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CLOZAPINE PANPHARMA 25 mg comprimés sécables (Hôp)

Introduction dans BIAM : 17/9/1999
Dernière mise à jour : 19/12/2000

• Identification de la spécialité
• Présentation et Conditionnement
• Composition
• Indications Thérapeutiques
• Effets secondaires
• Précautions d’emploi
• Contre-Indications
• Surdosage
• Voies d’administration
• Posologie et mode d’administration
  

  Identification de la spécialité

  Forme : COMPRIMES SECABLES
  
  Etat : commercialisé
  
  Laboratoire : PANPHARMA

  Produit(s) : CLOZAPINE PANPHARMA

  Evénements :

  1. octroi d’AMM 25/6/1998
  2. publication JO de l’AMM 19/12/1998
  3. mise sur le marché 15/1/1999

  Présentation et Conditionnement

  Numéro AMM : 561007-4
  
  3
  plaquette(s) thermoformée(s)
  10
  unité(s)
  PVC/PVDC/alu
  blanc

  Evénements :

  1. agrément collectivités 4/11/1998

  
  Lieu de délivrance : hôpitaux
  
  Etat actuel : commercialisé
  
  Conservation (dans son conditionnement) : 24
  mois
  
  A TEMPERATURE AMBIANTE

  Régime : liste I
  

  Composition

  Expression de la composition : PAR UNITE DE PRISE

  Principes actifs

  • CLOZAPINE 25 mg

  Principes non-actifs

  • STEARATE DE MAGNESIUM excipient
  • SILICE COLLOIDALE excipient
  • TALC excipient
  • POVIDONE excipient
  • AMIDON DE MAIS excipient
  • LACTOSE MONOHYDRATE excipient

  Indications Thérapeutiques

  2. ***
     Schizophrénies chroniques sévères (évoluant depuis au moins deux ans) en cas de résistance ou d’intolérance majeures aux neuroleptiques classiques.
     – la résistance aux neuroleptiques est définie comme l’absence d’amélioration clinique ou sociale malgré la prescription d’au moins deux neuroleptiques succcessifs prescrits à posologie élevée pendant au moins six semaines.
     Ces malades restent étroitement dépendants du milieu hospitalier.
     – Sont considérés comme ªintolérantsº les patients pour lesquels les traitements classiques produisent des effets secondaires neurologiques sévères et invalidants impossibles à corriger par un meilleur ajustement posologique ou à l’aide des médications correctives habituelles.
  3. SCHIZOPHRENIE

  Effets secondaires

  2. NEUTROPENIE
     Condition(s) Exclusive(s) :
     DEBUT DE TRAITEMENT

     La survenue d’une neutropénie est un risque inhérent au traitement par la clozapine. La majorité des cas survient dans les 18 premières semaines de traitement.

  3. AGRANULOCYTOSE
     Condition(s) Exclusive(s) :
     DEBUT DE TRAITEMENT

     La survenue d’une agranulocytose est un risque inhérent au traitement par la clozapine. La majorité des cas survient dans les 18 premières semaines de traitement. Bien que généralement réversible, aprés interruption du traitement, l’agranulocytose peut être fatale.

  4. LEUCOCYTOSE
     Condition(s) Exclusive(s) :
     DEBUT DE TRAITEMENT

     Hyperleucocytose, parfois associée à une fièvre, éosinophilie, plus particulièrement en début de traitement.

  5. THROMBOPENIE
  6. THROMBOCYTOSE
  7. ASTHENIE (FREQUENT)
  8. SOMNOLENCE (FREQUENT)
  9. SEDATION (FREQUENT)
  10. VERTIGE
  11. CEPHALEE
  12. MYOCLONIE
      Condition(s) Exclusive(s) :
      DOSE-DEPENDANTE

      La clozapine peut diminuer le seuil épileptogène, de façon dose-dépendante.

  13. CRISE CONVULSIVE
      Condition(s) Exclusive(s) :
      DOSE-DEPENDANTE

      La clozapine peut diminuer le seuil épileptogène, de façon dose-dépendante, et peut entraîner des myoclonies et des convulsions généralisées. Dans ce dernier cas, il convient de réduire la posologie en la ramenant au palier précédent, voire en dessous de 600 mg/jour si cette dose a été dépassée. Si une nouvelle progression posologique de la clozapine est nécessaire, instaurer un traitement anticonvulsivant, de préférence avec l’acide valproïque

  14. CONFUSION MENTALE
  15. EXCITATION PSYCHOMOTRICE
  16. DELIRE
  17. TREMBLEMENT (RARE)
      Signe extrapyramidal d’intensité modérée.
  18. AKATHISIE (RARE)
      Signe extrapyramidal d’intensité modérée.
  19. RIGIDITE MUSCULAIRE (RARE)
      Signe extrapyramidal d’intensité modérée.
  20. SYNDROME MALIN DES NEUROLEPTIQUES
      Condition(s) Favorisante(s) :
      ASSOCIATION AUX NEUROLEPTIQUES

      Des cas de syndrome malin des neuroleptiques ont été rapportés chez des patients traités par la clozapine seule ou associée au lithium ou à d’autres neuroleptiques.

  21. SECHERESSE DE LA BOUCHE
  22. TROUBLE DE L’ACCOMMODATION
  23. FIEVRE
  24. HYPERSUDATION
  25. SIALORRHEE
  26. HYPERTENSION ARTERIELLE
      Occasionnelle.
  27. TACHYCARDIE
      Condition(s) Exclusive(s) :
      DEBUT DE TRAITEMENT

      Effet pouvant survenir essentiellement à l’introduction de la clozapine en cas de progression posologique trop rapide.

  28. HYPOTENSION ORTHOSTATIQUE
      Condition(s) Exclusive(s) :
      DEBUT DE TRAITEMENT

      Effet pouvant survenir essentiellement à l’introduction de la clozapine en cas de progression posologique trop rapide.

  29. SYNCOPE
      Condition(s) Exclusive(s) :
      DEBUT DE TRAITEMENT

      Effet pouvant survenir essentiellement à l’introduction de la clozapine en cas de progression posologique trop rapide.

  30. COLLAPSUS CARDIOVASCULAIRE (RARE)
      Condition(s) Exclusive(s) :
      DEBUT DE TRAITEMENT

      Effet pouvant survenir essentiellement à l’introduction de la clozapine en cas de progression posologique trop rapide.

  31. PERICARDITE (RARE)
  32. ARYTHMIE (RARE)
  33. ELECTROCARDIOGRAMME(ANOMALIE) (RARE)
  34. MYOCARDITE (RARE)
      Quelques cas de myocardite (avec ou sans éosinophilie), parfois d’évolution fatale, ont été rapportés. En conséquence, l’apparition de troubles cardiaques doit faire évoquer le diagnostic de myocardite; s’il est confirmé, la clozapine doit être arrêtée.
  35. DEPRESSION RESPIRATOIRE
  36. ARRET CARDIAQUE
  37. FAUSSE ROUTE (RARE)
      Une fausse route peut survenir, de façon rare, chez les patients présentant une dysphagie ou au décours d’une intoxication aiguë.
  38. NAUSEE
  39. VOMISSEMENT
  40. DYSPHAGIE (TRES RARE)
  41. CONSTIPATION
      Nécessitant un traitement car elle peut évoluer très rarement vers une occlusion intestinale fonctionnelle.
  42. OCCLUSION INTESTINALE (TRES RARE)
  43. TOXICITE HEPATIQUE
      Quelques cas d’atteintes hépatiques, biologiques et ou cliniques ont été rapportés.
  44. INCONTINENCE URINAIRE
  45. RETENTION D’URINE
  46. PRIAPISME
  47. REACTION CUTANEE
  48. POIDS(AUGMENTATION) (RARE)
      Prises de poids importantes.
  49. GLYCEMIE(AUGMENTATION)
  50. CPK(AUGMENTATION)
  51. MORT SUBITE
      Des morts subites sont une éventualité connue chez les patients psychiatriques traités ou non par neuroleptiques : des cas identiques ont été rapportés sous clozapine.

  Précautions d’emploi

  2. MISE EN GARDE
     La clozapine peut provoquer une neutropénie pouvant évoluer vers une agranulocytose. La fréquence de l’agranulocytose est estimée à environ 0.46%.
     
     Son utilisation doit être limitée aux patients chez lesquels :
     
     – une numération/formule leucocytaire est normale avant le début du traitement (nombre absolu de leucocytes supérieur ou égal à 3500/mm3 et de polynucléaires neutrophiles supérieur ou égal à 2000/mm3).
     
     – et chez qui une numération/formule leucocytaire peut être réalisée régulièrement (toutes les semaines pendant les 18 premières semaines, et au moins une fois par mois par la suite, aussi longtemps que le traitement sera poursuivi).
     
     La durée de prescription ne doit pas excéder l’intervalle entre deux numération-formule leucocytaire. Il appartient à chaque prescripteur de contrôler la normalité de la numération-formule leucocytaire avant toute prescription ou renouvellement.
     
     Les médecins prescripteurs devront se conformer à l’ensemble des mesures de sécurité exigées (carnet de surveillance). A chaque consultation, il sera rappelé à un patient recevant du Leponex qu’il doit contacter immédiatement son médecin dés les premiers symptômes d’une infection ou d’une fièvre. Tout patient ou son entourage doit être informé que l’apparition de fièvre, d’angine ou d’une infection pouvant témoigner d’une agranulocytose impose d’avertir tout de suite le médecin traitant et de contrôler immédiatement l’hémogramme. En cas de modification franche de ce dernier, l’administration du neuroleptique sera interrompue.
  3. NEUTROPENIE
     En cas d’arrêt de traitement pour une neutropénie, selon les critères définis ci-dessous (nombre de leucocytes inférieur à 3000/mm3 et nombre absolu de neutrophiles inférieur à 1500/mm3), la clozapine ne doit pas être réintroduite.
  4. ASSOCIATION A DES MEDICAMENTS A FORT POTENTIEL LEUCOPENIANT
     La clozapine ne doit pas être utilisée de façon concomitante avec des thérapeutiques potentiellement leucopéniantes (notamment les neuroleptiques classiques ou les antidépresseurs). D’autre part, l’utilisation concomitante de neuroleptiques retard doit être proscrite (impossibilité d’élimination rapide de l’organisme en cas de neutropénie).
  5. INFECTION
     En cas d’infection, ou si le nombre absolu de leucocytes est inférieur à 3500/mm3, ou si le nombre de polynucléaires neutrophiles est inférieur à 2000/mm3, ou si ces chiffres diminuent de manière significative par rapport aux chiffres antérieurs tout en restant supérieurs à ces valeurs (leucocytes : 3500/mm3 , neutrophiles : 2000/mm3 ), la numération formule leucocytaire doit être immédiatement vérifiée.
     
     Si ces résultats sont confirmés, il convient dès lors d’effectuer une numération des leucocytes et des polynucléaires neutrophiles au rythme de deux fois par semaine au moins.
     
     Si le nombre absolu de leucocytes s’abaisse au-dessous de 3000/mm3, et/ou si le nombre absolu de neutrophiles est inférieur à 1500/mm3, le traitement par la clozapine doit être immédiatement interrompu. Une numération-formule leucocytaire sera effectuée dès lors quotidiennement et les patients suivis attentivement pour déceler d’éventuels symptômes pseudo-grippaux ou autres signes évoquant une infection.
     
     Si, malgré l’arrêt de la clozapine, le chiffre absolu de leucocytes s’abaisse au-dessous de 1000/mm3 et/ou si le nombre absolu de neutrophiles est inférieur à 500/mm3, le malade sera immédiatement transféré dans un service d’hématologie.
     
     De rares cas de leucémie ont été rapportés chez des patients sous clozapine sans qu’aucune relation causale n’ait été établie.
  6. AFFECTIONS HEPATIQUES
     En cas d’affection hépatique, une surveillance régulière de la fonction hépatique est nécessaire.
  7. FIEVRE
     Une fièvre transitoire, généralement bénigne, peut survenir, notamment pendant les trois premières semaines de traitement, parfois associée à une augmentation ou une diminution du nombre des leucocytes. La constatation d’une fièvre nécessite d’exclure une infection sous-jacente ou le développement d’une agranulocytose. Si la fièvre est élevée, l’éventualité d’un syndrome malin des neuroleptiques (caractérisé également par une pâleur et des troubles végétatifs) doit être envisagée.
  8. GROSSESSE
     Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effet tératogène de la clozapine.
     
     Dans l’espèce humaine :
     
     – aucune donnée n’est disponible concernant la clozapine ;
     
     – il n’existe aucune donnée sur le retentissement cérébral foetal des traitements neuroleptiques prescrits tout au long de la grossesse ;
     
     – chez les nouveau-nés de mères traitées au long cours par de fortes posologies de neuroleptiques, ont été rarement décrits : des signes digestifs liés aux propriétés atropiniques de certains produits (distension abdominale…) ; des syndromes extrapyramidaux.
     
     En conséquence :
     
     – le risque malformatif n’est pas évalué pour la clozapine ; son utilisation, notamment au cours du 1er trimestre, ne doit être envisagée que si nécessaire
     
     – il semble raisonnable d’essayer de limiter les durées de prescription pendant la grossesse ;
     
     – il est souhaitable de diminuer les posologies en fin de grossesse ;
     
     – il semble justifié de surveiller les fonctions neurologiques et digestives du nouveau-né.
  9. ALLAITEMENT
     Les études chez l’animal suggèrent que la clozapine est éliminée dans le lait maternel ; en conséquence, l’allaitement est déconseillé chez les mères recevant de la clozapine.
  10. CONDUCTEURS DE VEHICULES
      L’attention des conducteurs de véhicules et utilisateurs de machines doit être attirée sur la possibilité de somnolence, particulièrement en début de traitement.

  Contre-Indications

  2. ANTECEDENTS D’AGRANULOCYTOSE (absolue)
  3. NEUTROPENIE (absolue)
     Antécédents.
  4. HEMOPATHIE (absolue)
     Antécédents d’hémopathies susceptibles de donner une neutropénie ou une agranulocytose.
  5. AFFECTIONS HEPATIQUES SEVERES (absolue)
  6. AFFECTIONS RENALES SEVERES (absolue)
  7. AFFECTIONS CARDIAQUES GRAVES (absolue)
  8. ANGLE IRIDOCORNEEN ETROIT (absolue)
     Risque de glaucome par fermeture de l’angle.
  9. TROUBLES URETRO-PROSTATIQUES (absolue)
     Risque de rétention urinaire.
  10. EPILEPSIE (absolue)
      Non contrôlée.
  11. HYPERSENSIBILITE A CE PRODUIT (absolue)
  12. ASSOCIATION MEDICAMENTEUSE (relative)
      Associations déconseillées :
      – Alcool : majoration par l’alcool de l’effet sédatif des neuroleptiques. L’altération de la vigilance peut rendre dangereuse la conduite de véhicules ou l’utilisation de machines. Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l’alcool.
      – Carbamazépine : risque de majoration des effets hématologiques graves.

  Surdosage

  Traitement
  
  Dans les cas d’intoxication aiguë, une issue fatale est constatée dans 10% des cas environ, liée le plus souvent à une pneumopathie d’inhalation. Cependant, chez des malades n’ayant jamais reçu de la clozapine, une dose de 400 mg peut conduire à un coma
  menaçant le pronostic vital. Chez les jeunes enfants, l’ingestion de 50 à 200 mg entraîne une sédation profonde ou un coma.
  Les symptômes présentés sont les suivants : somnolence, léthargie, coma, confusion, hallucinations, agitation, délire, symptômes
  extrapyramidaux, hyperéflexie, convulsions, hypersalivation, mydriase, troubles de la vue, variations de la température, hypotension, collapsus, tachycardie, arythmie, pneumopathie d’inhalation, dépression respiratoire ou défaillance respiratoire,
  dyspnée.
  Traitement : lavage gastrique et/ou charbon activé dans les six premières heures suivant l’ingestion.
  Traitement symptomatique en milieu spécialisé pendant au moins cinq jours (possibilité de réactions retardées). Surveillance des signes
  vitaux, contrôle électrolytique et de l’équilibre acido-basique.
  L’utilisation de l’adrénaline et de ses dérivés doit être évitée dans le traitement de l’hypotension (possibilité d’effet inverse de l’adrénaline).
  

  Voies d’administration

  – 1 – ORALE
  
  

  Posologie & mode d’administration

  Posologie Usuelle :
  La posologie doit être adaptée individuellement. Pour chaque patient, la plus petite dose efficace devra être utilisée.
  – Posologie initiale :
  Un demi comprimé à vingt cinq mg (douze mg cinq), le premier jour ; la posologie peut
  être augmentée par paliers quotidiens de vingt cinq à cinquante mg, pour atteindre trois cents mg par jour, en quatorze à vingt et un jours. La dose sera, si une action sédative rapide est recherchée, augmentée ultérieurement par paliers de cinquante mg
  à raison d’un ou deux paliers par semaine ;
  Chez les sujets âgés et les patients ayant des antécédents épileptiques, cardiovasculaires, rénaux ou hépatiques, la progression posologique sera effectuée par paliers de vingt cinq mg.
  – Posologie moyenne :
  
  Trois cents à quatre cent cinquante mg par jour, en plusieurs prises. La dose totale quotidienne peut être répartie de facon inégale, la prise la plus importante se situant au coucher.
  – Posologie maximale recommandée :
  Six cents mg par jour, en
  sachant qu’il existe un risque accru de crises convulsives au-delà de quatre cents cinquante mg par jour ; chez quelques patients, des doses encore plus élevées peuvent être nécessaires : la progression des doses respectera des paliers n’excédant pas
  cent mg et la dose de neuf cents mg par jour ne doit jamais être dépassée ;
  – Posologie d’entretien :
  Après obtention d’un bénéfice thérapeutique maximum, celui-ci peut être maintenu en diminuant par paliers la posologie jusqu’à un niveau de cent
  cinquante à trois cents mg par jour, en doses fractionnées. Lorsque la dose quotidienne n’excède pas deux cents mg, une prise unique vespérale est possible.
  – Arrêt de traitement :
  Une réduction progressive de la posologie est recommandée, sur une
  période d’une à deux semaines. En cas d’événement indésirable grave, l’arrêt sera beaucoup plus rapide.
  En cas d’arrêt brutal, il est impératif de surveiller attentivement le patient (risque de rebond des symptômes psychotiques).
  – Reprise du traitement
  :
  Chez les patients dont la dernière prise de clozapine remonte à plus de deux jours, le traitement sera réinstauré à la dose de douze mg cinq (un demi-comprimé à vingt cinq mg) une à deux fois le premier jour. Si cette dose est bien tolérée, la
  progression posologique peut être plus rapide que lors de la première instauration de la clozapine.
  Si l’arrêt a duré plus d’une semaine, la surveillance hématologique doit être reprise comme lors de l’instauration du traitement.
  – Passage d’un
  neuroleptique classique à la clozapine :
  Il est recommandé de ne pas associer la clozapine aux neuroleptiques classiques. Avant de débuter un traitement par la clozapine chez un patient traité par un autre neuroleptique, il convient d’interrompre
  celui-ci en réduisant progressivement la dose sur une période d’environ une semaine. La clozapine pourra ensuite être introduite après un intervalle d’au moins vingt quatre heures suivant l’arrêt du neuroleptique, selon les modalités précédemment
  décrites.

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