NIPENT 10 mg lyophilisat pr usage parentéral (Hôp)
NIPENT 10 mg lyophilisat pr usage parentéral (Hôp)
Introduction dans BIAM : 14/10/1993
Dernière mise à jour : 1/3/2001
- Identification de la spécialité
- Présentation et Conditionnement
- Composition
- Propriétés Thérapeutiques
- Indications Thérapeutiques
- Effets secondaires
- Précautions d’emploi
- Contre-Indications
- Examens Perturbés
- Surdosage
- Voies d’administration
- Posologie et mode d’administration
Identification de la spécialité
Forme : POUDRE POUR SOLUTION INJECTABLE
Etat : commercialisé
Laboratoire : PARKE DAVISProduit(s) : NIPENT
Evénements :
- octroi d’AMM 25/3/1993
- mise sur le marché 1/9/1993
- publication JO de l’AMM 24/9/1993
Présentation et Conditionnement
Numéro AMM : 558041-0
1
flacon(s) de lyophilisat
verreEvénements :
- agrément collectivités 28/8/1993
Lieu de délivrance : hôpitaux
Etat actuel : commercialisé
Conservation (dans son conditionnement) : 24
mois
CONSERVER ENTRE 4 ET 8 DEGRESRégime : liste I
Prix Pharmacien HT : 6500 F
TVA : 2.10 %
Composition
Expression de la composition : PAR UNITE DE PRISE
- PENTOSTATINE 10 mg
- MANNITOL excipient
- HYDROXYDE DE SODIUM OU ACIDE CHLORHYDRIQUE excipient
- CYTOSTATIQUE AUTRE (DIVERS) (principale)
Bibliographie : Classe ATC : L01X-X08.
Nipent est un inhibiteur de l’adénine désaminase (ADA).
Le mode d’action antitumoral de la pentostatine sur la leucémie à Tricholeucocytes n’est pas totalement élucidé. L’activité de l’ADA est maximal dans les cellules du système lymphoïde, et plus élevée dans les lymphocytes T tumoraux que dans les lymphocytes B malins. L’inhibition de l’ADA, de même que l’effet inhibiteur direct sur la synthèse de l’ARN et l’augmentation de l’altération de l’ADN, peuvent contribuer à l’ensemble des effets toxiques observés avec la pentostatine.
La pentostatine s’est montrée efficace sur diverses affections lymphoïdes malignes mais est plus active sur les cancers d’évolution lente s’accompagnant d’une faible concentration de l’ADA, tels que la leucémie à Tricholeucocytes.
- ***
– Leucémie à Tricholeucocytes –
La pentostatine est indiquée en monothérapie dans le traitement de la leucémie à Tricholeucocytes de l’adulte. - LEUCEMIE A TRICHOLEUCOCYTES
- COMMENTAIRE GENERAL
Les effets indésirables suivants ont été observés lors d’études cliniques chez la plupart des patients atteints de leucémie à tricholeucocytes ne répondant pas au traitement par l’interféron alpha ou recevant un premier traitement par Nipent. L’imputabilité de ces troubles n’a pas été définie. Dans de nombreux cas ils peuvent être imputables à l’administration de Nipent. Ils sont parfois liés à la maladie elle-même. Le traitement a été interrompu chez 12% des patients en raison d’une manifestation indésirable. - EFFETS SECONDAIRES GENERAUX
– Observés chez plus de 10% des patients : Asthénie, frissons, fièvre, infection, douleur abdominale, réaction allergique.
– Observés chez 3 à 10% des patients : Oedème facial, abcès, cellulite, kyste, syndrome grippal, syndrome septique, néoplasie, dorsalgie, douleur thoracique, malaise, décès. - LYMPHOPENIE
La pentostatine est lymphotoxique. Elle présente une action myélosuppressive mais également un effet immunosuppresseur sur la lignée de lymphocytes CD4. Des taux de CD4 inférieurs à 200 par microlitre sont fréquemment observés au cours du traitement avec la pentostatine et cette diminution peut persister pendant plusde six mois après l’arrêt du traitement.
A l’exception de cas fréquents d’infections zostériennes, les conséquences cliniques de cette suppression des CD4 au cours des leicémies à tricholeucocytes ne sont pas établis à ce jour.
Les conséquences à long terme ne sont pas prévisibles mais il n’existe aucun signe montrant une augmentation éventuelle de fréquence des tumeurs secondaires ou des infections opportunistes. - TOXICITE CUTANEOMUQUEUSE
– Observés chez plus de 10% des patients : Prurit, sécheresse cutanée, herpès, éruption maculo-papuleuse.
– Observés chez 3 à 10% des patients : Acné, alopécie, hypersudation, eczéma, zona, cancer cutané, réaction de photosensibilisation, érythrodermie, éruption vésiculo-bulleuse. - TROUBLE DIGESTIF
– Observés chez plus de 10% des patients : Anorexie, diarrhées, nausées, vomissements, troubles fonctionnels hépatiques.
– Observés chez 3 à 10% des patients : Gingivoragies, ulcérations buccales, troubles rectaux, rectorragie, constipation, dyspepsie, dysphagie, flatulence, gain ou perte de poids, hyperglycémie, ictère, modifications des tests biologiques hépatiques. - TROUBLE HEMATOLOGIQUE
– Observés chez plus de 10% des patients : Troubles de la crase sanguine, anémie, leucopénie, thrombocytopénie.
– Observés chez 3 à 10% des patients : Ecchymoses, pétéchies, adénopathies, éosinophilie, anémie hypochrome, pancytopénie, splénomégalie. - TROUBLE RESPIRATOIRE
– Observés chez plus de 10% des patients : Toux, infection respiratoire, pneumonie.
– Observés chez 3 à 10% des patients : Rhinite, sinusite, pharyngite, dyspnée, asthme, oedème pulmonaire, bronchite. - TROUBLE NEUROLOGIQUE
– Observés chez plus de 10% des patients : Somnolence, troubles du système nerveux central.
– Observés chez 3 à 10% des patients : Bouche sèche, hypoesthésie, vertiges, tremblements, neuropathie périphérique, troubles du comportement, nervosité, anxiété, insomnie, confusion, dépersonnalisation, dépression. - TROUBLE URINAIRE
– Observés chez plus de 10% des patients : Oedèmes périphériques, troubles urogénitaux.
– Observés chez 3 à 10% des patients : Modifications des paramètres biologiques, rétention urinaire, dysurie, hématurie. - TROUBLE OCULAIRE
– Observés chez plus de 10% des patients : Conjonctivite.
– Observés chez 3 à 10% des patients : Photophobie. - TROUBLE MUSCULOSQUELETTIQUE
– Observés chez plus de 10% des patients : Myalgies.
– Observés chez 3 à 10% des patients : Arthralgie, ostéoporose. - DYSGUEUSIE
– Observés chez 3 à 10% des patients. - TROUBLE CARDIOVASCULAIRE
– Observés chez 3 à 10% des patients : Bouffées de chaleur, hémorragies, thrombophlébites, choc, insuffisance cardiaque congestive, fibrillation auriculaire, anomalies de l’ECG.
- SURVEILLANCE MEDICALE
Nipent doit être administré sous la surveillance d’un médécin qualifié et expérimenté en matière de chimiothérapie anticancéreuse. L’utilisation des doses supérieures à celles indiquées n’est pas recommandée. Des effets indésirables sévères : rénaux, hépatiques, pulmonaires et neurologiques ont été observés dans les études de phase I chez des patients ayant reçu une dose supérieure à la posologie recommandée.
Le traitement par Nipent doit être interrompu définitivement ou provisoirement en cas de manifestations de neurotoxicité. - DEBUT DE TRAITEMENT
Les premières administrations de Nipent entraînent une aggravation de la neutropénie chez les patients atteints d’une leucémie à tricholeucocytes en progression. - SURVEILLANCE BIOLOGIQUE
Une surveillance fréquente de la numération-formule sanguine est nécessaire Un bilan clinique comportant un myélogramme doit être effectué si une neutropénie sévère persiste au-delà de cette période.
Des examens réguliers du patient et une surveillance des partamètres hématologiques et biochimiques sanguins sont nécessaires lors du traitement par Nipent. L’administration doit être interrompue en cas de manifestation indésirable sévère et un traitement approprié doit être mis en oeuvre. - CONTRACEPTION MASCULINE
La pentostatine peut avoir des effets délétères sur le génotype. Il est donc recommandé aux hommes d’observer une contraception pendant toute la durée du traitement et pendant un délai de 6 mois après arrêt celui-ci. - FEMME EN AGE DE PROCREER
Des moyens de contraception fiables doivent être mis en oeuvre chez les femmes en période d’activité génitale. Si une grossesse survenait pendant le traitement, l’éventualité d’une consultation dans un centre spécialisé devrait être envisagée. - POSOLOGIE ELEVEE
Une néphrotoxicité a été constatée au cours des premières études cliniques après l’administration de fortes doses. L’augmentation de la créatininémie a été toutefois habituellement mineure et réversible chez les patients traités à la posologie préconisée. Certains patientsdont les fonctions rénales étaient initialement normales ont présenté des signes modérés de néphrotoxicité lors de l’évaluation finale. - ERUPTION CUTANEE
Des éruptions cutanées, parfois sévères, ont été fréquemment constatées et sont suceptibles de s’aggraver avec la poursuite du traitement. L’interruption du traitement peut être alors nécessaire. - ASSOCIATION MEDICAMENTEUSE
– L’allopurinol et Nipent exposent tous deux à un risque d’éruption cutanée. Dans les études cliniques, l’association de ces deux produits n’a pas montré une fréquence d’éruptions cutanées plus élevée que celle constatée avec Nipent seul. Un patient ayant reçu simultanément Nipent et de l’allopurinol a présenté une angéite nécrosante fatale. Cet effet indésirable n’a pas été formellement imputé à l’association des deux produits.
Lors d’une étude clinique, des manifestations pulmonaires sévères voire fatales sont survenues chez des patients traités simultanément par Nipent à la posologie recommandée et par le phosphate de fludarabine. Il est déconseillé d’associer Nipent au phosphate de fludarabine.
Des études biochimiques ont démontré que la pentostatine accroit les effets de la vidarabine, antiviral de la famille des nucléosides puriques. L’administration simultanée de Nipent et de vidarabine peut se traduire par une augmentation des effets indésirables propres à chacun des deux produits. Le bénéfice thérapeutique de cette association médicamenteuse n’a pas été établie. - ETAT GENERAL DEFICIENT
Une surveillance particulière doit être portée, lors du traitement de patients présentant un état général précaire. - ALLAITEMENT
Le passage de la pentostatine dans le lait maternel n’a pas été étudié. Toutefois, en raison du risque potentiel de manifestations indésirables sévères pour le nourrisson, l’allaitement est déconseillé. - CONDUCTEURS DE VEHICULES
On conseillera au patient d’être prudent, lors de la conduite de véhicules ou l’utilsation de machine, après administration de Nipent.
- HYPERSENSIBILITE A L’UN DES CONSTITUANTS
- INSUFFISANCE RENALE
- ETAT INFECTIEUX
Les patients atteints d’une leucémie à tricholeucocytes peuvent présenter une dépression médullaire, surtout lors des premières injections de Nipent. Certains patients atteints d’une infection avant le traitement par Nipent ont présenté une aggravation entraînant le décès tandis que d’autres ont bénéficé d’une réponse complète. Les patients présentant une infection ne doivent être traités que si les bénéfices potentiels justifient les risques éventuels. Il convient de traiter l’infection avant l’instauration ou la reprise du traitement. - GROSSESSE
La pentostatine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse. Les femmes en âge de procréer recevant de la pentostatine doivent en être informées. Une atrophie et une dégénérescence partiellement réversibles des tubes séminifères a été observée chez le rat et le chien montrant une atteinte de la fertilité chez le mâle. L’effet du Nipent sur la fécondité n’a pas été évalué chez l’homme. La pentostatine est tératogène chez le rat et la souris. Il n’existe aucune donnée spécifique et contrôlée chez la femme enceinte.
- INTERACTION AVEC LES EXAMENS PARACLINIQUES
Des pertubations des tests fonctionnels hépatiques sont survenues en cours de traitement par Nipent et ont été généralement réversibles.
Traitement
Aucun antidote spécifique du Nipent n’est connu. L’administration de Nipent à des doses supérieurs à celles recommandées (20-50 mg/m2 par cure) a été associée à des décès liés à des effets toxiques rénaux, hépatiques, pulmonaires ou neurologiques
centraux sévères. Le traitement d’un surdosage comporte des soins palliatifs pendant toute la durée des signes toxiques.
Voies d’administration
– 1 – INTRAVEINEUSE
Bolus
– 2 – INTRAVEINEUSE(EN PERFUSION)
Posologie & mode d’administration
Posologie Usuelle :
-La posologie du Nipent préconisée dans le traitement de la leucémie à tricholeucocytes est de quatre milligrammes par mètre carré de surface corporelle, en une seule administration toutes les deux semaines. Nipent peut être injecté
par voie intraveineuse brève ou en perfusion de vingt à trente minutes après dilution dans un volume plus important. Il est déconseillé de dépasser cette dose.
– La durée optimale du traitement n’est pas déterminée. Celui-ci doit être poursuivi jusqu’à
l’obtention d’une réponse complète si le patient ne présente pas de toxicité majeure et bénéficie d’une amélioration continue.
– Après obtention d’une réponse complète, l’administration de deux doses supplémentaires est recommandée bien que ceci ne soit
pas encore parfaitement établi. La réponse doit être évaluée chez tous les patients après six mois de traitement par Nipent :
– En l’absence de réponse complète ou partielle, il convient d’arrêter le traitement ;
– Si la réponse est complète, deux doses
supplémentaires seront donc administrées et le traitement sera ensuite arrêté.
A la fin de la première année de traitement, si la réponse optimale n’est que partielle, il est recommadé d’arrêter l’administration de Nipent.
Il convient d’interrompre le
traitement en cas de survenue d’effet indésirable sévère : éruption cutanée grave.
Le traitement doit être interrompu définitivement ou provisoirement en cas d’apparition de signes neurotoxiques ou de survenue d’une infection.
Posologies particulières
:
* Chez le patient neutropénique :
– Au début du traitement par Nipent aucune réduction de la posologie n’est recommandée chez les patients présentant une anémie, une neutropénie ou une thrombocytopénie. Au cours du traitement, l’administration de
Nipent doit être provisoirement interrompu si la numération des neutrophiles diminue au-dessous de deux cents cellules par millimètres cube pour une valeur de départ à cinq cents cellules par millimètres cube. Le traitement peut être repris après le
retour de la numération à sa valeur initiale.
* Chez le patient insuffisant rénal :
– En raison d’une expérience limitée, la pentostatine est contre-indiquée chez les patients dont la clairance est inférieure à soixante millilitres par minute.
* Chez le
patient insuffisant hépatique :
– La prudence est recommandée.
* Chez les sujets âgés :
– La posologie de pentostatine recommandée pour le traitement des leucémies à tricholeucocytes en gériatrie est de quatre milligrammes par mètre carré de surface
corporelle, en une seule administration toutes les deux semaines. Lors des essais cliniques, des patients de plus de soixante cinq ans ont été traités et il n’a pas été observé d’effet indésirable spécifique.
* Utilisation en pédiatrie :
– La leucémie
à tricholeucocytes est une pathologie affectant les aldultes, principalement dans la sixième décade de leur vie.
– L’efficacité et l’innocuité de Nipent chez l’enfant n’ont pas été étudiées.
Mode d’emploi :
– Avant le début du traitement par Nipent, il
est nécessaire de pratiquer une surveillance biologique. Une numération-formule sanguine ainsi que des tests rénaux et hépatiques doivent être effectués avant chaque administration de Nipent et à des intervalles réguliers au cours du traitement. Des
recherches de tricholeucocytes doivent être périodiquement effectuées dans le sang périphérique afin d’évaluer la réponse au traitement. De plus, des aspirations et biopsies médullaires peuvent être nécessaires tous les deux ou trois mois dans le même
but.
– Prépartion de la solution intraveineuse :
– Tranférer cinq millilitres d’eau pour préparations injectables dans le flacon contenant Nipent et mélanger soigneusement jusqu’à dissolution complète. La concentration de la solution obtenue est de
deux mg par ml. Les produits destinés à la voie parentérale doivent faire l’objet d’une inspection visuelle à la recherche de particules ou d’un changement de couleur avant leur administration. Nipent peut être injecté par voie intraveineuse en bolus ou
dilué dans un volume important (25 à 50 ml) d’un soluté injectable de glucose à 5% ou de chlorure de sodium à 0,9%. La dilution de la totalité du contenu du flacon reconstitué avec 25 ou 50 ml de soluté donne des concentrations respectives de 0,33
mg/ml et 0,18 mg/ml de pentostatine. (l’extravasation ne parait pas toxique)
La solution de Nipent diluée avec un soluté injectable de glucose à 5% ou de chlorure de sodium à 0,9% à une concentration de 0,18 à 0,33 mg/ml n’interagit pas avec les flacons
pour perfusion ou les tubulures en PVC.