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PLAVIX 75 mg comprimés pelliculés

Introduction dans BIAM : 9/3/1999
Dernière mise à jour : 26/4/2001

• Identification de la spécialité
• Présentation et Conditionnement
• Composition
• Propriétés Thérapeutiques
• Indications Thérapeutiques
• Effets secondaires
• Précautions d’emploi
• Contre-Indications
• Surdosage
• Voies d’administration
• Posologie et mode d’administration
  

  Identification de la spécialité

  Autres dénominations :
  No AMM européenne – EU/1/98/069/001-003

  
  Forme : COMPRIMES PELLICULES
  
  Etat : commercialisé
  
  Laboratoire : SANOFI PHARMA

  Produit(s) : PLAVIX

  Evénements :

  1. octroi d’AMM 15/7/1998
  2. publication JO de l’AMM 31/7/1998
  3. mise sur le marché 4/3/1999

  Présentation et Conditionnement

  Conditionnement 1

  Numéro AMM : 347945-7
  
  2
  plaquette(s) thermoformée(s)
  14
  unité(s)
  PVC/alu
  rose

  Evénements :

  1. agrément collectivités 21/2/1999
  2. inscription SS 21/2/1999

  
  Lieu de délivrance : officine et hôpitaux
  
  Etat actuel : commercialisé
  
  Conservation (dans son conditionnement) : 24
  mois
  
  Régime : liste I

  Réglementation des prix :
  remboursé
  65 %
  
  Prix Pharmacien HT : 344.19 F
  
  Prix public TTC : 394.70 F
  
  TVA : 2.10 %

  Conditionnement 2

  Numéro AMM : 347946-3
  
  5
  plaquette(s) thermoformée(s)
  10
  unité(s)
  PVC/alu
  rose

  Evénements :

  1. agrément collectivités 21/2/1999

  
  Lieu de délivrance : hôpitaux
  
  Etat actuel : commercialisé
  
  Conservation (dans son conditionnement) : 24
  mois
  
  Régime : liste I
  

  Composition

  Expression de la composition : PAR UNITE DE PRISE

  Principes actifs

  • CLOPIDOGREL SULFATE 75 mg

  Principes non-actifs

  • LACTOSE ANHYDRE excipient
  • AMIDON DE MAIS MODIFIE excipient
  • MACROGOL 6000 excipient et pelliculage
  • CELLULOSE MICROCRISTALLINE excipient
  • HUILE DE RICIN HYDROGENEE excipient
  • HYPROMELLOSE pelliculage
  • DIOXYDE DE TITANE conservateur (pelliculage)
  • OXYDE DE FER ROUGE colorant (pelliculage)
  • CIRE DE CARNAUBA pelliculage

  Propriétés Thérapeutiques

  2. ANTIAGREGANT PLAQUETTAIRE (principale)
     Bibliographie : Classe ATC : B01A-C04
     Le clopidogrel inhibe de façon sélective la fixation de l’adénosine diphosphate (ADP) à son récepteur plaquettaire, et donc l’activation du complexe GPIIb/IIIa provoquée par l’ADP, de sorte que l’agrégation plaquettaire est inhibée. Le clopidogrel nécessite une biotransformation pour exercer son action antiagrégante. Le clopidogrel inhibe également l’agrégation plaquettaire provoquée par d’autres agonistes en neutralisant l’amplification de l’activation plaquettaire par l’ADP libérée. L’activité du clopidogrel est liée à une modification irréversible du récepteur plaquettaire de l’ADP. En conséquence, lors du traitement par clopidogrel le fonctionnement des plaquettes est modifié pour le reste de leur durée de vie, la restauration d’une fonction plaquettaire normale correspond à la période de renouvellement des plaquettes.
     L’administration répétée de 75 mg par jour s’est traduite par une inhibition importante de l’agrégation plaquettaire induite par l’ADP à partir du premier jour de traitement ; cette inhibition augmente progressivement pour atteindre un plateau d’équilibre entre le 3ème et le 7ème jour. A l’état d’équilibre, la dose quotidienne de 75 mg par jour a permis d’obtenir un taux moyen d’inhibition de 40% à 60%. L’agrégation plaquettaire et le temps de saignement sont revenus progressivement à leurs valeurs initiales, généralement dans les 5 jours après l’arrêt du traitement.
     La tolérance et l’efficacité du clopidogrel dans la prévention des accidents vasculaires ischémiques ont fait l’objet d’une étude comparative en aveugle par rapport à l’AAS (Caprie, Clopidogrel versus AAS chez des malades à risque d’événements ischémiques). Cette étude a inclus 19185 malades ayant une localisation d’athérothrombose qui s’est manifestée par un infarctus du myocarde récent (inférieur à 35 jours), un accident vasculaire cérébral ischémique récent (entre 7 jours et 6 mois) ou une artériopathie oblitérante des membres inférieurs (AOMI) établie. Les malades ont été répartis de façon aléatoire dans les deux groupes de traitement : clopidogrel à raison de 75 mg/jour ou AAS à raison de 325 mg/jour et ils ont été suivis pendant 1 à 3 ans. Dans le sous-groupe des malades inclus pour infarctus du myocarde, la plupart ont reçu de l’AAS pendant les tous premiers jours suivant la phase aiguë d’infarctus du myocarde.
     Le clopidogrel a réduit de façon significative la fréquence de survenue de nouveaux accidents ischémiques (critère d’évaluation combinant l’infarctus du myocarde, l’accident vasculaire cérébral ischémique et le décès d’origine vasculaire) par rapport à l’AAS. Dans l’analyse en intention de traiter, 939 événements ont été observés dans le groupe sous clopidogrel et 1 020 événements dans le groupe sous AAS : réduction du risque relatif (RRR) = 8,7% ; (95% IC : 0.2 à 16.4) ; (p = 0.045). Ceci permet, par rapport à l’AAS, d’éviter chez 10 patients supplémentaires (IC : 0 à 20), sur 1000 traités pendant 2 ans, la survenue d’un nouvel événement ischémique. L’analyse de la mortalité totale (critère secondaire) ne montre aucune différence significative entre le clopidogrel (5.8 %) et l’AAS (6.0%).
     Dans une analyse en sous-groupe par événement qualifiant (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ischémique, artériopathie oblitérante des membres inférieurs), le bénéfice est apparu plus important (atteignant une significativité statistique de p = 0.003) chez les malades inclus pour une artériopathie oblitérante des membres inférieurs, plus particulièrement chez ceux qui avaient aussi un antécédent d’infarctus du myocarde (RRR = 23.7% ; IC : 8/9 à 36.2) et plus faible (non significativement différent de l’AAS) chez les malades inclus pour accident vasculaire cérébral (RRR = 7.3% ; IC : – 5.7 à 18.7). Chez les malades qui ont été inclus dans l’étude avec comme seul critère un infarctus du myocarde récent, le résultat sous clopidogrel était numériquement inférieur, mais non statistiquement différent de celui sous AAS (RRR = – 4,0% ; IC : – 22.5 à 11.7). De plus, une analyse en sous-groupe par âge a suggéré que le bénéfice du clopidogrel chez les malades de plus de 75 ans était inférieur à celui observé chez les malades âgés de moins de 75 ans.
     Puisque l’étude Caprie n’a pas été conçue pour avoir la puissance statistique nécessaire pour évaluer l’efficacité dans chacun des sous-groupes, il n’est pas évident que les différences observées dans la réduction du risque relatif en fonction de l’événement qualifiant soient réelles ou le résultat du hasard.
     * Propriétés pharmacocinétiques :
     Le clopidogrel est rapidement absorbé après administration orale de doses répétées de 75 mg/jour. Les taux plasmatiques de la molécule inchangée sont cependant très faibles et en dessous de la limite de quantification (0.00025 mg/l) à partir de la deuxième heure après la prise. Les données d’élimination urinaire des métabolites de clopidogrel indiquent que le taux d’absorption est au moins égal à 50%.
     Le clopidogrel subit une biotransformation importante au niveau hépatique et le principal métabolite, dépourvu d’activité pharmacologique, est le dérivé acide carboxylique qui constitue près de 85% du taux plasmatique des produits circulants. La concentration plasmatique maximale de ce métabolite (qui se situe autour de 3 mg/l après doses répétées de 75 mg) s’observe 1 heure environ après l’administration.
     Le clopidogrel est une pro-drogue. Le métabolite actif, un dérivé thiol, est formé par oxydation du clopidogrel en 2-oxo-clopidogrel suivie d’une hydrolyse. L’étape d’oxydation est régulée principalement par les iso-enzymes 2B6 et 3A4 du cytochrome P450 et dans une moindre proportion par les iso-enzymes 1A1, 1A2 et 2C19. Le métabolite actif thiol, qui a été isolé in vitro, se fixe rapidement et irréversiblement aux récepteurs plaquettaires inhibant ainsi l’agrégation plaquettaire. Ce métabolite n’a pas été détecté dans le plasma.
     Dans la gamme de posologies de 50 mg à 150 mg de clopidogrel, le principal métabolite circulant présente une pharmacocinétique linéaire (concentrations plasmatiques proportionnelles à la dose).
     In vitro, le clopidogrel et son principal métabolite circulant se lient de façon réversible aux protéines plasmatiques humaines (taux de liaison respectifs de 98% et de 94%). Cette liaison aux protéines n’est pas saturable in vitro sur une large gamme de concentrations.
     Après l’administration par voie orale d’une dose de clopidogrel marqué au 14 C chez l’homme, 50% environ de la dose sont éliminés dans les urines et 46% environ dans les selles au cours des 120 heures qui suivent l’administration. La demi-vie d’élimination du principal métabolite circulant a été de 8 heures tant après administration d’une dose unique qu’après administration réitérée.
     Après une administration réitérée de 75 mg/jour, les taux plasmatiques du principal métabolite circulant ont été plus faibles chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine entre 5 et 15 ml/min) par rapport aux sujets présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine entre 30 et 60 ml/min) et par rapport aux taux observés dans les autres études menées chez les volontaires sains. Bien que le taux d’inhibition de l’agrégation plaquettaire induite par l’ADP ait été plus faible (25%) que celui observé chez les sujets sains, l’allongement du temps de saignement a été similaire à l’allongement constaté chez les sujets sains ayant reçu 75 mg de clopidogrel par jour. De plus, la tolérance clinique a été bonne chez tous les malades.
     Les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de clopidogrel ont été évaluées dans une étude en dose unique et en doses réitérées, chez des sujets sains et des malades cirrhotiques (classe A ou B de Child-Pugh). Une dose quotidienne de 75 mg de clopidogrel pendant 10 jours a été bien tolérée. La Cmax du clopidogrel à la fois après une dose unique et à l’état d’équilibre chez les malades cirrhotiques a été plusieurs fois supérieure à celle des sujets sains. Cependant, les concentrations plasmatiques du principal métabolite circulant ainsi que l’effet de clopidogrel sur l’agrégation plaquettaire induite par l’ADP et sur le temps de saignement ont été comparables entre ces deux groupes.

  Indications Thérapeutiques

  2. ***
     Réduction des événements liés à l’athérosclérose (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, décès d’origine vasculaire) chez les malades présentant des antécédents de manifestations cliniques d’athérosclérose définies par un accident vasculaire cérébral ischémique (datant de plus de 7 jours et de moins de 6 mois), un infarctus du myocarde (datant de quelques jours à moins de 35 jours) ou une artériopathie oblitérante des membres inférieurs établie.
     Cette indication s’appuie sur les résultats de l’étude Caprie comparant le clopidogrel à l’acide acétylsalicylique (AAS). La différence peu importante mais statistiquement significative en faveur du clopidogrel par rapport à l’AAS était principalement due aux malades inclus pour artériopathie oblitérante des membres inférieurs.
  3. INFARCTUS DU MYOCARDE
  4. ACCIDENT VASCULAIRE CEREBRAL
  5. ARTERITE DES MEMBRES INFERIEURS

  Effets secondaires

  2. EFFETS SECONDAIRES GENERAUX
     La tolérance du clopidogrel a été étudiée chez plus de 11300 malades dont plus de 7000 ont été traités pendant un an ou plus. Dans le cadre d’un grand essai clinique contrôlé (Caprie), la comparaison avec l’AAS 325 mg/jour a montré que la tolérance du clopidogrel 75 mg/jour est satisfaisante. La tolérance globale du clopidogrel dans cette étude a été comparable à celle de l’AAS, indépendamment de l’âge, du sexe et de la race. Les effets indésirables notables au plan clinique qui ont été enregistrés au cours de l’étude Caprie sont présentés ci-après.
  3. HEMORRAGIE
     Chez les malades traités par clopidogrel ou par AAS, le taux de fréquence global de saignement a été de 9.3%. Le taux de fréquence des épisodes sévères était de 1.4% sous clopidogrel et 1.6% pour l’AAS. Chez les malades qui ont reçu du clopidogrel, la fréquence de survenue de saignements gastro-intestinaux a été de 2.0% et a nécessité une hospitalisation dans 0.7% des cas. Chez les malades qui ont reçu de l’AAS, les fréquences de survenue correspondantes ont été respectivement de 2.7% et 1.1%.
     Le taux de fréquence des autres hémorragies a été plus élevé chez les malades recevant du clopidogrel comparé à l’AAS (7.3% versus 6.5%). Cependant, le taux de fréquence des événements sévères était similaire dans les deux groupes de traitement (0.6% versus 0.4%). Les événements les plus fréquemment rapportés dans les deux groupes traités ont été : purpura, ecchymose, hématome, et épistaxis. Les autres événements les moins fréquemment rapportés ont été les hématomes, les hématuries, et les saignements oculaires (principalement conjonctivaux).
     Le taux de fréquence des saignements intracrâniens a été de 0.4% chez les malades recevant du clopidogrel et de 0.5% chez les malades recevant l’AAS.
  4. NEUTROPENIE
     Une neutropénie sévère (inférieur à 4500/ml) a été observée chez 4 malades (0.04 %) ayant reçu du clopidogrel et 2 malades (0.02%) ayant reçu de l’AAS. Deux des 9599 malades qui ont reçu du clopidogrel et aucun des 9586 malades qui ont reçu de l’AAS ont eu une absence complète de neutrophiles.
  5. ANEMIE APLASTIQUE (EXCEPTIONNEL)
     Un cas d’anémie aplasique est survenu sous traitement par clopidogrel.
  6. THROMBOPENIE
     La survenue de thrombocytopénie sévère ( inférieure à 80000/ml) a été de 0.2% sous clopidogrel et 0.1% sous AAS.
  7. TROUBLE DIGESTIF
     Le taux de fréquence global des événements indésirables d’ordre digestif (par exemple, douleurs abdominales, dyspepsie, gastrite et constipation) a été significativement plus faible chez les malades traités avec le clopidogrel par rapport à ceux sous AAS (27.1% versus 29.8%). De plus, le nombre d’événements entraînant un arrêt précoce du traitement était plus faible sous clopidogrel que ceux sous AAS (3.2% versus 4.0%). Cependant, la fréquence des effets indésirables jugés cliniquement sévères n’était pas statistiquement différente dans les deux groupes de traitements (3.0% versus 3.6%). Les événements les plus fréquemment rapportés dans les deux groupes de traitement ont été : douleur abdominale, dyspepsie, diarrhée et nausées. D’autres événements moins fréquemment rapportés ont été constipation, mal de dents, vomissement, flatulence et gastrite.
     Un nombre significativement plus élevé d’épisodes diarrhéiques a été rapporté chez les malades traités par clopidogrel comparé à ceux traités par l’AAS (4.5% versus 3.4%). Le taux de fréquence des épisodes diarrhéiques sévères était similaire dans les deux groupes de traitement (0.2% versus 0.1%). Le taux de fréquence des ulcères peptidiques, gastriques ou duodénaux a été de 0.7% pour clopidogrel et 1.2% pour l’AAS.
  8. REACTION CUTANEE
     Le taux de fréquence global des anomalies cutanées et des phanères chez les malades traités par clopidogrel a été significativement plus élevé (15.8 %) comparé à l’AAS (13.1%). L’incidence des cas sévères a été similaire dans les deux groupes traités (0.7% versus 0.5%).
     Le nombre des malades présentant des épisodes de rash a été significativement plus important dans le groupe sous clopidogrel par rapport au groupe sous AAS (4.2% versus 3.5%). Un nombre plus élevé de malades présentant un prurit a été rapporté dans le groupe sous clopidogrel que dans le groupe sous AAS (3.3% versus 1.6%).
  9. TROUBLE NEUROLOGIQUE
     Troubles du système nerveux central et périphérique : le taux de fréquence global des troubles du système nerveux central et périphérique (par exemple céphalées, sensations ébrieuses, vertiges et paresthésies) a été significativement plus faible chez les malades prenant du clopidogrel comparé à ceux sous AAS (22.3% versus 23.8%).
  10. TOXICITE HEPATIQUE
      Troubles hépatiques et biliaires : le taux de fréquence global des troubles hépatiques et biliaires a été similaire chez les malades traités par clopidogrel comparé à ceux sous AAS (3.5% versus 3.4%).

  Précautions d’emploi

  2. INFARCTUS DU MYOCARDE A LA PHASE AIGUE
     Chez les malades à la phase aiguë de l’infarctus du myocarde, le traitement par clopidogrel ne doit pas être institué dans les tous premiers jours.
  3. AFFECTION CARDIAQUE
     En l’absence de données, le clopidogrel n’est pas recommandé dans l’angor instable, dans l’angioplastie transluminale (avec pose de stent), les pontages aortocoronariens et à la phase aiguë d’accidents vasculaires cérébraux ischémiques (datant de moins de 7 jours).
  4. RISQUE HEMORRAGIQUE
     Comme les autres antiagrégants plaquettaires, le clopidogrel doit être utilisé avec prudence en cas de risque hémorragique lié à un traumatisme, à une intervention chirurgicale ou à toute autre cause.
     
     Le clopidogrel allonge le temps de saignement ; il convient de l’utiliser avec prudence en cas de lésion susceptible d’entraîner une hémorragie (en particulier gastro-intestinale et intra-oculaire).
  5. INTERVENTION CHIRURGICALE
     Dans le cas d’une intervention chirurgicale programmée et si l’effet antiagrégant plaquettaire n’est pas souhaitable, il convient d’arrêter le traitement par le clopidogrel 7 jours avant l’intervention.
     
     Les malades doivent être informés que le traitement par le clopidogrel peut allonger le temps de saignement et qu’ils doivent consulter un médecin en cas de saignement anormal. Les malades doivent informer le médecin ou le dentiste du traitement par le clopidogrel avant la prescription d’un nouveau médicament ou avant un geste chirurgical programmé.
  6. INSUFFISANCE RENALE
     On ne dispose que de données limitées concernant l’utilisation du clopidogrel chez des malades ayant une insuffisance rénale. Le clopidogrel sera donc utilisé avec prudence chez ce type de malade.
  7. INSUFFISANCE HEPATIQUE
     De même, l’expérience avec le clopidogrel est limitée chez les malades présentant une insuffisance hépatique modérée susceptible d’entraîner une diathèse hémorragique. Le clopidogrel sera donc utilisé avec prudence dans cette population.
  8. ASSOCIATION MEDICAMENTEUSE
     – L’administration simultanée de clopidogrel et de warfarine n’est pas recommandée, cette association pouvant augmenter l’intensité des saignements.
     
     – Compte tenu d’une possible majoration du risque de saignement, l’administration concomitante de clopidogrel avec l’AAS, l’héparine, ou les thrombolytiques impose la prudence.
     
     – Les médicaments pouvant provoquer des lésions gastro-intestinales (comme les AINS) doivent être utilisés avec prudence chez les malades traités par le clopidogrel.
  9. GROSSESSE
     Des études de reproduction réalisées chez le rat et chez le lapin n’ont révélé aucun effet du clopidogrel sur la fécondité ou sur l’état du ftus. Néanmoins, on ne dispose pas d’étude spécifique et contrôlée chez la femme enceinte. En l’absence de données, le clopidogrel n’est pas recommandé au cours de la grossesse.

  Contre-Indications

  2. HYPERSENSIBILITE A L’UN DES CONSTITUANTS
  3. INSUFFISANCE HEPATIQUE SEVERE
  4. LESIONS HEMORRAGIQUES EN EVOLUTION
     Telle qu’un ulcère gastroduodénal ou une hémorragie intracrânienne.
  5. ALLAITEMENT
     Les études réalisées chez le rat ont montré que le clopidogrel et/ou ses métabolites passent dans le lait maternel. Il n’existe pas de données concernant l’excrétion du médicament dans le lait chez l’espèce humaine.

  Surdosage

  Traitement
  
  Un cas de surdosage volontaire a été rapporté : une femme de 34 ans a absorbé en une fois une dose de 1050 mg de clopidogrel (soit 14 comprimés à 75 mg). Aucun événement indésirable n’a été observé. La patiente n’a pas reçu de traitement particulier et
  elle a récupéré sans séquelle.
  Aucun effet indésirable n’a été constaté après l’administration par voie orale d’une dose unique de 600 mg (soit 8 comprimés à 75 mg) de clopidogrel chez des sujets sains. Le temps de saignement a été multiplié par un
  facteur de 1.7, ce qui correspond à la valeur généralement observée à dose thérapeutique (75 mg par jour).
  Il n’existe aucun antidote connu à l’activité pharmacologique du clopidogrel. Si une correction rapide d’un temps de saignement prolongé est
  nécessaire, une transfusion plaquettaire peut corriger les effets du clopidogrel.
  

  Voies d’administration

  – 1 – ORALE
  
  

  Posologie & mode d’administration

  Posologie usuelle :
  – Adulte et sujet âgé : un comprimé en une prise quotidienne, administré au cours ou en dehors des repas.
  .
  Posologies particulières :
  – Enfant et l’adolescent : La tolérance et l’efficacité n’ont pas été démontrées chez le sujet âgé
  de moins de dix huit ans.

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