min. Les concentrations plasmatiques diminuent de plus de 95 % dans les 6 heures qui suivent l’administration par voie intraveineuse. On estime que la demi-vie terminale chez l’homme est de plusieurs années, reflétant ainsi la libération de l’alendronate à partir du squelette.
Données cliniques :
Les études précliniques montrent que la fraction du médicament qui ne se dépose pas dans l’os est rapidement excrétée dans les urines. Chez l’animal, aucune preuve d’une saturation de la captation osseuse n’a été mise en évidence dans une étude à long terme après administration intraveineuse de doses répétées allant jusqu’à une dose totale de 35 mg/kg. Bien qu’aucune donnée ne soit disponible, il est vraisemblable que, comme chez l’animal, l’élimination d’alendronate par le rein soit diminuée chez les patients ayant une insuffisance rénale. Par conséquent, une accumulation d’alendronate est susceptible de se produire chez les patients ayant une insuffisance rénale.
- ***
* Prévention de l’ostéoporose postménopausique chez les femmes à risque élevé.
Les facteurs de risque fréquemment associés au développement de l’ostéoporose sont essentiellement :
– densité minérale osseuse basse ;
– index de masse corporelle réduit ;
– ménopause précoce ;
– antécédent familial d’ostéoporose.
Le risque de développement d’ostéoporose pouvant se compliquer de fractures s’accroît avec le nombre de facteurs de risque.
* Prévention de la perte osseuse chez les patients nécessitant une corticothérapie prolongée supérieure à 3 mois par voie générale et à dose supérieure à 7,5 mg/j d’équivalent prednisone. - OSTEOPOROSE(PREVENTION)
- DYSPHAGIE
- OESOPHAGITE
- ULCERATION OESOPHAGIENNE
et/ou rarement érosion oesophagienne favorisée par la prise couchée et/ou avec une faible quantité d’eau. - DOULEUR ABDOMINALE
- METEORISME
- CONSTIPATION
- DIARRHEE
- FLATULENCE
- DYSPEPSIE
- NAUSEE
- VOMISSEMENT
- REGURGITATION
- ULCERATION ORO-OESOPHAGIENNE
- ULCERE GASTRIQUE (RARE)
Parfois grave et avec des complications telles que hémorragie digestive (méléna, hématémèse) ou perforation. - ULCERE DUODENAL (RARE)
Parfois grave et avec des complications telles que hémorragie digestive (méléna, hématémèse) ou perforation. - ULCERE GASTRODUODENAL (RARE)
Parfois grave et avec des complications telles que hémorragie digestive (méléna, hématémèse) ou perforation. - MELENA
Complication d’ulcères gastriques, duodénaux ou gastrointestinaux. - HEMATEMESE
Complication d’ulcères gastriques, duodénaux ou gastrointestinaux. - PERFORATION DIGESTIVE
Complication d’ulcères gastriques, duodénaux ou gastrointestinaux. - DOULEUR MUSCULAIRE
Douleurs ostéo-articulaires, douleurs musculaires. - CEPHALEE
- RASH
- ERYTHEME CUTANE
Erythème (parfois avec photosensibilité) : réaction d’hypersensibilité. - REACTION D’HYPERSENSIBILITE
dont urticaire et, rarement, angio-oedème. - URTICAIRE
Réaction d’hypersensibilité. - OEDEME ANGIONEUROTIQUE (RARE)
Réaction d’hypersensibilité. - CALCEMIE(DIMINUTION)
Au cours des essais cliniques, une diminution transitoire asymptomatique de la calcémie a parfois été observée. - PHOSPHOREMIE(DIMINUTION)
Au cours des essais cliniques, une diminution transitoire asymptomatique de la phosphorémie a parfois été observée. - UVEITE (RARE)
- CONDITION DE DELIVRANCE DU MEDICAMENT
– Effets indésirables au niveau de l’oesophage : des oesophagites, des ulcères et érosionsoe sophagiens, rarement suivis de sténoses oesophagiennes, ont été rapportés chez des patients traités avec Fosamax. Dans certains cas, ces réactions ont été sévères et ont nécessité l’hospitalisation. Les médecins doivent par conséquent être vigilants quant à l’existence de tout signe ou symptôme indiquant une possible réaction oesophagienne. Ils doivent informer les patients d’arrêter Fosamax et de consulter s’ils présentent une dysphagie, une odynophagie, une douleur rétrosternale ou l’apparition ou l’aggravation de brûlures rétrosternales.
Le risque d’effets indésirables oesophagiens semble être plus important chez les patients qui s’allongent après avoir pris Fosamax et/ou qui n’avalent pas le comprimé avec un grand verre d’eau, et/ou qui continuent à prendre Fosamax après avoir eu des symptômes évocateurs d’une irritation oesophagienne.
Par conséquent, il est très important que toutes les instructions concernant l’administration de Fosamax soient données et comprises par les patients.
De rares cas d’ulcères gastriques, duodénaux ou gastro-intestinaux ont été rapportés depuis la commercialisation, parfois graves et s’accompagnant de complications telles que hémorragie digestive (méléna, hématémèse) ou perforation.
En raison de la possibilité d’effets irritants de Fosamax sur la muqueuse oeso-gastro-intestinale et d’une aggravation d’une maladie sous-jacente, l’alendronate doit être prescrit avec prudence chez les patients ayant une affection gastro-intestinale évolutive, telle que dysphagie, maladies oesophagiennes, gastrite, duodénite ou ulcère, ainsi que chez les malades prenant des AINS ou de l’aspirine. - INSUFFISANCE RENALE
Aucune modification de posologie n’est nécessaire chez les patientes ayant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine supérieure à 35 ml/min). - SUJET AGE
Aucune modification de posologie n’est nécessaire chez les patientes âgées. - TROUBLES METABOLIQUES
Les patientes traitées doivent être supplémentées en calcium et en vitamine D si leurs apports alimentaires sont insuffisants. Les troubles du métabolisme osseux (tels que l’hypocalcémie, les déficits en vitamine D) devront être corrigés avant de commencer le traitement par l’alendronate. En raison des effets positifs de Fosamax sur la masse osseuse, une diminution faible asymptomatique de la calcémie et de la phosphorémie peut survenir, en particulier chez les patients recevant des corticoïdes. - ENFANT
L’alendronate n’a pas été étudié chez les enfants et ne doit donc pas leur être administré. - GROSSESSE
Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effet tératogène. En l’absence d’effet tératogène chez l’animal, un effet malformatif dans l’espèce humaine n’est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l’espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l’animal au cours d’études bien conduites sur deux espèces.
Lorsqu’il est administré pendant toute la gestation, ce médicament est à l’origine de troubles de la minéralisation osseuse, touchant principalement les os longs et se traduisant par des déformations angulaires. Le plus souvent, ces anomalies s’observent à doses élevées et sont réversibles après la mise bas. Cet effet est vraisemblablement à mettre au compte du mécanisme d’action de la molécule, par chélation du calcium.
En clinique, il n’existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou foetotoxique de ce médicament lorsqu’il est administré pendant la grossesse.
En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas administrer ce médicament pendant la grossesse. - CONDUCTEURS DE VEHICULES
Il n’existe aucune donnée suggérant que l’alendronate affecte l’aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser des machines.
- STENOSE DU PYLORE
et toute maladie de l’oesophage qui retarde le transit oesophagien telle que l’achalasie. - HYPERSENSIBILITE A L’UN DES CONSTITUANTS
- INSUFFISANCE RENALE SEVERE
Clairance de la créatinine < 35 ml/min. - HYPOCALCEMIE
- CONDITIONS D’UTILISATION DU PRODUIT
Incapacité de se mettre en position verticale ou de se tenir assis en position verticale pendant au moins 30 minutes. - ALLAITEMENT
- INTOLERANCE AU LACTOSE
En raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-indiqué en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose, ou de déficit en lactase.
Traitement
Après l’administration à doses orales uniques, la mortalité observée a été significative chez les rats et les souris femelles à des doses d’environ 2800 et 4800 fois (pour un poids de 50 kg chez la femme) respectivement la dose recommandée dans le
traitement de l’ostéoporose chez la femme ménopausée.
Chez les mâles, ces valeurs étaient légèrement plus élevées.
On ne dispose pas de données spécifiques sur la conduite à tenir en cas de surdosage par l’alendronate. Une hypocalcémie, une
hypophosphorémie, des troubles gastro-intestinaux hauts, tels que mauvaise digestion ou brûlures d’estomac, oesophagite, gastrite ou ulcère, peuvent se produire en cas de surdosage par voie orale.
Du lait ou des antiacides devraient être administrés. Il
faut éviter d’induire des vomissements et la patiente doit rester en position verticale.
Voies d’administration
Posologie & mode d’administration
Posologie usuelle :
La posologie recommandée est de 1 comprimé à cinq mg une fois par jour.
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Mode d’emploi :
L’alendronate doit être pris strictement au lever, à jeun, avec un grand verre d’eau du robinet (ou une eau minérale faiblement minéralisée en
calcium et en magnésium), en position assise ou debout, au moins une demi-heure avant l’absorption des premiers aliments ou d’une autre boisson. Les autres boissons, les aliments et certains médicaments risquent de diminuer l’absorption de
l’alendronate. Les patientes ne doivent pas croquer le comprimé ou le laisser se dissoudre dans la bouche en raison du risque d’ulcérations oropharyngées. Les patientes ne doivent absolument pas s’allonger pendant au moins trente minutes après la prise
du comprimé et, dans tous les cas, jusqu’à l’absorption des premiers aliments de la journée, pour réduire le risque d’irritation oesophagienne.
Fosamax ne doit pas être pris au coucher.
L’expérience clinique actuelle est de 4 ans dans la prévention de
l’ostéoporose postménopausique et de 1 an dans la prévention de l’ostéoporose postcortisonique.