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HYCAMTIN 4 mg poudre pour solution pour perfusion (Hp)

Introduction dans BIAM : 11/12/1997
Dernière mise à jour : 8/8/2000

• Identification de la spécialité
• Présentation et Conditionnement
• Composition
• Propriétés Thérapeutiques
• Indications Thérapeutiques
• Effets secondaires
• Précautions d’emploi
• Contre-Indications
• Surdosage
• Voies d’administration
• Posologie et mode d’administration
  

  Identification de la spécialité

  Autres dénominations :
  No AMM europenne – EU/1/96/027/001
  No AMM europenne – EU/1/96/027/003

  
  Forme : POUDRE POUR SOLUTION POUR PERFUSION
  
  Etat : commercialis
  
  Laboratoire : SMITHKLINE BEECHAM LABORATOIRES PHARMACEUTIQUES

  Produit(s) : HYCAMTIN

  Evénements :

  1. octroi d’AMM 12/11/1996
  2. publication JO de l’AMM 29/11/1996
  3. mise sur le march 10/7/1997
  4. rectificatif d’AMM 16/3/2000

  Présentation et Conditionnement

  Conditionnement 1

  Numéro AMM : 560545-2
  
  1
  flacon(s) de poudre
  5
  ml
  verre

  Evénements :

  1. agrment collectivits 9/4/1997

  
  Lieu de délivrance : hpitaux
  
  Etat actuel : commercialis
  
  Conservation (dans son conditionnement) : 24
  mois
  
  A L’ABRI DE LA LUMIERE

  Conservation (préparée, reconstituée ou déconditionnée) : 12
  heure(s)
  
  A TEMPERATURE AMBIANTE

  Régime : liste I
  
  Prix Pharmacien HT : 2500 F

  Conditionnement 2

  Numéro AMM : 560198-0
  
  5
  flacon(s) de poudre
  5
  ml
  verre

  Evénements :

  1. agrment collectivits 9/4/1997

  
  Lieu de délivrance : hpitaux
  
  Etat actuel : commercialis
  
  Conservation (dans son conditionnement) : 24
  mois
  
  A L’ABRI DE LA LUMIERE

  Conservation (préparée, reconstituée ou déconditionnée) : 12
  heure(s)
  
  A TEMPERATURE AMBIANTE

  Régime : liste I
  
  Prix Pharmacien HT : 12500 F
  

  Composition

  Expression de la composition : PAR UNITE DE PRISE

  Principes actifs

  • TOPOTECANE CHLORHYDRATE 4 mg

  Principes non-actifs

  • TARTRIQUE ACIDE excipient
  • MANNITOL excipient
  • HYDROXYDE DE SODIUM OU ACIDE CHLORHYDRIQUE excipient

  Propriétés Thérapeutiques

  2. CYTOSTATIQUE AUTRE (DIVERS) (principale)
     Bibliographie : Classe ATC : L01X-X17
     L’activit antitumorale du topotcan se caractrise par l’inhibition de la topo-isomrase I, enzyme qui joue un rle essentiel dans la rplication de l’ADN en levant la contrainte de torsion en aval de la fourche en rplication. Le topotcan inhibe la topo-isomrase I en stabilisant le complexe covalent enzyme/ADN (ayant une cassure monobrin), tape intermdiaire du mcanisme catalytique. L’inhibition de la topo-isomrase I par le topotcan se traduit au niveau cellulaire par l’induction des lsions simple-brin de l’ADN.
     Dans une tude comparant le topotcan au paclitaxel chez des patientes ayant un cancer de l’ovaire et prtraites par une chimiothrapie base de platine (n = 112 et 114 respectivement), le taux de rponse (IC 95 %) a t de 20.5% (13-28) contre 14% (8-20), et le temps de progression mdian de 19 semaines avec le topotcan contre 15 semaines avec le paclitaxel (test du log-rank 0.7 (0.6 -1)). La survie globale mdiane a t de 62 semaines pour le topotcan contre 53 semaines pour le paclitaxel (test du log-rank 9.0 (0,6 -1.3)).
     Le taux de rponse pour la totalit des tudes sur le cancer de l’ovaire (n = 392, tous prcdemment traits avec du cisplatine ou du cisplatine et du paclitaxel) a t de 16%. Chez les patientes rfractaires ou ayant rechut dans les 3 mois suivant le traitement par le cisplatine (n = 186), le taux de rponse a t de 10%.
     Ces donnes doivent tre values en tenant compte du profil de tolrance global de ces mdicaments et, en particulier, de la toxicit hmatologique leve.
     * Proprits pharmacocintiques :
     Aprs une perfusion intraveineuse de topotcan de 30 minutes des doses de 0.5 1.5 mg/m2/jour sur cinq jours, il a t dmontr que le topotcan a une clairance plasmatique leve de 62 l/h (DS 22), correspondant environ 2/3 du flux sanguin hpatique. Son volume de distribution tait galement important, prs de 132 l (DS 57), et sa demi-vie relativement courte : de 2 3 heures. La comparaison des paramtres pharmacocintiques n’a suggr aucun changement de la pharmacocintique pendant les 5 jours d’administration. L’aire sous la courbe a augment peu prs proportionnellement la dose. La fixation du topotcan aux protines plasmatiques a t faible (35%) et sa distribution entre cellules sanguines et plasma assez homogne.
     Au cours d’une tude de population, un certain nombre de facteurs, dont l’ge, le poids et l’ascite, n’ont pas eu d’effet significatif sur la clairance du topotcan total (formes active et inactive).
     L’limination du topotcan n’a t que partiellement tudie chez l’homme. La voie principale de clairance du topotcan a t l’hydrolyse du cycle lactone pour former un acide hydroxyl cycle ouvert. Les donnes in vitro sur des microsomes du poumon humain indiquent la prsence d’une faible quantit de topotcan N-dmthyl. Chez l’homme, comme chez l’animal, une partie significative de la dose (gnralement 20 60%) a t excrte dans les urines sous forme de topotcan inchang ou de cycle ouvert. In vitro, le topotcan n’a inhib chez l’homme ni les enzymes P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A ou CYP4A, ni les enzymes cytosoliques (la dihydropyrimidine ou la xanthine oxydase).
     La clairance plasmatique chez les patientes ayant une insuffisance hpatique (bilirubinmie comprise entre 1.5 et 10 mg/dl) a diminu jusqu’ 67% par rapport au groupe tmoin. La demi-vie du topotcan a augment d’environ 30%, mais aucun changement du volume de distribution n’a t not. La clairance plasmatique du topotcan total (formes active et inactive) chez l’insuffisante hpatique n’a diminu que d’environ 10% par rapport aux patientes du groupe tmoin.
     La clairance plasmatique chez l’insuffisante rnale (clairance de la cratinine entre 41 et 60 ml/min) a diminu jusqu’ environ 67 % par rapport aux patientes du groupe tmoin. Le volume de distribution a diminu lgrement et, par consquent, la demi-vie n’a augment que de 14 %. Chez l’insuffisante rnale modre, la clairance plasmatique du topotcan a t rduite 34% de la valeur du groupe tmoin. La demi-vie moyenne est passe de 1.9 4.9 heures.
     * Donnes de scurit prclinique :
     Le topotcan, de par son mcanisme d’action, s’est montr gnotoxique in vitro lors des tests sur cellules de mammifres (cellules de lymphome de souris et lymphocytes humains) et in vivo sur les cellules de la moelle osseuse de souris. Le topotcan s’est galement rvl embryotoxique et foetotoxique lorsqu’il a t administr chez le rat et le lapin.
     Le potentiel carcinogne du topotcan n’a pas t tudi.

  Indications Thérapeutiques

  2. ***
     Topotcan est indiqu dans le traitement du carcinome mtastatique de l’ovaire aprs chec d’une premire ou de plusieurs lignes de chimiothrapie.
  3. CANCER DE L’OVAIRE METASTASE

  Effets secondaires

  2. NEUTROPENIE (FREQUENT)
     De type svre : (nombre de polynuclaires neutrophiles infrieur 500 par mm3) observe chez 60 % des patientes durant la premire cure et avec une dure suprieure 7 jours dans 20 % des cas et chez 79 % des patientes au total (42 % des cures). Associes une neutropnie svre, une fivre ou une infection sont survenues chez 16 % des patientes durant la premire cure et chez 21 % des patientes au total (7 % des cures). Le temps mdian d’apparition d’une neutropnie svre a t de 9 jours et la dure mdiane de 7 jours. La neutropnie svre a dur plus de 7 jours dans 13 % de l’ensemble des cures.
     Parmi les patientes traites au cours des tudes cliniques (incluant les patientes avec une neutropnie svre et celles sans neutropnie svre), 13 % (5 % des cures) ont dvelopp une fivre et 27 % (10 % des cures) ont dvelopp une infection. De plus, 5 % de l’ensemble des patientes traites (1 % des cures) ont dvelopp un syndrome septique.
  3. THROMBOPENIE (FREQUENT)
     De type svre (nombre de plaquettes infrieur 25000 par mm3) chez 23 % des patientes (9 % des cures) ; modre (plaquettes entre 25000 et 49900 par mm3) chez 20 % des patientes (13 % des cures).
     Le temps mdian avant apparition d’une thrombopnie svre a t de 14 jours et la dure mdiane de 5 jours. Une transfusion de plaquettes a t ncessaire dans 4 % des cures. Les consquences significatives lies la thrombopnie ont t rares.
  4. ANEMIE (FREQUENT)
     modre svre (Hb infrieur ou gale 7.9 g/dl) chez 36 % des patientes (15 % des cures). 54 % des patientes (23 % des cures) ont reu une transfusion de globules rouges.
  5. NAUSEE (FREQUENT)
     observ dans 68% des cas. La frquence des nauses svres est de 6%.
  6. VOMISSEMENT (FREQUENT)
     observ dans 44% des cas. La frquence des vomissements svres est de 4%.
  7. DIARRHEE (FREQUENT)
     observ dans 26% des cas. La frquence des diarhhes svres est de 3%.
  8. CONSTIPATION (FREQUENT)
     observe dans 14% des cas.
  9. STOMATITE (FREQUENT)
     observe dans 28.5% des cas. La frquence des stomatites svres (grade 3 et 4) est de 2.5%.
  10. DOULEUR ABDOMINALE (PEU FREQUENT)
      observe chez 8% des patientes.
  11. ASTHENIE (FREQUENT)
      Il a t observ une fatigue chez environ un tiers des patientes et une asthnie chez environ un cinquime d’entre elles au cours de leur traitement par le topotcan. La frquence des fatigues et asthnies svres (grade 3 ou 4) a t respectivement de 4 et de 2 %.
  12. ALOPECIE (FREQUENT)
      Une alopcie totale ou prononce a t observe chez 42% des patientes et une alopcie partielle chez 17% d’entre elles.
  13. ANOREXIE (RARE)
      observe chez 1% des patients.
  14. MALAISE (RARE)
      observe chez 1% des patients.
  15. BILIRUBINEMIE(AUGMENTATION)
      observe chez 1% des patients.
  16. REACTION D’HYPERSENSIBILITE (RARE)
      Des ractions svres d’hypersensibilit ont rarement t rapportes.
  17. ERUPTION CUTANEE (FREQUENT)
      Des ruptions cutanes d’origines diverses ont t rapportes chez 12.4% des patientes.
  18. PRURIT (RARE)
      Un prurit t observ chez 2.7% des patientes.
  19. REACTION AU POINT D’INJECTION (RARE)
      Une extravasation a rarement t rapporte. Les ractions ont t bnignes et n’ont pas demand en gnral de traitement spcifique.

  Précautions d’emploi

  2. SURVEILLANCE HEMATOLOGIQUE REGULIERE
     La toxicit hmatologique est lie la dose, et une numration formule sanguine incluant les plaquettes doit tre effectue rgulirement.
     
     Comme il est prdictible, les patientes ayant un faible indice de performance ont un taux de rponse plus faible et sont plus frquemment prdisposes prsenter des complications, telles que de la fivre et une infection.

  3. INSUFFISANCE RENALE SEVERE
     Il n’existe pas de donnes sur l’utilisation du topotcan chez des patientes prsentant une insuffisance rnale svre (clairance de la cratinine < 20 ml/min). Il n'est pas recommand d'utiliser le topotcan chez ces patientes.
  4. INSUFFISANCE HEPATOCELLULAIRE SEVERE
     Il n’existe pas de donnes sur l’utilisation du topotcan chez des patientes prsentant une insuffisance hpatique grave (bilirubinmie > 10 mg/dl) due une cirrhose. Il n’est pas recommand d’utiliser le topotcan chez ces patientes.
     Un faible nombre de patientes insuffisantes hpatiques (bilirubinmie comprise entre 1.5 et 10 mg/dl) ont pu recevoir une dose de 1.5 mg/m2 pendant 5 jours, toutes les 3 semaines, bien qu’une rduction de la clairance du topotcan ait t note. Il n’existe pas de donnes suffisantes pour recommander une posologie chez ces patientes.
  5. CONDUCTEURS DE VEHICULES
     Au cas o une fatigue ou une asthnie persiste, l’attention doit tre attire sur les risques lis la conduite ou l’utilisation de machines.

  Contre-Indications

  2. HYPERSENSIBILITE A L’UN DES CONSTITUANTS
  3. GROSSESSE
     Le topotcan est contre-indiqu pendant la grossesse. Les tudes prcliniques ont montr qu’il est responsable de malformations et de mortalit embryo-foetale.
  4. ALLAITEMENT
     Le topotcan est contre-indiqu pendant l’allaitement. En l’absence de donnes relatives au passage du topotcan dans le lait maternel humain, l’allaitement doit tre interrompu ds le dbut du traitement.
  5. MYELOSUPPRESSION
     Mylosuppression svre avant le dbut de la premire cure avec un nombre de polynuclaires neutrophiles < 1500/mm3 et/ou de plaquettes < 100000/mm3.

  Surdosage

  Traitement
  
  Il n’y a aucun antidote connu pour les surdosages au topotcan. Les complications principales d’un surdosage pourraient tre une mylodpression et une inflammation des muqueuses.
  

  Voies d’administration

  – 1 – INTRAVEINEUSE(EN PERFUSION)
  
  

  Posologie & mode d’administration

  Posologie usuelle :
  – L’utilisation du topotcan doit tre rserve aux units spcialises dans l’administration de chimiothrapie cytotoxique et il ne peut tre administr que sous le contrle d’un mdecin ayant l’exprience de la chimiothrapie.
  *
  Posologie initiale :
  La dose recommande de topotcan est de 1.5 mg/m2 de surface corporelle/jour, administre en perfusion intraveineuse de 30 minutes pendant 5 jours conscutifs, avec un intervalle de 3 semaines entre le dbut de chaque cure. Un
  minimum de 4 cures est recommand, car le temps mdian de rponse au cours des essais cliniques se situe entre 7.6 et 11.6 semaines.
  Avant l’administration de la premire cure de topotcan, les patientes doivent avoir un nombre de polynuclaires
  neutrophiles > ou = 1500/mm3, et un nombre de plaquettes > ou = 100000/mm3.
  Avec le topotcan, il n’est pas ncessaire d’administrer en routine une prmdication contre les effets indsirables non hmatologiques.
  Le topotcan doit tre reconstitu
  puis dilu avant administration.
  * Posologie ultrieure :
  Le topotcan ne doit pas tre radministr si le nombre de polynuclaires neutrophiles est < ou = 1000/mm3, celui des plaquettes < ou = 100000/mm3 et si le taux d'hmoglobine est < ou = 9 g/dl (aprs transfusion, si ncessaire).
  Les patientes ayant une neutropnie svre (nombre de neutrophiles < 500/mm3) pendant 7 jours ou plus, ou ayant une neutropnie svre associe une fivre ou une infection, ou dont le traitement a t retard en raison d'une neutropnie, doivent tre traites de la faon suivante :
  – soit rduction de la dose 1.25 mg/m2 par jour (ou rduction ultrieure 1 mg/m2/jour si ncessaire) ;
  – soit administration prophylactique de G-CSF lors des cures
  ultrieures afin de maintenir la dose intensit, en commenant au jour 6 de la cure (un jour aprs la fin de l’administration du topotcan). Si la neutropnie n’est pas contrle de faon adquate avec l’administration de G-CSF, les doses de topotcan
  doivent tre rduites.
  On doit galement rduire les doses si le nombre de plaquettes est < 25000/mm3. Au cours des essais cliniques, lorsque la dose avait t rduite 1 mg/m 2 et qu'une nouvelle rduction de la dose tait ncessaire pour contrler les effets indsirables, l'administration de topotcan a t arrte.
  .
  Posologies particulires :
  Posologie chez l’insuffisant rnal : Il n’y a pas suffisamment de donnes disponibles pour recommander une dose chez les patientes dont la clairance de la
  cratinine est < 20 ml/min. Les donnes disponibles indiquent que la dose doit tre rduite chez les patientes ayant une insuffisance rnale modre. La dose recommande pour les patientes dont la clairance de la cratinine est comprise entre 20 et 39 ml/min est de 0.75 mg/m2/jour.
  .
  Mode d’emploi :
  Les flacons contenant 4 mg de topotcan doivent tre reconstitus avec 4 ml d’eau pour prparations injectables strile, puis le volume appropri de solution reconstitue doit tre dilu dans une solution
  pour perfusion intraveineuse de chlorure de sodium 0.9% ou de glucose 5% afin d’obtenir une concentration finale comprise entre 25 et 50 microgrammes/ml.
  Les procdures habituelles pour la manipulation correcte et l’limination des mdicaments
  anticancreux doivent tre adoptes, c’est–dire :
  – formation du personnel pour la reconstitution de la solution,
  – pas de manipulation du mdicament par des employes enceintes,
  – lors de la reconstitution du mdicament, le personnel doit porter des
  vtements protecteurs, y compris un masque, des lunettes protectrices et des gants,
  – tout le matriel utilis pour l’administration et le nettoyage, dont les gants, doit tre plac dans des sacs destins aux dchets hauts risques et tre incinr
  temprature leve. Les dchets liquides peuvent tre limins par vacuation dans les canalisations d’eau et lavage grande eau,
  – en cas de contact accidentel avec la peau ou les yeux, rincer abondamment avec de l’eau.

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