DEPAKINE CHRONO 500 mg comprimés pelliculés sécables à libération prolongée
DEPAKINE CHRONO 500 mg comprimés pelliculés sécables à libération prolongée
Introduction dans BIAM : 18/2/1992
Dernière mise à jour : 25/4/2000
- Identification de la spécialité
- Présentation et Conditionnement
- Composition
- Propriétés Thérapeutiques
- Indications Thérapeutiques
- Effets secondaires
- Précautions d’emploi
- Contre-Indications
- Surdosage
- Voies d’administration
- Posologie et mode d’administration
Identification de la spécialité
Autres dénominations :
code expérimentation – LA 40220
Forme : COMPRIMES PELLICULES A LIBERATION PROLONGEE
Usage : adulte, enfant + de 6 ans
Etat : commercialisé
Laboratoire : SANOFI PHARMAProduit(s) : DEPAKINE
Evénements :
- octroi d’AMM 21/12/1987
- publication JO de l’AMM 23/4/1988
- mise sur le marché 16/1/1989
- rectificatif d’AMM 28/2/2000
Présentation et Conditionnement
Numéro AMM : 330180-2
1
flacon(s)
30
unité(s)
verre
blancEvénements :
- inscription SS 31/8/1988
- agrément collectivités 14/2/1989
Lieu de délivrance : officine et hôpitaux
Etat actuel : commercialisé
Conservation (dans son conditionnement) : 36
mois
A TEMPERATURE AMBIANTERégime : liste II
Réglementation des prix :
remboursé
65 %
Prix Pharmacien HT : 80.39 F
Prix public TTC : 101.10 F
TVA : 2.10 %
Composition
Expression de la composition : PAR UNITE DE PRISE
- VALPROATE SODIQUE 333 mg
- VALPROIQUE ACIDE 145 mg
- EUDRAGIT RS.PM excipient
- ETHYLCELLULOSE excipient
- SILICE COLLOIDALE excipient
- HYPROMELLOSE pelliculage
- GLYCEROL pelliculage
- EUDRAGIT E 100 pelliculage
- EUDRAGIT E 30D pelliculage
- MACROGOL 1500 pelliculage
- TALC pelliculage
- ANTIEPILEPTIQUE (DERIVE D’ACIDE GRAS) (principale)
Bibliographie : Classe ATC : N03A-G01.
Le valproate exerce ses effets pharmacologiques essentiellement au niveau du système nerveux central.
Ses propriétés anticonvulsivantes s’exercent contre des types très variés de crises convulsives chez l’animal et d’épilepsies chez l’homme.
Les études expérimentales et cliniques du valproate suggèrent deux types d’action anticonvulsivante.
Le premier est un effet pharmacologique direct en relation avec les concentrations en valproate du plasma et du cerveau.
Le second est apparemment indirect et vraisemblablement en relation avec des métabolites du valproate persistant dans le cerveau, ou avec des modifications des neurotransmetteurs ou avec des effets membranaires directs. L’hypothèse la plus généralement admise est l’hypothèse de l’acide gamma-aminobutyrique (GABA) dont le taux augmente après administration de valproate.
Le valproate diminue la durée des phases intermédiaires de sommeil avec une augmentation concomitante de sommeil lent.
Dans certaines études in vitro, il a été rapporté que le valproate de sodium pourrait stimuler la réplication du VIH-1. Cependant, cet effet est modeste, inconstant, non lié à la dose et non documenté chez l’homme.
*** Propriétés Pharmacocinétiques :
Les différentes études pharmacocinétiques effectuées avec le valproate ont montré que :
– la biodisponibilité sanguine du valproate après administration orale est proche de 100 % ;
– le volume de distribution est limité essentiellement au sang et aux liquides extra-cellulaires à échange rapide. Le valproate diffuse dans le LCR et dans le cerveau ;
– la demi-vie est de 15 à 17 heures ;
– l’efficacité thérapeutique nécessite une concentration sérique minimale de 40 à 50 mg/l, avec une large fourchette comprise entre 40 et 100 mg/l. Des taux se maintenant au-delà de 200 mg/l nécessitent une réduction de la posologie ;
– la concentration plasmatique d’équilibre est atteinte en 3 à 4 jours ;
– la fixation protéique du valproate est très importante. Elle est dose-dépendante et saturable ;
– l’excrétion du valproate est essentiellement urinaire après métabolisation par glucuroconjugaison et bêta-oxydation ;
– la molécule de valproate est dialysable, mais l’hémodialyse ne touche que la fraction libre de valproate sanguin (environ 10 %) ;
– le valproate n’est pas inducteur des enzymes impliqués dans le système métabolique du cytochrome P450 : contrairement à la plupart des autres antiépileptiques, il n’accélère pas de ce fait sa propre dégradation, ni celle d’autres substances telles que les estroprogestatifs et les antivitamines K.
Comparativement à la forme gastrorésistante du valproate de sodium, la forme à libération prolongée se caractérise, à dose équivalente, par :
– une disparition du temps de latence à l’absorption ;
– une absorption prolongée ;
– une biodisponibilité identique ;
– des concentrations maximales (Cmax) plasmatiques totales et libres moins élevées (Cmax abaissée de 25 % environ mais relativement stable en plateau, entre la 4 ème et la 14 ème heure) ; cet écrêtement des pics permet d’obtenir des concentrations d’acide valproïque plus régulières et réparties de façon plus homogène dans le nycthémère : après administration biquotidienne d’une même dose, l’amplitude des fluctuations plasmatiques est réduite de moitié ;
– une corrélation entre la dose et la concentration plasmatique (totale et libre) plus linéaire.
- ***
* Chez l’adulte :
– soit en monothérapie,
– soit en association à un autre traitement antiépileptique :
. Traitement des épilepsies généralisées : crises cloniques, toniques, tonico-cloniques, absences, crises myocloniques, atoniques, syndrome de Lennox-Gastaut.
. Traitement des épilepsies partielles : crises partielles avec ou sans généralisation secondaire.
* Chez l’enfant :
– soit en monothérapie,
– soit en association à un autre traitement antiépileptique :
. Traitement des épilepsies généralisées : crises cloniques, toniques, tonico-cloniques, absences, crises myocloniques, atoniques, syndrome de Lennox-Gastaut.
. Traitement des épilepsies partielles : crises partielles avec ou sans généralisation secondaire. - EPILEPSIE MYOCLONIQUE
- EPILEPSIE PARTIELLE
- EPILEPSIE(GRAND MAL)
- EPILEPSIE(PETIT MAL)
- PANCREATITE (EXCEPTIONNEL)
Des cas exceptionnels de pancréatite ont été rapportés nécessitant un arrêt précoce du traitement. Leur évolution est parfois fatale. - HEPATOPATHIE
– Hépatopathies :
* Conditions de survenue:
Des atteintes hépatiques d’évolution sévère parfois mortelle ont été rapportées exceptionnellement : les nourrissons et les jeunes enfants de moins de 3 ans présentant une épilepsie sévère et notamment une épilepsie associée a des lésions cérébrales, un retard psychique et/ou une maladie métabolique ou dégénérative d’origine génétique, sont les plus exposés à ce risque. Au-delà de l’âge de 3 ans, l’incidence de survenue diminue de façon significative et décroît progressivement avec l’âge.
Dans la grande majorité des cas, ces atteintes hépatiques ont été observées pendant les 6 premiers mois de traitement, le plus souvent entre la 2ème et la 12ème semaine et, généralement au cours de polythérapie antiépileptique.
* Signes évocateurs :
Le diagnostic précoce reste avant tout basé sur la clinique. En particulier, il convient de prendre en considération notamment chez les patients à risque 2 types de manifestations qui peuvent précéder l’ictère :
. d’une part des signes généraux non spécifiques, généralement d’apparition soudaine tels que asthénie, anorexie, abattement, somnolence, accompagnés parfois de vomissements répétés et de douleurs abdominales,
. d’autre part, une réapparition des crises épileptiques alors que le traitement est correctement suivi.
Il est recommandé d’informer le patient ou sa famille, s’il s’agit d’un enfant, que l’apparition d’un tel tableau doit motiver aussitôt une consultation. Celle-ci comportera, outre l’examen clinique, la pratique immédiate d’un contrôle biologique des fonctions hépatiques.
* Détection :
Pendant les six premiers mois de traitement, une surveillance des fonctions hépatiques doit être périodiquement pratiquée.
Parmi les examens classiques, le tests reflétant la synthèse protéique et notamment le TP (taux de prothrombine) sont les plus pertinents. La confirmation d’un taux de prothrombine anormalement bas, surtout s’il s’accompagne d’autres anomalies biologiques (diminution significative du fibrinogène et des facteurs de coagulation, augmentation de la bilirubine, élévation des transaminases) doit conduire à arrêter le traitement par le valproate de sodium (ainsi que par prudence et s’ils sont co-prescrits, les dérivés salicylés, puisqu’ils utilisent la même voie métabolique). - TERATOGENE
Risque lié au valproate :
– Chez l’animal : l’expérimentation met en évidence un effet tératogène chez la souris, le rat, le lapin.
– Dans l’espèce humaine : le risque global de malformation lors de l’administration au premier trimestre n’est pas supérieur à celui des autres antiépileptiques. Cependant, le valproate de sodium semble induire préférentiellement des anomalies de fermeture du tube neural : myéloméningocèle, spina bifida, etc., malformations dont le diagnostic anténatal est possible.
La fréquence de cet effet est de l’ordre de 1%.
Quelques cas de dysmorphies faciales et d’anomalies des membres ont été rapportés.
La fréquence de ces effets ne sont pas clairement établies à l’heure actuelle. - CONFUSION MENTALE
Quelques cas d’états stuporeux ou de léthargie aboutissant parfois à un coma transitoire (encéphalopathie), isolés ou associés à une recrudescence paradoxale des crises sous valproate de sodium, ont été observés, régressant à l’arrêt du traitement ou à la diminution des doses. Ces états surviennent le plus souvent lors de polythérapies (phénobarbital en particulier) ou d’augmentation brusque des doses de valproate de sodium. - CRISE CONVULSIVE
Quelques cas d’états stuporeux ou de léthargie aboutissant parfois à un coma transitoire (encéphalopathie), isolés ou associés à une recrudescence paradoxale des crises sous valproate de sodium, ont été observés, régressant à l’arrêt du traitement ou à la diminution des doses. Ces états surviennent le plus souvent lors de polythérapies (phénobarbital en particulier) ou d’augmentation brusque des doses de valproate de sodium. - NAUSEE
Condition(s) Exclusive(s) :
DEBUT DE TRAITEMENTEffet cédant en général au bout de quelques jours sans interruption du traitement.
- DOULEUR EPIGASTRIQUE
Condition(s) Exclusive(s) :
DEBUT DE TRAITEMENTEffet cédant en général au bout de quelques jours sans interruption du traitement.
- AMMONIEMIE(AUGMENTATION)
Isolée et modérée sans modification des tests biologiques hépatiques, fréquemment observée, surtout en cas de polythérapie, et ne devant pas faire interrompre le traitement.
Toutefois, des cas d’hyperammoniémie avec symptômes neurologiques (pouvant aller jusqu’au coma) ont aussi été rapportés, nécessitant alors des investigations complémentaires. - ALOPECIE
Effet passager et/ou dose dépendant. - TREMBLEMENT
Effet passager et/ou dose dépendant. - SOMNOLENCE
Effet passager et/ou dose-dépendant. - THROMBOPENIE
Des cas de thrombopénie dose-dépendante, généralement de découverte systématique et sans retentissement clinique ont été décrits.
En cas de thrombopénie symptomatique, si le taux de plaquettes et si le contrôle de la maladie épileptique le permettent, la seule diminution de posologie du valproate de sodium permet le plus souvent la régression de cette thrombopénie. - FIBRINEMIE(DIMINUTION)
Condition(s) Favorisante(s) :
DOSES ELEVEESDes cas de diminution du fibrinogène généralement sans retentissement clinique, ont été rapportés surtout à doses élevées. Le valproate de sodium a un effet inhibiteur pour la 2ème phase de l’agrégation plaquettaire.
- TEMPS DE SAIGNEMENT(ALLONGEMENT)
Condition(s) Favorisante(s) :
DOSES ELEVEESDes cas d’allongement du temps de saignement, généralement sans retentissement clinique, ont été rapportés surtout à doses élevées. Le valproate de sodium a un effet inhibiteur pour la 2e phase de l’agrégation plaquettaire.
- ANEMIE (RARE)
- LEUCOPENIE (RARE)
- APLASIE MEDULLAIRE (EXCEPTIONNEL)
- RASH
Exanthémateux. - SYNDROME DE LYELL (EXCEPTIONNEL)
- SYNDROME DE STEVENS-JOHNSON (EXCEPTIONNEL)
- ERYTHEME POLYMORPHE (EXCEPTIONNEL)
- TROUBLE RENAL (EXCEPTIONNEL)
- POIDS(AUGMENTATION)
- AMENORRHEE
- IRREGULARITE MENSTRUELLE
- MISE EN GARDE
– Recommandation :
L’introduction d’un médicament antiépileptique peut, rarement, être suivie d’une recrudescence des crises ou l’apparition d’un nouveau type de crise chez le patient, et ce indépendamment des fluctuations spontanées observées dans certaines maladies épileptiques. En ce qui concerne le valproate, il s’agit esseltiellement d’une modification du traitement antiépileptique concomitant ou d’une interaction pharmacocinétique, d’une toxicité (hépatopathie ou encéphalopathie) ou d’un surdosage.
– Hépatopathies :
* Conditions de survenue:
Des atteintes hépatiques d’évolution sévère parfois mortelle ont été rapportées exceptionnellement : les nourrissons et les jeunes enfants de moins de 3 ans présentant une épilepsie sévère et notamment une épilepsie associée a des lésions cérébrales, un retard psychique et/ou une maladie métabolique ou dégénérative d’origine génétique, sont les plus exposés à ce risque. Au-delà de l’âge de 3 ans, l’incidence de survenue diminue de façon significative et décroît progressivement avec l’âge.
Dans la grande majorité des cas, ces atteintes hépatiques ont été observées pendant les 6 premiers mois de traitement, le plus souvent entre la 2ème et la 12ème semaine et, généralement au cours de polythérapie antiépileptique.
* Signes évocateurs :
Le diagnostic précoce reste avant tout basé sur la clinique. En particulier, il convient de prendre en considération notamment chez les patients à risque 2 types de manifestations qui peuvent précéder l’ictère :
. d’une part des signes généraux non spécifiques, généralement d’apparition soudaine tels que asthénie, anorexie, abattement, somnolence, accompagnés parfois de vomissements répétés et de douleurs abdominales,
. d’autre part, une réapparition des crises épileptiques alors que le traitement est correctement suivi.
Il est recommandé d’informer le patient ou sa famille, s’il s’agit d’un enfant, que l’apparition d’un tel tableau doit motiver aussitôt une consultation. Celle-ci comportera, outre l’examen clinique, la pratique immédiate d’un contrôle biologique des fonctions hépatiques.
* Détection :
Pendant les six premiers mois de traitement, une surveillance des fonctions hépatiques doit être périodiquement pratiquée.
Parmi les examens classiques, le tests reflétant la synthèse protéique et notamment le TP (taux de prothrombine) sont les plus pertinents. La confirmation d’un taux de prothrombine anormalement bas, surtout s’il s’accompagne d’autres anomalies biologiques (diminution significative du fibrinogène et des facteurs de coagulation, augmentation de la bilirubine, élévation des transaminases) doit conduire à arrêter le traitement par le valproate de sodium (ainsi que par prudence et s’ils sont co-prescrits, les dérivés salicylés, puisqu’ils utilisent la même voie métabolique). - SURVEILLANCE BIOLOGIQUE
Pratiquer un contrôle biologique des fonctions hépatiques avant le début du traitement et une surveillance périodique pendant les six premiers mois, tout spécialement chez les patients à risque.
Il est à souligner que, comme la plupart des antiépileptiques, on peut observer, notamment en début de traitement, une augmentation modérée, isolée et transitoire des transaminases, en l’absence de tout signe clinique.
Dans ce cas, il est conseillé de pratiquer un bilan biologique plus complet (en particulier taux de prothrombine), de reconsidérer éventuellement la posologie et de réitérer les contrôles en fonction de l’évolution des paramètres.
Un examen hématologique (NFS incluant les plaquettes, temps de saignement et bilan de coagulation) est recommandé préalablement au traitement, ainsi qu’avant une intervention chirurgicale et en cas d’hématomes ou de saignements spontanés. - ENFANT
Chez l’enfant de moins de 3 ans, il est conseillé de n’utiliser le valproate de sodium qu’en monothérapie, après avoir évalué l’intérêt thérapeutique par rapport au risque d’hépatopathie chez les patients de cette classe d’âge.
Chez l’enfant, éviter la prescription simultanée de dérivés salicylés, compte tenu du risque d’hépatotoxicité et du risque hémorragique. - INSUFFISANCE RENALE
Tenir compte de l’augmentation des concentrations sériques libres en acide valproique, diminuer la posologie en conséquence. - SYNDROME ABDOMINAL AIGU
En cas de syndrome abdominal aigu, il est recommandé, avant tout geste chirurgical, de doser les enzymes pancréatiques, des cas exceptionnels de pancréatite ayant été rapportés. - TROUBLES METABOLIQUES
Le valproate de sodium est déconseillé chez les patients porteurs d’un déficit enzymatique du cycle de l’urée. Quelques cas d’hyperammoniémie associés à un état stuporeux ou à un coma ont été décrits chez ces patients.Chez les enfants présentant des antécédents hépatodigestifs inexpliqués (anorexie, vomissements, accès de cytolyse), accès de léthargie ou coma, retard mental ou en cas d’antécédents familiaux de décès néonatals ou dans l’enfance, des explorations métaboliques et notamment une ammoniémie à jeun et post-prandiale doivent être effectuées avant tout traitement par le valproate de sodium. - LUPUS ERYTHEMATEUX DISSEMINE
Bien que le valproate de sodium soit reconnu comme n’entraînant qu’exceptionnellement des manifestations d’ordre immunologique, son utilisation chez un sujet présentant un lupus érythémateux disséminé devra être pesée en fonction de la balance bénéfice/risque. - GROSSESSE
1 / Risque lié à l’épilepsie et aux antiépileptiques :
Tous antiépileptiques confondus, il a été montré que dans la descendance des femmes épileptiques traitées, le taux global de malformations est de 2 à 3 fois supérieur à celui (3 % environ) de la population générale. Bien que l’on constate une augmentation du nombre d’enfants malformés avec la polythérapie, la part respective des traitements et de la maladie n’a pas été réellement établie.
Les malformations le plus souvent rencontrées sont des fentes labiales et des malformations cardiovasculaires.
L’interruption brutale du traitement antiépileptique peut entraîner pour la mère une aggravation de la maladie préjudiciable au foetus.
2 / Risque lié au valproate de sodium :
– Chez l’animal : l’expérimentation met en évidence un effet tératogène chez la souris, le rat, le lapin.
– Dans l’espèce humaine : le risque global de malformation lors de l’administration au premier trimestre n’est pas supérieur à celui des autres antiépileptiques.
Cependant, le valproate de sodium semble induire préférentiellement des anomalies de fermeture du tube neural : myéloméningocèle, spina bifida, etc., malformations dont le diagnostic anténatal est possible. La fréquence de cet effet est de l’ordre de 1 %.
Quelques cas de dysmorphies faciales et d’anomalies des memebres ont été rapportés.
La fréquence de ces effets n’est pas clairement établie à l’heure actuelle.
3 / Compte tenu de ces données :
– chez une femme épileptique traitée par le valproate de sodium, il ne semble pas légitime de déconseiller une conception ;
– si une grossesse est envisagée, c’est l’occasion de peser à nouveau l’indication du traitement antiépileptique ;
– pendant la grossesse, un traitement antiépileptique efficace par le valproate de sodium ne doit pas être interrompu ; la monothérapie est souhaitable ; il convient d’administrer la dose journalière minimale efficace et de la répartir en plusieurs prises.
Toutefois, une surveillance anténatale spécialisée doit être mise en route pour déceler l’éventuelle survenue d’une anomalie de fermeture du tube neural.
4 / Chez le nouveau-né :
Les antiépileptiques ont pu provoquer un syndrome hémorragique chez le nouveau-né. Contrairement au phénobarbital et aux inducteurs enzymatiques, ce syndrome hémorragique, dans le cas du valproate de sodium, n’est probablement pas lié à un déficit en vitamine K.
Pratiquer une numération plaquettaire, un dosage du fibrinogène et un temps de coagulation (temps de céphaline activée : TCA) avant l’accouchement chez la mère. Des résultats normaux chez la mère ne permettent pas d’éliminer des anomalies de l’hémostase chez le nouveau-né.
Un accouchement traumatique peut majorer le risque hémorragique.
Pratiquer à la naissance un dosage du fibrinogène, un temps de coagulation (TCA), une numération plaquettaire chez le nouveau-né. - ALLAITEMENT
Le passage du valproate de sodium dans le lait maternel est faible, avec une concentration de 1 à 10 % du niveau sérique et, jusqu’ici, les enfants allaités et suivis dans la période néonatale n’ont pas présenté d’effet cliniquement décelé. - CONDUCTEURS DE VEHICULES
L’attention est attirée, notamment chez les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines, sur les risques de somnolence, particulièrement en cas de polythérapie anticonvulsivante ou d’association à d’autres médicaments pouvant majorer la somnolence.
- HEPATITE AIGUE
- HEPATITE CHRONIQUE
- ANTECEDENTS D’HEPATITE SEVERE
Personnel ou familial, notamment médicamenteuse. - HYPERSENSIBILITE A L’UN DES CONSTITUANTS
- PORPHYRIE HEPATIQUE
- ASSOCIATION MEDICAMENTEUSE
1 / Association contre-indiquée
Méfloquine : risque de survenue de crises épileptiques par augmentation du métabolisme de l’acide valproïque et effet convulsivant de la méfloquine.
2 / Association déconseillée
Lamotrigine : risque majoré de réactions cutanées graves (syndrome de Lyell). Par ailleurs, augmentation des concentrations plasmatiques de lamotrigine (diminution de son métabolisme hépatique par le valproate de sodium). Si l’association s’avère nécessaire, respect strict de l’escalade posologique de la lamotrigine et surveillance clinique étroite.
Signes de l’intoxication :
- COMA
- HYPOTONIE MUSCULAIRE
- HYPOREFLEXIE OSTEOTENDINEUSE
- MYOSIS
- DEPRESSION RESPIRATOIRE
- HYPERTENSION INTRACRANIENNE
Traitement
Le tableau clinique de l’intoxication aiguë massive comporte habituellement un coma calme, plus ou moins profond, avec hypotonie musculaire, hyporéflexie, myosis, diminution de l’autonomie respiratoire.
Quelques cas d’hypertension intracrânienne liée à
un oedème cérébral ont été décrits.
Les mesures à entreprendre en milieu hospitalier sont : évacuation gastrique si indiqué, maintien d’une diurèse efficace, surveillance cardiorespiratoire. Dans les cas très graves, on pratiquera éventuellement une
épuration extrarénale.
Le pronostic de ces intoxications est généralement favorable, cependant quelques décès ont été rapportés.
Voies d’administration
Posologie & mode d’administration
Posologie Usuelle :
Compte tenu du dosage, ce médicament est réservé à l’adulte et à l’enfant de plus de 17 kg.
Cette forme n’est pas adaptée à l’enfant de moins de 6 ans (risque de fausse-route).
La posologie moyenne est de 20 à 30 mg/kg par jour.
La
dose quotidienne est à administrer en 1 ou 2 prises, de préférence au cours des repas.
L’administration en une prise unique est possible dans le cas d’épilepsies bien équilibrées.
Avaler le comprimé sans l’écraser ni le croquer.
* Mise en route du
traitement par le valproate de sodium :
– lors de la substitution de la forme gastrorésistante du valproate de sodium par la forme à libération prolongée, il est conseillé, dans l’état actuel de nos connaissances, de maintenir la dose journalière ;
–
s’il s’agit d’un malade déjà en traitement et recevant d’autres antiépileptiques, introduire progressivement le valproate de sodium pour atteindre la dose optimale en deux semaines environ, puis réduire éventuellement les thérapeutiques associées en
fonction du contrôle obtenu ;
– s’il s’agit d’un malade ne recevant pas d’autres antiépileptiques, l’augmentation de la posologie s’effectue de préférence par paliers successifs tous les 2 ou 3 jours de façon à atteindre la posologie optimale en une
semaine environ.