ZIDOVUDINE

Introduction dans BIAM : 18/2/1992
Dernière mise à jour : 18/4/2001
Etat : validée

  • Identification de la substance
  • Propriétés Pharmacologiques
  • Mécanismes d'action
  • Effets Recherchés
  • Indications thérapeutiques
  • Effets secondaires
  • Effets sur la descendance
  • Précautions d'emploi
  • Contre-Indications
  • Voies d'administration
  • Posologie & mode d'administration
  • Pharmaco-Cinétique
  • Bibliographie
  • Spécialités contenant la substance

    Identification de la substance

    Formule Chimique :
    3'-azido-3'-désoxythymidine

    Ensemble des dénominations

    BAN : ZIDOVUDINE
    CAS : 30516-87-1
    DCF : ZIDOVUDINE
    DCIR : ZIDOVUDINE
    USAN : ZIDOVUDINE
    autre dénomination : AZIDODEOXYTHYMIDINE
    autre dénomination : AZIDOTHYMIDINE
    autre dénomination : AZT
    bordereau : 2790
    code expérimentation : BW-509U
    code expérimentation : BW-A509U
    dci : zidovudine
    rINN : ZIDOVUDINE

    Classes Chimiques


    Regime : liste I

    Proprietés Pharmacologiques

    1. ANTIVIRAL (principale certaine)
      VIROSTATIQUE

    2. ANTIRETROVIRAL (principale certaine)

    3. INHIBITEUR DE LA TRANSCRIPTASE INVERSE (principale certaine)

    4. INHIBITEUR NUCLEOSIDIQUE DE LA TRANSCRIPTASE INVERSE (principale certaine)

    Mécanismes d'action

    1. principal
      Sous l'action des kinases, formation de zidovudine triphosphate capable d'inhiber spécifiquement la transcriptase inverse virale notamment celle du HIV. De plus, en s'incorporant dans l'ADN proviral, en empêche son élongation.

    Effets Recherchés

    1. ANTIVIRAL (principal)

    Indications Thérapeutiques

    1. SIDA (principale)
      La mortalité à un an est réduite à 10% contre 39% chez les témoins :
      - N Engl J Med 1987;317:185-191.
      Améliore les troubles cognitifs du SIDA :
      - N Engl J Med 1988;319:1573-1578.
      Augmentation de la survie à 44 semaines (73%) en cas de pneumonie à pneumocystis carinii :
      - JAMA 1988;260:3009-3015.
      Efficacité limitée aux deux premières années de traitement :
      - JAMA 1994;271:1088-1092.
      Essai comparatif randomisé versus zalcitabine favorable, en monothérapie comme traitement de première intention :
      - JAMA 1995;273:295-301.
      Efficacité plus grande en cas d'association avec la didanosine ou la zalcitabine (essai randomisé) :
      - N Engl J Med 1996;335:1081-1090.

    2. INFECTION A VIH (principale)
      Formes à symptômes modérés:
      - Ann Intern Med 1990;112:727-737.
      Formes asymptomatiques. Les indications sont plus discutées.
      Essai positif. En particulier pour les sujets présentant un nombre de CD4 inférieur à 500 ou une diminution rapide des CD4 :
      - N Engl J Med 1990;322:941-949.
      Serait actif à faible dose :
      - N Engl J Med 1990;322:1009-1014.
      - N Engl J Med 1990;322:1015-1021.
      Revue générale :
      - Am J Med 1990;89:335-344.
      Chez l'enfant :
      - N Engl J Med 1991;324:1018-1025.
      Indication controversée chez les sujets asymptomatiques avec CD4>400 :
      - N Engl J Med 1993;329:297-303.
      Pas d'amélioration de l'évolution (essai Concorde sur 1700 sujets tirés au sort) :
      - Lancet 1994;343:871-881.
      Bénéfice discutable :
      - JAMA 1994;272:437-442.
      Efficace dans les formes très précoces (syndrome rétroviral aiguë), étude multicentrique euriopéenne portant sur 77 patients randomisés :
      - N Engl J Med 1995;333:408-413.
      L'association avec zidovudine-didanoside améliorerait les résultats chez les sujets ayant moins de 350 lymphocytes CD4 par millimètre cube :
      - Med Hyg 1995;53:2030.
      Efficacité démontrée de son association avec la didanosine ou la zalcitabine, avec ralentissement de la progression de la maladie et prolongation de la survie, dans une étude multicentrique randomisée de plus de 1000 sujets :
      - Lancet 1996;348:283-291.
      En association à la lamivudine, permettrait de réduire la charge virale et d'augmenter le nombre de CD4 (essai randomisé) :
      - JAMA 1996;276:111-117.
      - JAMA 1996;276:118-125.
      L'association à la lamivudine serait plus efficace que l'association zalcitabine + zidovudine (essai randomisé positif) :
      - Ann Intern Med 1996;125:161.
      Dans un essai randomisé de la trithérapie zidovudine+didanosine+névirapine, réduction plus importante de la charge virale et du risque de résistance :
      - JAMA 1998;279:930-937.
      L'association d'emblée de zidovudine,indinavir,lamivudine est plus efficace que leur administration séquentielle :
      - JAMA 1998;280:35-41.
      Essai randomisé vs placebo chez des femmes enceintes d'Afrique de l'ouest. La réduction du risque de transmission à l'enfant serait de 30% :
      - Lancet 1999;354:2050-2051.
      Méta-analyse des essais randomisés :
      - Lancet 1999;353:2014-2025.

    3. INFECTION A VIH DU NOUVEAU-NE(PREVENTION) (principale)
      Essai randomisé positif :
      - N Engl J Med 1994;331:1173-1180.
      Prévention du SIDA du nouveau né (étude non randomisée de 63 mères HIV positives) :
      - JAMA 1994;271:1925-1930.
      La zidovudine est efficace chez les mères asymptomatiques ayant plus de 200 CD4 par millimètre cube en prévention du SIDA du nouveau né :
      - Lettre du Pharmacologue 1994;8:120-121.
      Le traitement de la mère à partir de la 14ème semaine, puis celui du nouveau-né pendant 6 semaines, réduirait des 2/3 les risques de séropositivité chez l'enfant.
      Utilisation chez la femme enceinte :
      - Drugs 1995;50:43-47.
      Instauré dés le début de la grossesse, réduirait de 85 % la transmission de l'HIV 1 de la mère à l'enfant :
      - Med Sci Res 1995;23:727-731.
      Femme enceinte infectée par le VIH :
      - N Engl J Med 1996;335:1621-1629.
      Essai randomisé: un traitement de courte durée (de la 36ème semaine de gestation à l'accouchement) réduirait de moitié le risque de transmission materno-foetale:
      - Lancet 1999;353:773-780.
      Essai randomisé: un traitement de courte durée (en moyenne 27 jours) réduit le risque de transmission materno-foetale:
      - Lancet 1999;353:781-785.
      Essai randomisé: un traitement court périnatal réduirait d'environ 40% le risque de transmission materno-foetale:
      - Lancet 1999;353:786-792.
      Essai randomisé vs placebo chez des femmes enceintes d'Afrique de l'ouest. La réduction du risque de transmission à l'enfant serait de 30% :
      - Lancet 1999;354:2050-2051.
      Une comparaison de différentes durées de traitement chez la mère et chez l'enfant suggère de commencer le traitement à 28 semaines chez la mère :
      - N Engl J Med 2000;343:982-991.
      Le traitement de la mère serait aussi efficace après la 30ème semaine qu'avant. Etude rétrospective de 726 naissances:
      -AIDS 2000;14:2921-2927

    4. SARCOME DE KAPOSI (principale)
      Au cours du SIDA. L'association de la zidovudine à l'interféron alpha 2A ou 2B entraîne une réponse complète dans environ la moitié des cas :
      - Drugs 1993;46:515-578.

    5. EXPOSITION ACCIDENTELLE AU VIH (à confirmer)
      Echec dans un cas ; malgré l'administration immédiate de zidovudine, les tests serologiques se sont positivés :
      - N Engl J Med 1990;322:1375.

    6. THROMBOPENIE DU SIDA (à confirmer)
      - Ann Intern Med 1988;109:718-721.

    7. DEMENCE DU SIDA(PREVENTION) (à confirmer)
      - Br Med J 1989;299:819-821.

    8. HEPATITE CHRONIQUE A VIRUS B (à confirmer)
      Zidovudine associée à l'interféron alpha. Indication très controversée :
      - Hepatology 1993;17:383-388.

    9. LEUCEMIE-LYMPHOME A CELLULES T (à confirmer)
      En association à l'interféron alpha (type non précisé) :
      - N Engl J Med 1995;332:1744-1748.

    10. INFECTION A MYCOPLASMA (information négative)
      Semble sans activité :
      - Lancet 1992;340:484.

    11. CANCER DU FOIE (information négative)
      Serait inefficace dans les carcinomes hépatocellulaires et très toxique en association avec le méthotrexate (étude pilote négative) :
      - Invest New Drugs 1996;14:207-212.

    12. CANCER DU PANCREAS (information négative)
      Serait inefficace et très toxique en association avec le méthotrexate (étude pilote négative) :
      - Invest New Drugs 1996;14:207-212.

    Effets secondaires

    1. LYMPHOME NON HODGKINIEN (CERTAIN )
      Huit cas chez des sujets porteurs d'une infection à HIV :
      - Ann Intern Med 1990;113:276-282.

    2. DYSCHROMIE UNGUEALE (CERTAIN FREQUENT)
      Constatée chez 50% des Noirs et chez 30% des Blancs. Apparaît après un à deux mois de traitement :
      - Ann Intern Med 1990;112:145-146.

    3. PERIONYXIS (A CONFIRMER )
      Un cas d'origine infectieuse chez un nouveau-né neutropénique:
      - J Am Acad Dermatol 1999;40:322-324.

    4. ASTHENIE (CERTAIN RARE)

    5. FIEVRE (CERTAIN FREQUENT)

    6. FRISSON (CERTAIN FREQUENT)

    7. DOULEUR MUSCULAIRE (CERTAIN FREQUENT)

    8. MYOPATHIE (CERTAIN )
      Condition(s) Favorisante(s) :
      TRAITEMENT PROLONGE

      - N Engl J Med 1990;322:1098-1105.

    9. FAIBLESSE MUSCULAIRE (CERTAIN )
      - Am J Med 1989;86:814-818.

    10. POLYMYOSITE (CERTAIN )
      - Am J Med 1989;86:814-818.

    11. SYNDROME PSEUDOGRIPPAL (CERTAIN FREQUENT)

    12. ALOPECIE (A CONFIRMER )
      Un cas, après 2 semaines de traitement, réversible à l'arrêt :
      - Pharmacotherapy 1996;16:79-81.

    13. PRURIT (CERTAIN TRES RARE)

    14. REACTION D'HYPERSENSIBILITE (A CONFIRMER )
      Un cas débutant 12 heures après la première prise :
      - Ann Pharmacother 1996;30:1197.

    15. ERUPTION CUTANEE (CERTAIN RARE)
      Deux cas :
      - J Allergy Clin Immunol 1993;91:683-685.

    16. RASH (A CONFIRMER )
      Un cas, les récidives ont pu être prévenues par un traitement désensibilisant :
      - J Allergy Clin Immunol 1996;98:234-235.

    17. SYNDROME DE LYELL (A CONFIRMER )
      Un cas fatal dans un tableau de septicemie chez un sidéen :
      - Clin Infect Dis 1996;23:640-641.

    18. ANOREXIE (CERTAIN FREQUENT)

    19. NAUSEE (CERTAIN RARE)
      - Arch Intern Med 1992;152:2286-2292.

    20. VOMISSEMENT (CERTAIN RARE)
      Autre publication :
      - Arch Intern Med 1992;152:2286-2292.

    21. DOULEUR ABDOMINALE (CERTAIN RARE)

    22. DIARRHEE (CERTAIN RARE)

    23. ANEMIE (CERTAIN FREQUENT)
      Condition(s) Favorisante(s) :
      TRAITEMENT PROLONGE
      FORTE DOSE

      Grave, en particulier chez les patients ayant un nombre faible de lymphocytes T4 (> 100/mm3). Nécessite l'arrêt ou la réduction du traitement :
      - JAMA 1988;260:3009-3015.
      Un cas chez un malade atteint par le SIDA et ayant une bêta-thalassémie :
      - Presse Med 1989;18,177.
      Autre publication :
      - Arch Intern Med 1992;152:2286-2292.

    24. ANEMIE APLASTIQUE (A CONFIRMER )
      Un cas compliqué d'une nécrose hépatique anoxique chez un patient ayant une hépatite C chronique :
      - AIDS 1998;12:827-829.

    25. LEUCOPENIE (CERTAIN FREQUENT)
      Grave, en particulier chez les patients ayant un nombre faible de lymphocytes T4 (<100/mm3). Nécessite l'arrêt ou la réduction du traitement.

    26. NEUTROPENIE (CERTAIN FREQUENT)
      Condition(s) Favorisante(s) :
      FORTE DOSE

      - JAMA 1988;260:3009-3015.
      La neutropénie pourrait être réduite par un traitement au lithium :
      - Am J Med 1988;85:428-431.
      Elle atteindrait préférentiellement les sujets ayant un nombre de lymphocytes T4 faible (<100/mm3) et présentant un déficit plasmatique en vitamine B12.
      Autre publication :
      - Arch Intern Med 1992;152:2286-2292.

    27. APLASIE MEDULLAIRE (CERTAIN TRES RARE)
      Avec aplasie médullaire. Quatre cas rapportés après plusieurs semaines (14 à 17) de traitement du SIDA :
      - Ann Intern Med 1987;107:502-505.

    28. TOXICITE NEUROLOGIQUE (CERTAIN TRES RARE)
      Lancet 1986;2:1392-1393

    29. CEPHALEE (CERTAIN FREQUENT)

    30. CRISE CONVULSIVE (CERTAIN TRES RARE)
      - Lancet 1987;1:919-920.
      Un cas :
      - N Engl J Med 1988;318:250.
      Un cas de convulsions généralisées, après 6 jours de traitement pour une contamination accidentelle, chez un sujet sans antécédent d'épilepsie :
      - Lancet 1995;346:452.

    31. VERTIGE (CERTAIN FREQUENT)

    32. INSOMNIE (CERTAIN RARE)

    33. PARESTHESIE (CERTAIN RARE)

    34. ENCEPHALOPATHIE DE GAYET-WERNICKE (A CONFIRMER )
      - Lancet 1987;1:919.

    35. ULCERATION OESOPHAGIENNE (CERTAIN )
      Trois cas :
      - Ann Intern Med 1990;112:65-66.

    36. BILIRUBINEMIE(AUGMENTATION) (CERTAIN TRES RARE)
      - Arch Intern Med 1992;152:2286-2292.

    37. HYPOTENSION ARTERIELLE (A CONFIRMER )
      Un cas :
      - Br Med J 1990;300:163-164.

    38. COLORATION DE LA PEAU (A CONFIRMER )
      Pigmentation cutanéo-muqueuse :
      - Am J Med 1989;86:469-470.

    39. COLORATION DES ONGLES (CERTAIN )
      Bleue ou brune:
      - Ann Intern Med 1990;112:145-146

    40. COLORATION DES MUQUEUSES (A CONFIRMER )

    41. HEPATITE (CERTAIN )
      Associé à un rash cutané, fièvre, vomissements, chez 2 infirmières, 3 semaines après la mise en place d'un traitement associant à zidovudine et zalcitabine, en prophylaxie anti HIV, à la suite de piqures accidentelles par aiguille :
      - Ann Intern Med 1996;124:855.

    42. HEPATITE CHOLESTATIQUE (A CONFIRMER )
      - Ann Intern Med 1989; 110:85-86.

    43. HEPATITE FULMINANTE (A CONFIRMER )
      Un cas fatal :
      - Am J Gastroenterol 1993;88:464-466.

    44. STEATOSE HEPATIQUE (A CONFIRMER )
      Avec hépatomégalie massive. Huit cas :
      - AIDS 1993;7:379-385.
      Un cas, associé à une acidose lactique et d'issue fatale :
      - Clin Infect Dis 1995;21:973-976.

    45. INSUFFISANCE HEPATOCELLULAIRE (CERTAIN )
      Deux cas, associés à une acidose lactique chez 2 malades atteints du SIDA:
      - Crit Care Med 1997;25:1425-1430.

    46. THROMBOPENIE (A CONFIRMER )
      Un cas :
      - Arch Dermatol 1991;127:1068-1069.

    47. VASCULARITE (A CONFIRMER )
      Vascularite leucocytoclasique :
      - Arch Intern Med 1992;152:850-851.

    48. MYOCARDIOPATHIE (A CONFIRMER )
      - Ann Intern Med 1992;116:311-313.
      Les troubles de la fonction cardiaque parfois observés chez l'enfant traité ne doivent pas faire interrompre le traitement : ils seraient dus à l'infection par le HIV et non au traitement :
      - N Engl J Med 1992;327:1260-1265.

    49. CACOSMIE (A CONFIRMER )
      Un cas observé avec réintroduction positive :
      - Presse Med 1994;23:393.

    50. POLYARTHRITE (A CONFIRMER )
      Un cas décrit :
      - Br Med J 1994;309:97.

    51. ACIDOSE LACTIQUE (CERTAIN TRES RARE)
      Un cas, associée à une stéatose hépatique et d'issue fatale :
      - Clin Infect Dis 1995;21:973-976.
      Deux cas, associés à une insuffisance hépatocellulaire chez 2 malades atteints du SIDA:
      - Crit Care Med 1997;25:1425-1430.
      Acidose lactique avec insuffisance hépatocellulaire, un cas décrit probablement dû à une toxicité mitochondriale multitissulaire de la zidovudine:
      - Gastroenterol Clin Biol 1997;21:979-981.

    52. TOXICITE CARDIAQUE (INFORMATION NEGATIVE )
      Pas de toxicité cardiaque chez les nourrissons observés après exposition à la zidovudine 'in utero' :
      - N Engl J Med 2000;343:759-766.

    Effets sur la descendance

    1. NON TERATOGENE CHEZ L'ANIMAL
      Etudes faites chez le Rat et le Lapin.
      Par contre, chez le singe, une toxicité mitochondriale a été rapportée :
      - Prescrire 1999;19:591.

    2. NON TERATOGENE CHEZ L'HOMME
      - N Engl J Med 1992;326:857-861.
      N'entraînerait pas de conséquence néfaste sur les nouveaux-nés de mère traitées durant le 3ème trimestre de leur grossesse :
      - Am J Obstet Gynecol 1993;168:1510-1516.
      Etude multicentrique franco-américaine sur 434 femmes (protocole 076): l'exposition in utero n'augmenterait ni le taux de prématurité, ni la fréquence d'apparition d'anomalie. Seule une augmentation de la fréquence de survenue d'une anémie au cours des 6 premières semaines de vie est détectée:
      - AIDS 1998;12:1805-1813.
      Aucun effet indésirable relevé chez les enfants nés de mères traitées pendant la grossesse: étude randomisée de 234 enfants pendant 4 ans :
      - JAMA 1999;281:151-157.
      Controversé : 8 cas de troubles neurologiques ou de cardiomégalie sévère, rapportés à une toxicité mitochondriale ont été rapportés :
      - Prescrire1999;19:591.
      Pas d'anomalie cardiaque aiguë ou chronique de la fonction ventriculaire gauche dans une étude chez 440 enfants (48 exposés en période périnatale à la zidovudine) :
      - N Engl J Med 2000;343:759-766.
      - N Engl J Med 2000;343:803-805.

    3. MALFORMATIONS CONGENITALES
      Le risque d'anomalies congénitales moyennes serait multiplié par près de 3 par rapport à la population générale (enquête US sur 1932 naissances) :
      - J Acquir Immune Defic Syndr 2000;24:249-256.

    Précautions d'emploi

    1. INSUFFISANCE RENALE SEVERE
      Réduire les doses de 50% lorsque la clairance de la créatinine est <25 ml/mn:
      - Am J Health Syst Pharm 1998;55:2528-2533.

    2. INSUFFISANCE HEPATOCELLULAIRE
      Réduire les doses de 50% :
      - Am J Health Syst Pharm 1998;55:2528-2533.

    3. ENFANT
      Absence d'étude clinique.

    4. SUJET AGE
      Absence d'étude clinique.

    5. GROSSESSE
      Bien qu'il ne semble pas y avoir d'effet nocif chez l'enfant :
      - N Engl J Med 1992;326:857-861.
      Autre référence :
      - Drugs 1995;50:43-47.

    Contre-Indications

    1. TROUBLES HEMATOLOGIQUES

    2. HYPERSENSIBILITE
      Hypersensibilité connue à la zidovudine.

    3. ALLAITEMENT

    Voies d'administration

    - 1 - INTRAVEINEUSE
    - 2 - ORALE

    Posologie et mode d'administration

    Doses usuelles :

    * Voie intraveineuse :
    - Adulte : vingt milligrammes par kilogramme de poids corporel et par jour en six prises (soit environ deux cents à trois cents milligrammes toutes les 4 heures).
    En cas de toxicité hématologique modérée, la dose sera réduite de moitié. Dans les cas sévères, le traitement sera suspendu jusqu'au retour des valeurs à la normale puis repris à doses réduites de moitié.
    - Enfant : de six cent cinquante milligrammes par mètre carré et par jour à mille milligrammes par mètre carré et par jour.

    * Voie orale ( au cours ou en dehors d'un repas ) :
    - Adulte : chez les patients symptomatiques de plus de 70 kg : deux cents milligrammes toutes les quatre heures soit une dose totale de mille deux cents milligrammes par jour.
    chez les patients asymptomatiques, commencer par cinq cents milligrammes par jour
    - Enfant de plus de trois mois : cent quatre-vingts milligrammes par mètre carré de surface corporelle, toutes les six heures.

    Remarque
    L'association de probénécide qui retarde l'élimination de la zidovudine et entraîne une augmentation de 100% de sa biodisponibilité pourrait permettre une réduction de la fréquence de l'administration de la zidovudine :
    - Clin Pharmacol Ther 1989;46:494-500.

    Pharmaco-Cinétique

    - 1 - DEMI VIE 1 heure(s)
    - 2 - ELIMINATION voie rénale

    Absorption
    La biodisponibilité par voie orale de l'ordre de 65%. L'association de probénécide retarde l'élimination de la zidovudine et entraine une augmentation de près de 100% de sa biodisponibilité. Cela pourrait permettre la réduction de la fréquence d'administration de zidovudine :
    - Clin Pharmacol Ther 1989;46:494-500.
    La prise d'un repas riche en graisse retarde la résorption mais ne change pas la biodisponibilité par voie orale :
    - Pharmacotherapy 1994;14:657-668.
    Dans une étude pharmacocinétique chez l'enfant et le nouveau-né, augmentation de la biodisponibilité et de l'élimination pendant les premiers mois de la vie :
    - Clin Pharmacol Ther 1999;66:16-24.
    Répartition
    La fixation aux protéïnes plasmatiques est de trente cinq pour cent, le rapport lcr/plasma de 0,5, l'activité de la zidovudine pourrait être plus liée à la concentration intracellulaire de zidovudine qu'à ses taux plasmatiques :
    - Ther Drug Monit 1990;12:481-89.
    Demi-Vie
    (1.00)
    La demi-vie n'est pas allongée en cas d'insuffisance rénale, en revanche le métabolite glucuroconjugué s'accumule. Les conséquences restent a établir.
    Métabolisme
    Formation de métabolites glycuroconjugués.
    Elimination
    (RENALE)
    Soixante quinze pour cent de la dose administrée sont éliminés par les urines sous forme glycuroconjuguée et quinze pour cent sous forme inchangée.

    Bibliographie

    - Antimicrob Agents Chemother 1987;31:1972-1977.
    - JAMA 1988;260:3051-3052. (REVUE)
    - N Engl J Med 1988;319:1573-1578. (INDICATION) résultats sur l'état neuropsychologique.
    - Drugs 1989;37:408-450.
    - Clin Pharmacokinet 1989;17:1-9. (PHARMACOCINETIQUE)
    - Clin Pharmacol Ther 1989;46:190-197. (PHARMACOLOGIE)*
    - Inpharma 1989;709:19. (BIBLIO)*
    - Thérapie 1989;44:385-418.
    - Ann Intern Med 1990;112:721-723.*
    - Ann Intern Med 1990;112:727-737.*
    - Am J Med 1990;89:355-44 (pages ?)
    - Ann Intern Med 1990;113:604-618.
    - DICP 1990;24:754-760.
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    - Drugs 1993;46:515-578. (REVUE GENERALE)*
    - Drug Saf 1994;10:281-291. (EFFETS SECONDAIRES)*
    - Drugs 1995; 49:20-36. (EFFETS A LONG TERME)
    - Drugs 1995;49,Suppl1:1-40.

    Spécialités

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    Principe actif présent en constituant unique dans les spécialités étrangères suivantes :


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