DOXORUBICINE CHLORHYDRATE
DOXORUBICINE CHLORHYDRATE
Introduction dans BIAM : 18/2/1992
Dernière mise à jour : 5/4/2001
Etat : validée
- Identification de la substance
- Propriétés Pharmacologiques
- Mécanismes d’action
- Effets Recherchés
- Indications thérapeutiques
- Effets secondaires
- Effets sur la descendance
- Pharmaco-Dépendance
- Précautions d’emploi
- Contre-Indications
- Voies d’administration
- Posologie & mode d’administration
- Pharmaco-Cinétique
- Bibliographie
- Spécialités contenant la substance
Identification de la substance
Formule Chimique :
Antibiotique isolé à partir d’un mutant de Streptomyces peuceticus ou chlorhydrate de (1S,3S)-amino-3 tridésoxy-2,3,6 alpha-L-lyxo-hexopyranoside de glycoloyl-3 trihydroxy-3,5,12 méthoxy-10 dioxo-6,11 naphtacènyl-1Ensemble des dénominations
BANM : DOXORUBICIN HYDROCHLORIDE
CAS : 25316-40-9
DCIMr : CHLORHYDRATE DE DOXORUBICINE
autre dénomination : ADRIAMYCINE CHLORHYDRATE
bordereau : 1867
code expérimentation : NSC-123127
code expérimentation : RB-1478
dcim : chlorhydrate de doxorubicine
rINNM : DOXORUBICIN HYDROCHLORIDE
sel ou dérivé : DAUNORUBICINE CHLORHYDRATE
sel ou dérivé : EPIRUBICINE CHLORHYDRATE
sel ou dérivé : PIRARUBICINE CHLORHYDRATE
sel ou dérivé : ZORUBICINE CHLORHYDRATE
sel ou dérivé : ACLARUBICINE CHLORHYDRATEClasses Chimiques
Molécule(s) de base : DOXORUBICINE
- ANTINEOPLASIQUE (principale certaine)
- ANTIBIOTIQUE (principale certaine)
- ANTIBIOTIQUE ANTINEOPLASIQUE (principale certaine)
- INTERCALANT (principale certaine)
- IMMUNOSUPPRESSEUR (principale certaine)
Mécanismes d’action
- principal
Agent intercalant qui agit en se liant à la topoisomérase II pour former un complexe ADN-topoisomérase II- doxorubicine :
– Cancer Res 1989;49:5965-5972.
Inhibe la synthèse de l’ARN ribosomal.
Se lie à la membrane cellulaire (cardiolipine et spectrine) et altère leur fonction.
Forme des radicaux libres.
Par ses effets pro-apoptotique et antiprolifératif pourrait réduire les phénomènes de resténose :
– J Am Coll Cardiol 1997;29,SupplA:421.
- ANTICANCEREUX (principal)
- LEUCEMIE AIGUE LYMPHOBLASTIQUE (principale)
- LEUCEMIE AIGUE MYELOBLASTIQUE (principale)
- LEUCEMIE MYELOIDE CHRONIQUE(CRISE BLASTIQUE) (principale)
- MALADIE DE HODGKIN (principale)
Polychimiothérapie : doxorubicine associée à bléomycine, vinblastine et dacarbazine (protocole ABVD). - LYMPHOME DIFFUS A GRANDES CELLULES (principale)
Polychimiothérapie suivant plusieurs protocoles :
– cyclophosphamide, vincristine, doxorubicine, prednisone (protocole CHOP).
– bléomycine, doxorubicine, cyclophosphamide, vincristine, prednisone, méthotrexate, avec leucovorine comme protecteur (protocole M-BACOP).
– prednisone, méthotrexate-leucovorine, doxorubicine, cyclophosphamide, étoposide et méchloréthamine, vincristine, procarbazine, prednisone (protocole PROMACE-MOPP).
– bléomycine, doxorubicine, cyclophosphamide, vincristine, prednisone, procarbazine (protocole COP-BLAM)
– bléomycine, doxorubicine, cyclophosphamide, vincristine, prednisone (protocole BACOP). - CANCER DU POUMON A PETITES CELLULES (principale)
Polychimiothérapie : doxorubicine associée au cyclophosphamide et à la vincristine, au cisplatine, étoposide. - CANCER DU SEIN METASTASE (principale)
Polychimiothérapie : doxorubicine associée au 5-fluorouracile et au cyclophosphamide (protocole FAC).Etude conjointe de 18 protocoles: le taux de réponse est de 65% (16,6% de réponses complètes), en cas de forme métastasée:
– Cancer 1999;85:104-111.
L’association de vinorelbine n’améliore pas les résultats :
– J Clin Oncol 2000;18:2385-2394 - CANCER DE L’OVAIRE (principale)
- CANCER DE LA VESSIE (principale)
Cancer superficiel à cellules transitionnelles. Instillations vésicales :
– J Urol 1977;118:757.
Polychimiothérapie : méthotrexate, vincristine, doxorubicine, cyclophosphamide (protocole MVAC).
L’association de verapamil diminue la fréquence des rechutes à 3 ans; étude randomisée chez 157 malades:
– Cancer Chemother Pharmacol 1998;42:367-372. - MYELOME MULTIPLE (principale)
Polychimiothérapie : vincristine, doxorubicine, dexaméthasone (protocole VAD). - NEUROBLASTOME (principale)
Chez l’enfant. - SARCOME D’EWING (principale)
Polychimiothérapie : doxorubicine, cyclophosphamide, vincristine. - OSTEOSARCOME (principale)
Mono ou polychimiothérapie. - SARCOME DES PARTIES MOLLES (principale)
A été utilisé en monothérapie, notamment dans les formes métastatiques, avec des réponses objectives de l’ordre de 20 % :
– Presse Med 1995;24:1214-1220.
En association au traitement local et/ou à la chimiothérapie dans les tumeurs resécables; méta-analyse de 14 essais concernant les récidives locales ou les métastases :
– Lancet 1997;350:1647-1654. - CANCER DE LA THYROIDE (à confirmer)
En association au cisplatine :
– Cancer Treat Rep 1986;70:405-407. - CANCER DE LA PROSTATE (secondaire)
- CANCER DE L’ESTOMAC (secondaire)
- CANCER DU FOIE (information négative)
Essai contrôlé chez des malades atteints de carcinome hépatocellulaire et traités par tamoxifène. Pas d’effet additionnel de la doxorubicine :
– Eur J Gastroenterol Hepatol 2000;12:281-284. - TUMEUR CARCINOIDE (secondaire)
Traitement des métastases hépatiques.
En association avec l’occlusion de l’artère hépatique et un traitement par la dacarbazine, entraînerait une importante régression tumorale :
– Ann Intern Med 1994;120:302-309. - NEPHROBLASTOME (secondaire)
- INSULINOME PANCREATIQUE (controversé)
Dans l’insulinome malin, pas d’efficacité de l’association doxorubicine-streptozocine. Etude chez 16 malades :
– Cancer 1999;86:944-948. - SARCOME DE KAPOSI (secondaire)
– J Acquir Immune Defic Syndr 1993;6:259-264.
Actif sous forme de liposomes par voie intraveineuse :
– Am J Health-Syst Pharm 1995;52:2001-2004.
1 cas traité avec succès :
– Lancet 1997;350:1363-1364. - LYMPHOME NON HODGKINIEN (à confirmer)
Essai randomisé: l’efficacité de l’épirubicine et de la doxorubicine est identique. L’incidence et la gravité des neutropénies seraient supérieures sous épirubicine :
– Cancer 1998;82:2282-2288.
- COMMENTAIRE GENERAL
Etude chez 45 malades de la forme liposomale-pegylée montrant la corrélation entre la pharmacocinétique et la survenue d’effets secondaires:
– Cancer 2000;89:1037-1047 - NAUSEE (CERTAIN FREQUENT)
3 à 6 heures après l’injection. - VOMISSEMENT (CERTAIN FREQUENT)
3 à 6 heures après l’injection. - STOMATITE (CERTAIN FREQUENT)
- ULCERATION DE LA BOUCHE (CERTAIN FREQUENT)
- ULCERATION DE LA MUQUEUSE NASALE (CERTAIN FREQUENT)
Ulcération rhinopharyngée nécrotique. - DIARRHEE (CERTAIN TRES RARE)
- FIEVRE (CERTAIN TRES RARE)
- NECROSE CUTANEE (CERTAIN TRES RARE)
Condition(s) Exclusive(s) :
EXTRAVASATION PERIVEINEUSE - CANCER DE LA PEAU (CERTAIN TRES RARE)
Un cas, au point d’injection, survenue onze ans après une extravasation lors d’une perfusion :
– N Engl J Med 1995;332:754. - ALOPECIE (CERTAIN FREQUENT)
Dans 90% des cas survient trois semaines après la première injection, réversible en deux à cinq mois après arrêt du traitement. - LEUCOPENIE (CERTAIN FREQUENT)
Maximale en 10 à 15 jours. - THROMBOPENIE (CERTAIN FREQUENT)
Maximale en 10 à 15 jours. - ANEMIE (CERTAIN FREQUENT)
- APLASIE MEDULLAIRE (CERTAIN FREQUENT)
- TOXICITE CARDIAQUE (CERTAIN )
Revue sur le rôle du fer et des radicaux libres dans la cardiotoxicité des anthracyclines :
– FASEB J 1999:13:199-212.
La cardiotoxicité serait due à une réduction sous l’effet d’un stress oxydatif de la transcription du gène codant la protéine transporteuse de calcium, SERCA 2 :
– Circ Res 2000;86:8-14.
Autre référence :
– Drug Saf 2000;22:263-302. - TROUBLE DE LA REPOLARISATION (CERTAIN FREQUENT)
– FASEB J 1990;4:3076-3086. - TACHYCARDIE SINUSALE (CERTAIN FREQUENT)
L’accélération du pouls survenant 24 heures après l’administration est un signe de toxicité cardiaque :
– Am J Med 1984;77:399.
– FASEB J 1990;4:3076-3086.
– N Engl J Med 1991;324:808-814.
– N Engl J Med 1991;324:843-844. - INSUFFISANCE CARDIAQUE CHRONIQUE (CERTAIN FREQUENT)
Condition(s) Favorisante(s) :
DOSE CUMULATIVE ELEVEEFavorisée par des doses supérieures à 550 mg/m2, et la préexistance de facteurs de risque.
Surveillance échographique et angiographique (étude de la fraction d’éjection systolique isotopique) :
– Arch Mal Coeur Vaiss 1981;74:1341-1348.
– Am J Med 1987;82:1109-1118.
– FASEB J 1990;4:3076-3086.
– Ann Intern Med 1979;91:710-717.
Peut survenir tardivement (plus de 4 ans après l’arrêt du traitement) :
– JAMA 1991;266:1672-1677.
Un cas se révélant 7 ans après utilisation du produit :
– Anti Cancer Drugs 1992;3:367-369.
Anomalies échocardiographiques constantes deux ans ou plus après la fin du traitement chez cent vingt sujets, enfants ou adultes, plus sévères chez la femme :
– N Engl J Med 1995;332:1738-1743.
Revue de cet effet secondaire:
– N Engl J Med 1998;339:900-905.
Une insuffisance cardiaque apparaîtrait chez 5 % des enfants dans les 15 ans suivant le traitement par une anthracycline. Une dose cumulée supérieure à 300 mg / m2 constituerait un facteur de risque:
– J Clin Oncol 2001;19:191-196 - EXTRASYSTOLE AURICULAIRE (CERTAIN FREQUENT)
Extrasysoles auriculaires et ventriculaires potentialisées par l’hyperthermie :
– JAMA 1979;241:1816.
– FASEB J 1990;4:3076-3086.
La doxorubicine, en 5 cures à 3 semaines d’intervalle, ne semblerait pas provoquer d’arythmie, même s’il existe des antécédents de troubles du rythme :
– Acta Oncol 1991;30:843-846. - EXTRASYSTOLE VENTRICULAIRE (CERTAIN )
Extrasysoles auriculaires et ventriculaires potentialisées par l’hyperthermie :
– JAMA 1979;241:1816.
– FASEB J 1990;4:3076-3086.
La doxorubicine, en 5 cures à 3 semaines d’intervalle, ne semblerait pas provoquer d’arythmie, même s’il existe des antécédents de troubles du rythme :
– Acta Oncol 1991;30:843-846. - MYOCARDITE (CERTAIN TRES RARE)
Condition(s) Exclusive(s) :
TRAITEMENT PROLONGEPeut se voir au début du traitement. Semble annoncée par un microvoltage à l’ECG et des troubles de la repolarisation. Est rarement réversible :
– Am J Med 1978;65:823-832.
– FASEB J 1990;4:3076-3086.
Un cas de cardiomyopathie apparaîssant 9 ans après l’arrêt du traitement et nécessitant une transplantation :
– Arch Dis Child 1992;67:153.
– Ann Pharmacother 1994;28:1063-1072. - PERICARDITE (CERTAIN )
– Am J Med 1978;65:823-832. - ARRET CARDIAQUE (CERTAIN TRES RARE)
– Cancer 1979;44:1588-1591. - CPK(AUGMENTATION) (CERTAIN FREQUENT)
- COLORATION DE LA PEAU (CERTAIN RARE)
Touche les paumes, les ongles, la peau, le long des veines injectées. Pas toujours réversible :
– Sem Hop Paris 1983;59:1840. - URICEMIE(AUGMENTATION) (CERTAIN FREQUENT)
- COLORATION DE L’URINE (CERTAIN TRES RARE)
Urines rouges pendant 24-48 heures, après injection. - ONYCHOLYSE (CERTAIN TRES RARE)
Séparation spontanée de l’ongle et de la pulpe unguéale. Trois car rapportés lors de l’association adriamycine-vincristine :
– Br Med J 1985;290:675-676.
Lors de l’utilisation de l’association doxorubicine mithoxantrone :
– Cancer Chemother Pharmacol 1989;24:69-70. - EPIDERMOLYSE AIGUE (CERTAIN )
Favorisée par une irradiation cutanée diffuse :
– Mayo Clin Proc 1980;55:711. - STERILITE (CERTAIN )
Réversibilité inconnue. - OEDEME PERIORBITAIRE (CERTAIN )
– Am J Ophtalmol 1989;108:709. - BLEPHAROSPASME (CERTAIN )
– Am J Ophtalmol 1989;108:709. - ACUITE VISUELLE(DIMINUTION) (CERTAIN )
– Am J Ophtalmol 1989;108:709. - PHOTOPHOBIE (CERTAIN TRES RARE)
Persistante et associée à une inflammation chronique de l’oeil. Deux cas :
– Cancer Nurs 1989;12:329. - LARMOIEMENT (CERTAIN TRES RARE)
Immédiatement après injection intraveineuse :
– Cancer 1982;49:1999. - CONJONCTIVITE (CERTAIN TRES RARE)
– Cancer 1982;49:1999. - FLUSH (CERTAIN TRES RARE)
Flush facial. Neuf cas décrits chez des femmes, immédiatement ou quelques heures après administration :
– Arch Dermatol 1992;128:1408. - REACTION D’HYPERSENSIBILITE (CERTAIN )
Réaction d’HSR (érythème, prurit, urticaire) après instillation intravésicale. - FIBROSE VESICALE (CERTAIN TRES RARE)
Fibrose de la paroi vésicale, après traitement intravésical :
– J Urol 1989;143:816. - SYNDROME DE BUDD-CHIARI (A CONFIRMER )
Deux cas rapportés lors de l’association à d’autres antimitotiques :
– Gastroenterol Clin Biol 1983;7:894-897. - MYOCARDIOPATHIE (A CONFIRMER )
Un cas réversible à long terme (2 ans) :
– Sem Hop Paris 1990;66:2311-2313.
Revue générale:
– N Engl j Med 1998;339:900-905. - BLOC AURICULOVENTRICULAIRE (A CONFIRMER )
Un cas de BAVIII nécessitant d’être appareillé :
– Lancet 1992;340:858. - HEPATITE FULMINANTE (A CONFIRMER )
Un cas fatal chez un patient atteint du SIDA :
– Lancet 1993;341:383-384.
- NON TERATOGENE CHEZ L’ANIMAL
- EMBRYOTOXICITE CHEZ L’ANIMAL
- INFORMATION MANQUANTE DANS L’ESPECE HUMAINE
- INSUFFISANCE HEPATOCELLULAIRE SEVERE
Réduction importante des doses (de 50% à 75%). - HYPERBILIRUBINEMIE
La clairance de la doxorubicine est réduite, mais il n’y a pas de relation étroite aec le degré d’hyperbilirubinémie; étude chez 24 malades:
– Cancer Chemother Pharmacol 1998;42:229-234.
- GROSSESSE
Embryotoxique chez l’animal. - LEUCOPENIE
- THROMBOPENIE
- APLASIE MEDULLAIRE
- INSUFFISANCE CARDIAQUE
- ALLAITEMENT
Ne devrait pas être prescrit pendant l’allaitement:
– N Engl J Med 2000;343:118-126 - DEFICIT EN G6PD
Risque d’anémie hémolytique :
– N Engl J Med 1991;324:169-174.
– Lettre du Pharmacologue 1991;5,8:283-285.
Voies d’administration
– 1 – INTRAVEINEUSE
– 2 – INTRAPLEURALE
– 3 – INTRAVESICALE
Posologie et mode d’administration
Doses usuelles chez l’adulte par voie intraveineuse :
– Quarante-cinq à soixante-quinze milligrammes par mètre carré de surface corporelle et par cycle en une injection unique. Le produit sera administré en 2 à 3 minutes dans la tubulure d’une perfusion
de sérum physiologique ou de glucose à 5%. Le produit sera utilisé toutes les 3 à 4 semaines. Les cycles seront répétés jusqu’à une dose maxima de cinq cent cinquante milligrammes par mètre carré (550 mg/m2).
– Le produit peut être administré en
perfusion continue : quatre à neuf milligrammes par mètre carré et par jour.
.
Doses usuelles chez l’adulte en instillations locales :
– voie intra-pleurale : trois milligrammes par kilogramme de poids corporel.
– voie intra-vésicale : quarante
milligrammes dans trente millilitres d’eau distillée à garder une heure, une instillation par semaine.
.
Médicament dangeureux, à n’utiliser qu’en milieu spécialisé.
Surveillance hématologique et cardiaque.
Surveillance électrocardiographique au minimum
mensuelle, plus fréquente en cas d’affections cardiaques préexistantes. L’étude de la fraction d’éjection systolique isotopique constitue le meilleur moyen de surveillance.
Pharmaco-Cinétique
– 1 –
DEMI VIE
10
à 30
minute(s)
– 2 –
DEMI VIE
10
heure(s)
– 3 –
DEMI VIE
24
à 48
heure(s)
– 4 –
ELIMINATION
voie biliaire
– 5 –
ELIMINATION
voie rénale
– 6 –
ELIMINATION
voie fécale
– 7 –
REPARTITION
50
à 90
%
lien protéines plasmatiques
– 8 –
REPARTITION
laitAbsorption
5% de la dose administrée sont résorbés par le tractus gastro-intestinal.
Répartition
La liaison aux protéines est importante.
La doxorubicine quitte rapidement le plasma pour se fixer sur les tissus sous forme active, non métabolisée (principalement les reins, le foie, la rate, le coeur et les poumons).
Ne franchit peu la barrière
hémato-encéphalique, mais peu franchir la barrière placentaire.
Passe dans le lait maternel.
Demi-Vie
Elimination triphasique correspondant respectivement au captage tissulaire, au métabolisme et au relargage de la drogue à partir de ses sites de liaison. Les demi-vies correspondantes sont de 10 à 30 minutes, de 10 heures et de 24 à 48 heures :
– Cancer
Treat Rep 1978;62:1161-1171.
Métabolisme
Métabolisme mal connu s’effectuant à la fois au niveau du plasma et du foie. Dans tous les tissus, réduction en doxorubicinol possédant une activité antitumorale.
Réduction et coupure de la chaîne glucoside puis déméthylation et sulfoglucuroconjugaison
sur l’hydroxyl en 4 du noyau tétracyclique. L’activité de ses métabolites restent à déterminer.
Elimination
*Voie biliaire : voie d’élimination principale sous forme de produit inchangé et de métabolites : 40 à 50% de la dose en 7 jours :
– Clin Pharmacokinet 1979;4:368.
Après perfusion continue de 120 mg/m2 pendant 6 heures, exposition accrue au doxorubicinol
probablement due à la satutration de l’excrétion biliaire de ce composé en fin de perfusion :
– Bull Cancer 1997;84:603-608.*Voie fécale : environ 50% de la dose administrée sont retrouvés dans les fèces 7 jours après l’administration.
*Voie rénale :
moins de 5% de la dose administrée par voie intraveineuse sont éliminés dans les urines en 5 jours et environ 25% en une semaine, principalement sous forme de produit inchangé.
Bibliographie
– Ann Intern Med 1974;80,2:.
– Drugs 1978;16:46-87.
– Presse Med 1978;7:2061-2066.
– N Engl J Med 1981;305:139-152.
– Am J Med 1987;82:1109-1118. (EFFETS SECONDAIRES) cardiomyopathie, bilan de 1487 patients suivis sur 7 ans.
– Clin Pharmacokinet
1988;15:15-31. (PHARMACOCINETIQUE)
– Ther Drug Monit 1989;11:3-9. (PHARMACOCINETIQUE)*
– Presse Med 1993;22:999-1004. (EFFETS SECONDAIRES)* cardiotoxicité des anthracyclines.
– Drugs 1997;53:520-538. (doxorubicine)
– Prescrire 1998;18:100-102
(doxorubicine liposomale).
– Drugs 1997;54:15-21 ET 22-29 ET 30-35.
– Drugs 1997;54:1-7.
– Dossier du CNHIM 2001;22:170 (doxorubicine) et 176 (doxorubicine liposomale pegylée)
Spécialités
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Principe actif présent en constituant unique dans les spécialités étrangères suivantes :
-
Attention ! Données en date de janvier 2000.
- ADRIAMYCIN (USA)
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- ADRIBLASTINA (ITALIE)
- ADRIBLASTINA (ISRAEL)
- ADRIBLASTINA (PORTUGAL)
- ADRIBLASTINA (BELGIQUE)
- ADRIBLASTINE (SUISSE)
- DOXIL (USA)