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INNOHEP 18000 UI anti-AXa/0.9 ml solution injectable S.C. en seringue pré-remplie

Introduction dans BIAM : 9/12/1996
Dernière mise à jour : 26/4/2001

• Identification de la spécialité
• Présentation et Conditionnement
• Composition
• Propriétés Thérapeutiques
• Indications Thérapeutiques
• Effets secondaires
• Précautions d’emploi
• Contre-Indications
• Surdosage
• Voies d’administration
• Posologie et mode d’administration
  

  Identification de la spécialité

  Forme : SOLUTION INJECTABLE
  
  Etat : commercialisé
  
  Laboratoire : LEO

  Produit(s) : INNOHEP

  Evénements :

  1. octroi d’AMM 13/10/1995
  2. publication JO de l’AMM 17/3/1996
  3. mise sur le marché 5/11/1996
  4. rectificatif d’AMM 30/8/1999

  Présentation et Conditionnement

  Conditionnement 1

  Numéro AMM : 339729-7
  
  2
  seringue(s) pré-remplie(s)
  0.90
  ml
  verre

  Evénements :

  1. inscription SS 30/11/1996

  
  Lieu de délivrance : officine
  
  Etat actuel : commercialisé
  
  Conservation (dans son conditionnement) : 24
  mois
  
  CONSERVER A TEMPERATURE < 30 DEGRES
  A L’ABRI DE LA LUMIERE

  Régime : liste I

  Réglementation des prix :
  remboursé
  65 %
  
  Prix Pharmacien HT : 182.74 F
  
  Prix public TTC : 215 F
  
  TVA : 2.10 %

  Conditionnement 2

  Numéro AMM : 339731-1
  
  10
  seringue(s) pré-remplie(s)
  0.90
  ml
  verre

  Evénements :

  1. inscription SS 30/11/1996
  2. agrément collectivités 3/1/1997

  
  Lieu de délivrance : officine et hôpitaux
  
  Etat actuel : commercialisé
  
  Conservation (dans son conditionnement) : 24
  mois
  
  CONSERVER A TEMPERATURE < 30 DEGRES
  A L’ABRI DE LA LUMIERE

  Régime : liste I

  Réglementation des prix :
  remboursé
  65 %
  
  Prix Pharmacien HT : 913.71 F
  
  Prix public TTC : 1028.70 F
  
  TVA : 2.10 %
  

  Composition

  Expression de la composition : par unité de prise, soit pour :
  
  Volume : 0.90
  ml

  Principes actifs

  • TINZAPARINE SODIQUE 18000 U.I.
    Exprimée en unités anti-Xa : un millilitre de solution contient 20000 UI anti-Xa de tinzaparine

  Principes non-actifs

  • METABISULFITE DE SODIUM conservateur (excipient)
  • HYDROXYDE DE SODIUM excipient
  • EAU POUR PREPARATIONS INJECTABLES excipient

  Propriétés Thérapeutiques

  2. ANTITHROMBOTIQUE (HEPARINIQUE) (principale)
     Bibliographie : Classe ATC : B01A-B10.
     La tinzaparine est une héparine de bas poids moléculaire dans laquelle l’intensité des activités antithrombotique et anticoagulante de l’héparine standard ont été dissociées.
     Elle est caractérisée par une activité anti-Xa plus élevée (90 UI/ml) que l’activité anti-IIa ou antithrombinique (50 UI/ml). Le rapport entre ces 2 activités est proche de 2.
     Aux doses préconisées, la tinzaparine n’allonge pas le temps de saignement.

     * Propriétés Pharmacocinétiques
     Les paramètres pharmacocinétiques sont étudiés à partir de l’évolution des activités anti-Xa plasmatiques.
     Biodisponibilité :
     Après injection par voie sous-cutanée, la résorption du produit est rapide et presque complète (90 %) ; l’activité plasmatique maximale est observée vers la 4 ème heure.
     Distribution :
     Après injection par voie sous-cutanée, la demi-vie d’élimination de l’activité anti-Xa est supérieure avec la tinzaparine, comparativement aux héparines non fractionnées.
     Cette demi-vie est d’environ 2 heures.
     Quant à l’activité anti-IIa, elle disparaît plus rapidement du plasma que l’activité anti-Xa.
     Elimination :
     Elle s’effectue principalement par voie rénale sous forme peu ou pas métabolisée.

     Populations à risque :
     – Sujet âgé : l’élimination est légèrement ralentie. Cette modification n’a pas d’influence sur les doses et le rythme des injections tant que la fonction rénale de ces patients reste dans des limites acceptables, c’est-à-dire faiblement altérée.
     En traitement curatif des thromboses veineuses profondes, il est préférable de mesurer l’activité anti-Xa.
     – Insuffisance rénale sévère : dans le cas où un traitement curatif est impératif chez ce type de patient, il est nécessaire d’effectuer un ajustement posologique et de contrôler l’activité anti-Xa circulante lorsque la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min.
     – Pendant la grossesse : le passage transplacentaire des héparines de bas poids moléculaire est peu probable, mais à l’heure actuelle, encore insuffisamment documenté.

  Indications Thérapeutiques

  2. ***
     Traitement curatif des thromboses veineuses constituées.
     Remarque : toute suspicion de thrombose veineuse profonde doit être confirmée rapidement par des examens adaptés.

  Effets secondaires

  2. THROMBOPENIE
     D’authentiques thrombocytopénies, parfois thrombosantes, ont été rapportées. Leur prévalence est encore mal évaluée, leur prévention repose essentiellement sur l’interrogatoire et sur la surveillance systématique et régulière de la numération plaquettaire, ainsi que sur l’arrêt de l’héparine de bas poids moléculaire avant le 10e jour.
  3. SYNDROME HEMORRAGIQUE
     Manifestations hémorragiques : elles surviennent essentiellement en présence de facteurs de risque associés ; lésions organiques susceptibles de saigner, certaines associations médicamenteuses.
     De rares cas d’hématomes intrarachidiens ont été rapportés lors de l’administration d’héparine de bas poids moléculaire au cours d’une rachianesthésie ou d’une anesthésie péridurale et lors de l’utilisation postopératoire prolongée de cathéters périduraux.
     Ces événements ont entraîné des lésions neurologiques de gravité variable dont des paralysies prolongées ou permanentes.
  4. HEMATOME
     De rares cas d’hématomes intrarachidiens ont été rapportés lors de l’administration d’héparine de bas poids moléculaire au cours d’une rachianesthésie ou d’une anesthésie péridurale et lors de l’utilisation postopératoire prolongée de cathéters périduraux.
     Ces événements ont entraîné des lésions neurologiques de gravité variable dont des paralysies prolongées ou permanentes.
  5. NECROSE CUTANEE (RARE)
     – Quelques rares observations de nécrose cutanée survenant généralement au point d’injection ont été signalées avec les héparines non fractionnées et les héparines de bas poids moléculaire. Ces phénomènes sont précédés par l’apparition de purpura ou de placards érythémateux, infiltrés et douloureux, avec ou sans signes généraux. Dans ce cas, il est nécessaire de suspendre immédiatement le traitement.
  6. HEMATOME AU POINT D’INJECTION
     – L’administration par voie sous-cutanée peut entraîner l’apparition de petits hématomes au point d’injection. L’importance et la fréquence de ces derniers sont majorées par le non-respect de la technique d’injection préconisée. Dans certains cas, on peut noter, au niveau des points d’injection, la formation de nodules fermes qui ne traduisent pas un enkystement de l’héparine administrée mais une réaction inflammatoire. Ces nodules disparaissent au bout de quelques jours d’évolution et ne doivent pas constituer un motif d’arrêt du traitement.
  7. NODULE AU POINT D’INJECTION
     Dans certains cas, on peut noter, au niveau des points d’injection, la formation de nodules fermes qui ne traduisent pas un enkystement de l’héparine administrée mais une réaction inflammatoire. Ces nodules disparaissent au bout de quelques jours d’évolution et ne doivent pas constituer un motif d’arrêt du traitement.
  8. REACTION ALLERGIQUE CUTANEE (RARE)
     Rares manifestations allergiques cutanées ou générales, susceptibles, dans certains cas, de conduire à l’arrêt du médicament.
  9. REACTION ALLERGIQUE GENERALE (RARE)
     Rares manifestations allergiques cutanées ou générales, susceptibles, dans certains cas, de conduire à l’arrêt du médicament.
  10. OSTEOPOROSE
      Condition(s) Exclusive(s) :
      TRAITEMENT PROLONGE

      Le risque d’ostéoporose ne peut être exclu, comme avec les héparines non fractionnées, lors de traitements de plusieurs mois.

  11. TRANSAMINASES(AUGMENTATION)
  12. REACTION ALLERGIQUE
      En raison de la présence de sulfite, risque de réactions allergiques, y compris réactions anaphylactiques et bronchospasmes.
  13. REACTION ANAPHYLACTIQUE
      En raison de la présence de sulfite.
  14. BRONCHOSPASME
      En raison de la présence de sulfite.

  Précautions d’emploi

  2. INDICATION LIMITEE
     Cette présentation est exclusivement réservée au traitement curatif des thromboses veineuses profondes.
  3. POSOLOGIE ELEVEE
     Il est impératif de ne pas dépasser les posologies recommandées. Dans le cas contraire, des accidents hémorragiques, parfois graves, peuvent s’observer, surtout chez des sujets à risque (sujet âgé, insuffisant rénal…).
  4. PRECAUTION GENERALE
     Quantification : les différentes spécialités d’héparines de bas poids moléculaire ont des concentrations exprimées dans des systèmes différents : unités non identiques ou mg. Il y a donc lieu d’être particulièrement vigilant et de respecter le mode d’emploi spécifique de chacune des spécialités.
  5. ANESTHESIE
     Rachianesthésie/anesthésie péridurale :
     Comme avec les autres anticoagulants, de rares cas d’hématomes intrarachidiens entraînant une paralysie prolongée ou permanente ont été rapportés lors d’administration d’héparine de bas poids moléculaire au cours d’une rachianesthésie ou d’une anesthésie péridurale.
     Le risque de ces événements rares peut être augmenté par l’utilisation post-opératoire prolongée de cathéters périduraux.
     Une surveillance neurologique s’impose.
  6. CONDITIONS D’UTILISATION DU PRODUIT
     Ne pas administrer par voie IM.
     Prudence en cas de rachianesthésie ou d’anesthésie péridurale, en l’absence de schéma thérapeutique validé.
  7. SURVEILLANCE BIOLOGIQUE
     Surveillance plaquettaire :
     Le risque de thrombocytopénie grave, parfois thrombosante, induite sous héparine et d’origine immunologique, existe aussi avec les héparines de bas poids moléculaire ; il apparaît essentiellement entre le 5 e et le 21 e jour suivant l’instauration du traitement héparinique (avec un pic de fréquence aux environs du 10 e jour) mais peut survenir beaucoup plus précocement lorsqu’existent des antécédents de thrombocytopénie sous héparine. Pour cette raison, ceux-ci seront systématiquement recherchés au cours d’un interrogatoire approfondi. En outre, le risque de récidive, en cas de réintroduction de l’héparine, peut persister plusieurs années, voire indéfiniment. En conséquence, une surveillance de la numération plaquettaire est requise, quelles que soient l’indication du traitement et la posologie administrée.
     Trois situations peuvent se présenter :
     *Sujet sans antécédent de thrombocytopénie sous héparine :
     Pratiquer une numération plaquettaire avant traitement puis deux fois par semaine pendant 21 jours ; au-delà de cette période, si un traitement prolongé s’avère nécessaire dans certains cas particuliers, ce rythme de contrôle peut être porté à une fois par semaine, et cela jusqu’à l’arrêt du traitement.
     En pratique, toute baisse significative (30 à 50 % de la valeur initiale) de la numération plaquettaire doit donner l’alerte, et cela avant même que cette valeur n’atteigne un seuil critique. La constatation d’une diminution du nombre des plaquettes impose dans tous les cas :
     – un contrôle immédiat de cette numération,
     – la suspension du traitement héparinique si la baisse est confirmée, voire accentuée lors de ce contrôle,
     – le relais par les anticoagulants oraux si une protection antithrombotique est encore nécessaire à ce stade.
     *Sujet avec antécédent de thrombocytopénie sous héparine :
     La récidive, éventuellement gravissime, peut alors survenir après un délai très bref, et ce quels que soient l’intervalle entre la thrombocytopénie induite par l’héparine dans le passé et la situation conduisant à la réexposition, d’une part, et la nature de l’héparine auparavant responsable, d’autre part. Les tests d’agrégation plaquettaire in vitro peuvent être pratiqués mais leur sensibilité ne leur permet pas d’être prédictifs de façon absolue.
     Il convient donc :
     – à chaque fois que cela est possible, de recourir à d’autres moyens antithrombotiques ;
     – si l’option d’un traitement par héparine de bas poids moléculaire est néanmoins retenue, de renforcer dès le premier jour la surveillance clinique et biologique (numérations au moins quotidiennes), et de limiter le plus possible la durée du traitement en débutant immédiatement, si besoin, le traitement par les antivitamines K.
     *Phase aiguë d’une thrombocytopénie sous héparine :
     Dans tous les cas, elle constitue une situation d’urgence.
     Dans ces conditions, la conduite à tenir ne repose pas sur le résultat des tests d’agrégation plaquettaire in vitro ; en effet, seuls quelques laboratoires spécialisés les pratiquent en routine et le résultat est obtenu, dans le meilleur des cas, au bout de plusieurs heures. Le risque majeur est donc de poursuivre un traitement héparinique à l’origine de la thrombocytopénie et pouvant évoluer vers la thrombose :
     – si la poursuite de l’héparinisation semble indispensable : exceptionnellement, on peut tenter la substitution par une autre héparine de bas poids moléculaire. Toutefois, même si le résultat du test d’agrégation croisée in vitro est négatif, l’entretien ou l’aggravation de la thrombopénie et/ou de la thrombose reste possible ;
     – si la poursuite de l’héparinisation peut être évitée : on veillera à ce qu’elle soit immédiatement relayée par les anticoagulants oraux ; un traitement antiagrégant plaquettaire peut être envisagé durant le temps nécessaire à l’équilibration par l’antivitamine K.
  8. THROMBOCYTOPENIE
     Phase aiguë d’une thrombocytopénie sous héparine :
     Dans tous les cas, elle constitue une situation d’urgence.
     Dans ces conditions, la conduite à tenir ne repose pas sur le résultat des tests d’agrégation plaquettaire in vitro ; en effet, seuls quelques laboratoires spécialisés les pratiquent en routine et le résultat est obtenu, dans le meilleur des cas, au bout de plusieurs heures. Le risque majeur est donc de poursuivre un traitement héparinique à l’origine de la thrombocytopénie et pouvant évoluer vers la thrombose :
     – si la poursuite de l’héparinisation semble indispensable : exceptionnellement, on peut tenter la substitution par une autre héparine de bas poids moléculaire. Toutefois, même si le résultat du test d’agrégation croisée in vitro est négatif, l’entretien ou l’aggravation de la thrombopénie et/ou de la thrombose reste possible ;
     – si la poursuite de l’héparinisation peut être évitée : on veillera à ce qu’elle soit immédiatement relayée par les anticoagulants oraux ; un traitement antiagrégant plaquettaire peut être envisagé durant le temps nécessaire à l’équilibration par l’antivitamine K.
  9. TRAITEMENT ANTICOAGULANT ORAL
     Relais de l’héparine par les anticoagulants oraux :
     Renforcer alors la surveillance clinique et biologique (temps de Quick exprimé en INR) pour contrôler l’effet des anticoagulants oraux. En raison du temps de latence précédant le plein effet de l’antivitamine K considéré, l’héparine doit être maintenue pendant toute la durée nécessaire pour que l’INR soit dans la zone thérapeutique souhaitable, c’est-à-dire compris entre 2 et 3.
  10. SURVEILLANCE PARTICULIERE
      Contrôle de l’activité anti-facteur Xa :
      La mesure de l’activité anti-Xa sous traitement n’est pas systématique. Elle est particulièrement indiquée (méthode amidolytique de préférence) pour apprécier la sensibilité individuelle des patients, en cas d’insuffisance rénale, chez le sujet âgé, et a fortiori devant un tableau hémorragique. Le prélèvement doit alors être fait au 2 e jour de traitement, entre la 4 e et la 6 e heure après l’injection ; une valeur de l’activité anti-Xa supérieure à 1,5 UI anti-Xa/ml peut traduire un surdosage et conduire à une diminution de la posologie.
  11. INSUFFISANCE HEPATIQUE
  12. INSUFFISANCE RENALE
  13. HYPERTENSION ARTERIELLE NON CONTROLEE
  14. ANTECEDENTS ULCEREUX
      Antécédents d’ulcères digestifs.
  15. LESIONS ORGANIQUES SUSCEPTIBLES DE SAIGNER
  16. MALADIE VASCULAIRE DE LA CHORIORETINE
  17. PERIODE POST-OPERATOIRE
      Après chirurgie du cerveau et de la moelle épinière.
  18. GROSSESSE
      En l’absence d’effet tératogène chez l’animal, un effet malformatif dans l’espèce humaine n’est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l’espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l’animal au cours d’études bien conduites sur deux espèces.
      Il n’existe pas actuellement de données pertinentes sur un éventuel effet malformatif ou foetotoxique de la tinzaparine lorsqu’elle est administrée pendant la grossesse.
      En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser la tinzaparine pendant la grossesse.
      Si une anesthésie péridurale est envisagée, il convient, dans la mesure du possible, de suspendre le traitement héparinique, au plus tard dans les 12 heures qui précèdent l’anesthésie.
  19. ALLAITEMENT
      La résorption digestive chez le nouveau-né étant a priori improbable, le traitement par la tinzaparine n’est pas contre-indiqué chez la femme qui allaite.

  Contre-Indications

  2. THROMBOCYTOPENIE (absolue)
     Lors d’antécédents de thrombocytopénie sous tinzaparine ou sous une autre héparine, fractionnée ou non : l’utilisation est à éviter chaque fois que possible. Toutefois, si l’héparinisation apparaît indispensable, se reporter aux précautions d’emploi : surveillance plaquettaire, sujet avec antécédent de thrombocytopénie sous héparine.
  3. MANIFESTATIONS HEMORRAGIQUES (absolue)
     Ou tendances hémorragiques liées à des troubles de l’hémostase (les coagulations intravasculaires disséminées peuvent être une exception à cette règle, lorsqu’elles ne sont pas liées à un traitement par l’héparine, se reporter aux précautions d’emploi : surveillance plaquettaire).
  4. LESIONS ORGANIQUES SUSCEPTIBLES DE SAIGNER (absolue)
  5. ENDOCARDITE BACTERIENNE AIGUE (absolue)
     En dehors de celle survenant sur prothèse mécanique.
  6. HYPERSENSIBILITE A CE PRODUIT (absolue)
     Hypersensibilité à la tinzaparine.
  7. INSUFFISANCE RENALE SEVERE (relative)
  8. ACCIDENT VASCULAIRE CEREBRAL HEMORRAGIQUE (relative)
  9. HYPERTENSION ARTERIELLE NON CONTROLEE (relative)
  10. ASSOCIATION MEDICAMENTEUSE (relative)
      Associations déconseillées :
      – Acide acétylsalicylique (et, par extrapolation, autres salicylés) : augmentation du risque hémorragique (inhibition des fonctions plaquettaires et agression de la muqueuse gastroduodénale par les salicylés). Utiliser un analgésique antipyrétique non salicylé.
      – AINS (voie générale) : augmentation du risque hémorragique (inhibition des fonctions plaquettaires et agression de la muqueuse gastroduodénale par les anti-inflammatoires non stéroïdiens). Si l’association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite.
      – Dextran 40 (voie parentérale) : augmentation du risque hémorragique (inhibition des fonctions plaquettaires par le dextran 40).
      – Ticlopidine : augmentation du risque hémorragique (inhibition des fonctions plaquettaires par la ticlopidine).

  Surdosage

  Traitement
  
  – En cas d’ingestion massive d’héparine de bas poids moléculaire (aucun cas rapporté), aucune conséquence grave n’est, a priori, à redouter, compte tenu de la très faible résorption du produit au niveau gastrique et intestinal.
  – Le surdosage accidentel
  après administration sous-cutanée de doses massives d’héparine de bas poids moléculaire pourrait entraîner des complications hémorragiques. La neutralisation peut être effectuée par l’injection intraveineuse lente de protamine (sulfate ou chlorhydrate).
  La dose de protamine utile est fonction : *de la dose d’héparine injectée : (on peut utiliser 100 UAH de protamine pour neutraliser l’activité de 100 UI anti-Xa de tinzaparine).
  *du temps écoulé depuis l’injection de l’héparine, avec éventuellement une
  réduction des doses de l’antidote.
  Néanmoins, il n’est pas possible de neutraliser totalement l’activité anti-Xa.
  Par ailleurs, la cinétique de résorption de l’héparine de bas poids moléculaire peut rendre cette neutralisation transitoire.
  Il peut
  alors être nécessaire de fragmenter la dose totale calculée de protamine en plusieurs injections (2 à 4), réparties sur 24 heures.
  

  Voies d’administration

  – 1 – SOUS-CUTANEE
  
  

  Posologie & mode d’administration

  Posologie :
  – 1 ml de solution injectable contient 20000 UI AXa de tinzaparine.
  – La tinzaparine doit être injectée par voie sous-cutanée.
  Ne pas injecter par voie IM.

  Technique de l’injection sous-cutanée :
  L’utilisation de seringues de haute précision
  et d’aiguilles de très fin calibre (0,5 mm de diamètre) est recommandée.
  L’injection sous-cutanée de la tinzaparine doit être réalisée de préférence chez le patient en décubitus, dans le tissu cellulaire sous-cutané de la ceinture abdominale
  antérolatérale et postérolatérale, alternativement du côté droit et du côté gauche.
  L’injection proprement dite consiste à introduire l’aiguille perpendiculairement, et non tangentiellement, sur toute sa longueur, dans l’épaisseur d’un pli cutané
  réalisé entre le pouce et l’index de l’opérateur. Ce pli cutané doit être maintenu pendant toute la durée de l’injection.

  Fréquence d’administration :
  1 injection par 24 heures.

  Dose administrée :
  175 UI Anti-Xa/kg en 1 injection par jour.
  Cette dose
  doit être ajustée chez le sujet âgé et chez l’insuffisant rénal chronique, en fonction de l’activité anti-Xa circulante.
  A titre d’exemple, et en fonction du poids du patient, les posologies à administrer sont les suivantes :
  Poids corporel /Volume
  d’Innohep par injection (1 par jour)
  -45 kg/ 0,4 ml = 8 000 UI anti-Xa
  -55 kg/ 0,5 ml = 10 000 UI anti-Xa
  -70 kg/ 0,6 ml = 12 000 UI anti-Xa
  -80 kg/ 0,7 ml = 14 000 UI anti-Xa
  -90 kg/ 0,8 ml = 16 000 UI anti-Xa
  > ou =100 kg/ 0,9 ml = 18 000 UI
  anti-Xa

  Durée de traitement :
  L’utilisation de l’héparine de bas poids moléculaire ne doit pas excéder 10 jours, délai d’équilibration par les antivitamines K inclus.

  Surveillance biologique :
  La surveillance de la numération plaquettaire pendant
  toute la durée de l’héparinothérapie est impérative.
  La mesure de l’activité anti-Xa peut être effectuée (méthode amidolytique de préférence) afin d’apprécier la sensibilité individuelle des patients, en particulier en cas d’insuffisance rénale, chez le
  sujet âgé, et a fortiori devant un tableau hémorragique.
  Le prélèvement doit alors être fait au 2 e jour de traitement entre la 4 e et la 6 e heure. Une valeur de l’activité anti-Xa supérieure à 1,5 UI anti-Xa/ml peut traduire un surdosage et conduire
  à une diminution de la posologie.

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