REMICADE 100 mg poudre pour solution pour perfusion (Hôp)
REMICADE 100 mg poudre pour solution pour perfusion (Hôp)
Introduction dans BIAM : 24/1/2000
Dernière mise à jour : 12/12/2000
- Identification de la spécialité
- Présentation et Conditionnement
- Composition
- Propriétés Thérapeutiques
- Indications Thérapeutiques
- Effets secondaires
- Précautions d’emploi
- Contre-Indications
- Surdosage
- Voies d’administration
- Posologie et mode d’administration
Identification de la spécialité
Autres dénominations :
No AMM européenne – EU/1/99/116/001
Forme : POUDRE POUR SOLUTION POUR PERFUSION
Usage : adulte
Etat : commercialisé
Laboratoire : SCHERING PLOUGHProduit(s) : REMICADE
Evénements :
- octroi d’AMM 13/8/1999
- publication JO de l’AMM 24/9/1999
- mise sur le marché 10/1/2000
Présentation et Conditionnement
Numéro AMM : 562070-1
1
flacon(s) de lyophilisat
20
ml
verreEvénements :
- agrément collectivités 12/3/2000
Lieu de délivrance : hôpitaux
Etat actuel : commercialisé
Conservation (dans son conditionnement) : 18
mois
CONSERVER ENTRE +2 ET +8 DEGRES C
NE PAS CONGELERConservation (préparée, reconstituée ou déconditionnée) : 3
heure(s)
Régime : liste I
Prix Pharmacien HT : 4665 F
Composition
Expression de la composition : par unité de prise, soit pour :
Volume : 20
ml- INFLIXIMAB 100 mg
- SACCHAROSE excipient
- POLYSORBATE 80 excipient
- PHOSPHATE MONOSODIQUE excipient
- PHOSPHATE DISODIQUE excipient
- IMMUNOSUPPRESSEUR SELECTIF (principale)
Bibliographie : Classe ATC : L04A-A12.
L’infliximab est un anticorps monoclonal chimérique humain/souris qui se lie avec une grande affinité à la fois aux formes soluble et transmembranaire du TNF-alpha mais pas à la lymphotoxine alpha (TNF-bêta). L’infliximab inhibe l’activité fonctionnelle du TNF-alpha dans une grande variété de tests biologiques in vitro. In vivo, l’infliximab forme rapidement des complexes stables avec le TNF-alpha humain, processus qui équivaut à la perte de bioactivité du TNF-alpha.
L’examen histologique des biopsies coliques, obtenues avant et 4 semaines après administration d’infliximab, a révélé une importante réduction du TNF-alpha décelable. Le traitement par infliximab des patients atteints de la maladie de Crohn est également accompagné d’une réduction importante du marqueur sérique de l’inflammation généralement élevé, la protéine C réactive (CRP). Les numérations leucocytaires périphériques totales n’ont été que peu affectées chez les patients traités par l’infliximab, bien que des modifications par rapport aux valeurs normales des lymphocytes, monocytes et neutrophiles aient été observées. La numération des mononucléaires du sang périphérique (PBMC) des patients traités par infliximab a révélé une réponse proliférative stable aux stimuli par rapport à des patients non traités, et aucune altération importante de la production de cytokines par les mononucléaires (PBMC) n’a été observée à la suite du traitement par l’infliximab.
D’après l’analyse des mononucléaires de la lamina propia obtenue par biopsie de la muqueuse intestinale, le traitement par infliximab entraîne une réduction du nombre de cellules capables d’exprimer le TNF-alpha et l’interféron-gamma. Des études histologiques complémentaires ont montré que le traitement par infliximab réduisait l’infiltration des cellules inflammatoires dans les zones atteintes de l’intestin ainsi que la présence de marqueurs d’inflammation sur ces sites.
Efficacité clinique
La sécurité et l’efficacité de l’infliximab ont été évaluées chez 108 patients présentant une forme modérée à sévère de maladie de Crohn active (Indice d’Activité de la Maladie de Crohn (IAMC> ou = à 220 < ou = à 440) lors d'une étude dose-réponse, randomisée en double aveugle, contrôlée versus placebo. Parmi ces 108 patients, 27 avaient été traités à la dose recommandée de 5 mg/kg d'infliximab. Tous les patients n'avaient pas eu de réponse satisfaisante aux traitements conventionnels préalables. Une utilisation concomittante des doses stables de produits conventionnels étant autorisée, 92% des patients ont continué à prendre ce type de médicaments.
Le principal critère d’évaluation était la proportion de patients ayant montré une réponse clinique, définie comme une diminution de l’IAMC > ou = 70 points par rapport à la valeur de départ lors de l’évaluation de la semaine 4, et n’ayant pas fait l’objet d’une augmentation de prises médicamenteuses ou d’une chirurgie liée à la maladie de Crohn. Les patients ayant répondu à la semaine 4 ont été suivis jusqu’à la semaine 12. Les critères d’évaluation secondaires incluaient la proportion de patients en phase de rémission clinique à la semaine 4 (IAMC < 150), et la réponse clinique à terme.
A la semaine 4, après administration d’une dose unique de produit étudié, 22/27 (81%) patients traités par infliximab à la dose de 5 mg/kg ont montré une réponse clinique, contre 4/25 (17%) patients sous placebo (p<0.001). De même, à la semaine 4, 13/27 (48%) patient traités par infliximab présentaient une rémission clinique (IAMC<150) contre 1/25 (4%) patient sous placebo. Une réponse était observée dans un délai de 2 semaines avec une réponse maximale à 4 semaines. Lors de la dernière visite à 12 semaines, 13/27 (48%) patients traités par infliximab présentaient toujours une réponse.
La sécurité et l’efficacité ont également été évaluées lors d’une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo chez 94 patients présentant une maladie de Crohn fistulisée qui avaient des fistules présentes depuis au moins 3 mois. Trente et un patients ont été traités avec 5 mg/kg d’infliximab. Approximativement 93% des patients avaient reçu préalablement un traitement antibiotique ou immunosuppresseur.
L’utilisation concomitante de doses stables de traitements conventionnels étant autorisée, 83% des patients ont continué à recevoir au moins l’un de ces traitements. Les patients ont reçu trois doses de placebo ou d’infliximab aux semaines 0, 2 et 6. Le suivi des patients s’est poursuivi pendant 26 semaines. Le principal critère d’évaluation était la proportion de patients ayant montré une réponse clinique, définie comme une réduction supérieure ou égale à 50% par rapport à la valeur de départ du nombre de fistules s’évacuant sur une légère compression sur au moins deux visites consécutives (à 4 semaines d’intervalle), sans augmentation de prise médicamenteuse ou de chirurgie liée à la maladie de Crohn.
68% (21/31) des patients traités par infliximab à la dose de 5 mg/kg ont répondu contre 26% (8/31) des patients sous placebo (p=0.002). Le délai moyen de survenue de la réponse a été de 2 semaines dans le groupe traité par infliximab. La durée moyenne de la réponse a été de 12 semaines. En outre, la fermeture des fistules est survenue chez 55% des patients recevant de l’infliximab, contre 13% des patients traités par placebo (p=0.001).
* Propriétés pharmacocinétiques :
Des perfusions intraveineuses uniques de 1, 5, 10 ou 20 mg/kg d’infliximab ont produit des augmentations linéaires proportionnelles à la dose de la concentration sérique maximale (Cmax) et de l’aire sous la courbe concentration-temps (ASC). Le volume de distribution à l’état d’équilibre (Vd) était indépendant de la dose administrée ce qui indique que l’infliximab est essentiellement distribué au sein du compartiment vasculaire. Les paramètres pharmacocinétiques n’étaient pas temps-dépendants. Les voies d’élimination de l’infliximab n’ont pas été identifiées. A la dose unique recommandée de 5 mg/kg, les valeurs médianes des paramètres pharmacocinétiques de l’infliximab sont, pour la Cmax de 118 microg/ml, pour le Vd de 3 litres et pour la demi-vie d’élimination de 9.5 jours. Chez la plupart des patients, l’infliximab pouvait être détecté dans le sérum pendant 8 semaines à cette dose. Aucune différence majeure des paramètres pharmacocinétiques n’a été observée parmi les patients provenant de groupes démographiques différents ou ayant des degrés faibles d’insuffisance hépatique ou rénale.
Les 3 perfusions utilisées pour traiter la maladie de Crohn avec fistule (5 mg/kg à 0, 2 et 6 semaines) ont conduit à une légère accumulation d’infliximab dans le sérum. Chez la plupart des patients, l’infliximab était détecté dans le sérum pendant 12 semaines (intervalle 4-28 semaines).
- ***
* Traitement de la maladie de Crohn active, sévère, chez les patients qui n’ont pas répondu malgré un traitement approprié et bien conduit par un corticoïde et/ou un immunosuppresseur,
* Traitement de la maladie de Crohn fistulisée, chez les patients qui n’ont pas répondu malgré un traitement approprié et bien conduit. - MALADIE DE CROHN
- INFECTION VIRALE(AGGRAVATION) (FREQUENT)
Par ex grippe, infections à Herpes. - FIEVRE (FREQUENT)
- ABCES (PEU FREQUENT)
- CELLULITE (PEU FREQUENT)
- CANDIDOSE MUQUEUSE (PEU FREQUENT)
- INFECTION BACTERIENNE(DIFFUSION) (PEU FREQUENT)
- ANTICORPS ANTIMURINS (PEU FREQUENT)
Des anticorps dirigés contre l’infliximab (anticorps antichimériques humains- AACH) se développent chez certains patients et peuvent provoquer de sérieuses réactions allergiques. Ces anticorps ne peuvent pas toujours être détectés dans les prélevements de sérum. Si des réactions sérieuses surviennent, un traitement symptomatique doit être administré et Remicade doit être interrompu.
Les patients qui ont développé des AACH étaient plus suceptibles de développer des réactions liées à la perfusion. L’utilisation d’agents immunosuppresseurs autres que les corticoïdes a réduit la fréquence des réactions liées à la perfusion. Les AACH ont été détectés chez 47 des 199 (24%) patients avec traitement immunosuppresseur, et chez 33 des 90 (37%) patients sans traitement immunosuppresseurs. En raison d’imperfections méthodologiques, un dosage négatif des AACH n’exclut pas la présence d’AACH. Les patients qui ont développé des taux élevés d’AACH présentaient des signes d’efficacité diminuée. - ANTICORPS ANTINUCLEAIRES(AUGMENTATION)
Lors des essais cliniques, le nombre de patients AAN (anticorps antinucléaires) positifs traités par infliximab est passé de 43% avant traitement à 54% lors de la dernière évaluation. Les anticorps anti-dbADN (anticorps anti-ADN double-brin (dbADN) sont apparus chez environ 12% des patients traités par infliximab. Des signes cliniques évocateurs d’un lupus sont rarement apparus. La normalisation des taux d’anticorps anti-dbADN est survenue après l’arrêt du traitement par infliximab. - SYNDROME LUPIQUE (PEU FREQUENT)
- PARAMETRES BIOLOGIQUES(ANOMALIE) (PEU FREQUENT)
Anomalie des fractions du complément. - ANEMIE (PEU FREQUENT)
- LEUCOPENIE (PEU FREQUENT)
- LYMPHADENOPATHIE (PEU FREQUENT)
- LYMPHOCYTOSE (PEU FREQUENT)
- LYMPHOPENIE (PEU FREQUENT)
- NEUTROPENIE (PEU FREQUENT)
- DEPRESSION (PEU FREQUENT)
- CONFUSION MENTALE (PEU FREQUENT)
- EXCITATION PSYCHOMOTRICE (PEU FREQUENT)
- AMNESIE (PEU FREQUENT)
- INDIFFERENCE (PEU FREQUENT)
- NERVOSITE (PEU FREQUENT)
- SOMNOLENCE (PEU FREQUENT)
- CEPHALEE (FREQUENT)
- VERTIGE (FREQUENT)
Ou sensation de vertige. - CONJONCTIVITE (PEU FREQUENT)
- INFLAMMATION OCULAIRE (PEU FREQUENT)
- KERATOCONJONCTIVITE (PEU FREQUENT)
- HYPERTENSION ARTERIELLE (FREQUENT)
- BOUFFEE DE CHALEUR (FREQUENT)
- HEMATOME (PEU FREQUENT)
- HYPOTENSION ARTERIELLE (PEU FREQUENT)
- SYNCOPE (PEU FREQUENT)
- PETECHIE (PEU FREQUENT)
- THROMBOPHLEBITE (PEU FREQUENT)
- BRADYCARDIE (PEU FREQUENT)
- PALPITATION (PEU FREQUENT)
- SPASME ARTERIEL (PEU FREQUENT)
- INFECTION RESPIRATOIRE (FREQUENT)
Infection des voies respiratoires hautes, infections des voies respiratoires basses (par ex bronchite, pneumonie).
Lors des essais cliniques, 26% des patients traités par infliximab ont présenté des infections comparés à 16% de patients traités sous placebo. Des infections sérieuses, telles que des pneumonies, ont été rapportées chez 4% des patients traités soit par infliximab soit par placebo. - DYSPNEE (FREQUENT)
- SINUSITE (PEU FREQUENT)
- EPISTAXIS (PEU FREQUENT)
- BRONCHOSPASME (PEU FREQUENT)
- PLEURESIE (PEU FREQUENT)
- NAUSEE (FREQUENT)
- DIARRHEE (FREQUENT)
- DOULEUR ABDOMINALE (FREQUENT)
- DYSPEPSIE (FREQUENT)
- CONSTIPATION (FREQUENT)
- CHOLECYSTITE AIGUE (PEU FREQUENT)
- RASH (FREQUENT)
- PRURIT (FREQUENT)
- URTICAIRE (FREQUENT)
- HYPERSUDATION (FREQUENT)
- SECHERESSE DE LA PEAU (FREQUENT)
- DERMATOSE (FREQUENT)
Dermatite fongique et onychomycose. - ECZEMA (FREQUENT)
- SEBORRHEE (FREQUENT)
- INFECTION CUTANEE (PEU FREQUENT)
Hordeolum : infection des paupières. - ERUPTION BULLEUSE (PEU FREQUENT)
- FURONCULOSE
- OEDEME PERIORBITAIRE
- HYPERKERATOSE (PEU FREQUENT)
- PHOTOSENSIBILISATION (PEU FREQUENT)
- ACNE ROSACEE (PEU FREQUENT)
- VERRUE (PEU FREQUENT)
- DOULEUR MUSCULAIRE (PEU FREQUENT)
- DOULEUR ARTICULAIRE (PEU FREQUENT)
- NEPHROPATHIE (FREQUENT)
Infection du tractus urinaire : Fréquent.
Pyélonéphrite, pyurie : peu Fréquent. - VAGINITE (PEU FREQUENT)
- ASTHENIE (FREQUENT)
- DOULEUR THORACIQUE (FREQUENT)
- OEDEME (PEU FREQUENT)
- ROUGEUR (PEU FREQUENT)
- REACTION AU POINT D’INJECTION
- PHENOMENE D’ARTHUS
Lors d’un essai clinique chez 40 patients retraités avec infliximab après une période de 2 à 4 ans sans traitement par infliximab, 10 patients ont eu des effets indésirables se manifestant 3 à 12 jours après la perfusion. Chez 6 de ces patients les effets ont été considérés sérieux. Les signes et symptômes comprenaient myalgies et/ou arthalgie avec fièvre et/ou rash.
Certains patients ont eu également un prurit, un oedème facial, de la main ou de la lèvre, une dysphagie, une urticaire, la gorge douloureuse et/ou une céphalée. - SYNDROME LYMPHOPROLIFERATIF
Des cas de lymphomes et de myélomes sont survenus chez des patients atteints de la maladie de Crohn et de polyarthrite rhumatoïde traités par infliximab, mais il étaient dans la limite des valeurs d’incidence attendues selon la littérature pour ces maladies. On ne sait pas si l’exposition chronique à l’infliximab peut être responsable du développement de ces troubles. - REACTION GENERALE
Liées à la perfusion :
lors des essais cliniques 17% des patients traités par infliximab comparés à 7% des patients traités par placebo ont eu un effet lié à la perfusion au cours de la perfusion ou dans les deux heures qui suivent. Approximativement 4% des perfusions ont été accompagnés par des symptômes non spécifiques tels que fièvre ou frissons, 1% a été accompagné de prurit ou d’urticaire, 1%a été accompagné des réactions cardio-pulmonaires (douleur principalement dans la poitrine, hypotension, hypertension ou dyspnée), et 0.1% a été accompagné de symptômes mixtes prurit/urticaire et réactions cardio-pulmonaires. Douze (0.4%) effets liés à la perfusion se sont traduits par un arrêt du traitement et se sont résolus avec ou sans traitement médical. Les effets liés à la perfusion chez les patients sont plus susceptibles de survenir au cours de la première (8%) perfusion et moins fréquemment lors des perfusions ultérieures (seconde, 7% ; troisième, 6% ; et quatrième, 4% ; etc..).
- REACTION ALLERGIQUE
Infliximab a été associé à des effets aigus lié à la perfusion et à une réaction d’hypersensibilité retardée. Ceux-ci différent quant à leur moment d’apparition.
Des réactions aiguës liées à la perfusion peuvent se développer au cours ou dans les 2 heures suivant la perfusion et sont plus suceptibles de survenir lors de la première et de la seconde perfusion. Ces effets peuvent être liés à la vitesse de perfusion de Remicade. Si des réactions aiguës liées à la perfusion surviennent, la vitesse de perfusion peut être ralentie ou la perfusion temporairement interrompue jusqu’à ce que les symptômes diminuent puis la perfusion est recommencée à une vitesse plus faible. Les effets faibles et transitoires ne nécessitent aucun traitement médical ou arrêt de la perfusion. Certains effets peuvent être modérés à sévères et peuvent nécessiter un traitement symptomatique et une réévaluation de la poursuite de la perfusion de Remicade doit être faite. Un équipement et des médicaments d’urgence pour le traitement de ces effets (par ex paracétamol, antihistaminiques, corticoïdes et/ou adrénaline) doivent être disponibles pour une utilisation immédiate. Les patients peuvent être prémédiqués avec un antihistaminique et/ou du paracétamol afin de prévenir les effet faibles et transitoires. - SURVEILLANCE DU TRAITEMENT
Un effet d’hypersensibilité retardée a été observée chez un nombre significatif de patients (25%) qui avaient été retraités avec infliximab après une période de 2 à 4 ans sans traitement par infliximab. Les signes et les symptômes comprennent une myalgie et/ou une arthalgie plus fièvre et/ou rash. Certains patients ont également eu un prurit, un oedème facial, de la main ou de la lèvre, une dysphagie, une urticaire, la gorge douloureuse et/ou une céphalée. Prévenir les patients de demander immédiatement une avis médical en cas de tout effet indésirable retardé. Si les patients sont retraités après une longue période, il doivent être surveillés pour les signes et symptômes d’hypersensibilité retardée.
L’infliximab ne provoque pas d’immunosuppression généralisée chez les patients ayant une maladie de Crohn. Cependant, le facteur alpha de nécrose tumorale (TNF-alpha) médie l’inflammation et module les réponses immunitaires à médiation cellulaire. Par conséquent, il est possible que l’infliximab puisse affecter les réponses immunitaires normales et puisse prédisposer le patient aux infections opportunistes par suppression du TNF-alpha endogène. Les patients qui ont des infections cliniques évidentes et/ou des abcès doivent être traités pour ces infections avant le traitement par Remicade. La suppression du TNF-alpha peut également masquer les symptômes d’une infection telle la fièvre.
Comme l’élimination d’infliximab peut prendre jusqu’à six mois, une surveillance étroite de ces patients durant cette période est importante.
La relative déficience du TNF-alpha causée par la thérapie anti-TNF peut provoquer le début d’une maladie auto-immune dans un sous-groupe de patients génétiquement sensibles. Si des symptômes évocateurs d’un lupus se développent chez un patient à la suite du traitement par Remicade et si ce patient présente des anticorps anti-ADN double-brin, le traitement doit être interrompu. - ENFANT
Le traitement par infliximab chez les enfants de 0-17 ans ayant une maladie de Crohn n’a pas été étudié. Tant que des données de sécurité et d’efficacité ne sont pas disponibles, ce traitement doit être évité. - SUJET AGE
Les paramètres pharmacocinétiques de l’infliximab chez les sujets âgés n’ont pas été étudiés. - INSUFFISANCE RENALE
Les paramètres pharmacocinétiques de l’infliximab chez les patients ayant une maladie rénale n’ont pas été étudiés. - INSUFFISANCE HEPATIQUE
Les paramètres pharmacocinétiques de l’infliximab chez les patients ayant une maladie hépatique n’ont pas été étudiés.
- INFECTION BACTERIENNE
Remicade est contre-indiqué chez les patients avec sepsis, ou ayant des infections cliniques évidentes et/ou abcès. - HYPERSENSIBILITE A L’UN DES CONSTITUANTS
Remicade ne doit pas être administré chez les patients ayant des antécédents d’hypersensibilité à l’infliximab, aux protéines murines ou à l’un des excipients. - GROSSESSE
Pour l’infliximab, il n’y a pas d’expérience clinique chez la femme enceinte. En raison de son inhibition du TNF-alpha, l’infliximab administré pendant la grossesse pourrait affecter les réponses immunitaires normales du nouveau-né. Aucune preuve d’embryotoxicité ou de tératogénicité n’a été rapportée lors des études de toxicité sur le développement conduites chez la souris utilisant un anticorps analogue qui inhibe de façon sélective l’activité fonctionnelle du TNF-alpha de la souris.
L’administration de Remicade n’est pas recommandée pedant la grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception appropriée afin de prévenir toute grossesse et de la poursuivre pendant au moins 6 mois après le dernier traitement par Remicade. - ALLAITEMENT
On ne sait pas si l’infliximab est excrété dans le lait maternel ou absorbé par voie générale après ingestion. Comme de nombreuses immunoglobulines humaines sont excrétées dans le lait maternel, le femmes ne doivent pas allaiter pendant au moins 6 mois après le traitement par Remicade.
Traitement
Des doses uniques allant jusqu’à 20 mg/kg ont été administrées sans effets toxiques. Aucun cas de surdosage n’a été rapporté.
Voies d’administration
– 1 – INTRAVEINEUSE(EN PERFUSION)
Posologie & mode d’administration
Posologie usuelle :
* Maladie de Crohn active, sévère :
– 5 mg/kg administratés par perfusion intraveineuse d’une durée de 2 heures.
* Maladie de Crohn fistulisée :
– Une perfusion initiale de 5 mg/kg d’une durée de 2 heures doit être suivi de
perfusions supplémentaires de 5 mg/kg aux semaines 2 et 6 après la premiere perfusion.
* Retraitement
– Si les signes et symptômes réapparaissent, Remicade peut être réadministré dans les 14 semaines qui suivent la dernière perfusion. Cependant,
l’efficacité à long terme du retraitement n’a pas été établie.
– La réadministration de Remicade après un intervalle libre de 2 à 4 après une précédente perfusion a été associée à une réaction d’hypersensibilité retardée chez un nombre significatif de
patients. Après un intervalle libre de 15 semaines à 2 ans, le risque d’hypersensibilité retardée après réadministration est inconnu. Par conséquent, aorès un intervalle libre de 15 semaines, la réadministration ne peut pas être recommandée.
.
Mode
d’emploi :
Remicade doit être administré par voie intraveineuse chez l’adulte et n’a pas été étuduié chez l’enfant (0-17 ans).
Le traitement Remicade doit être administré sous la surveillance d’un médecin ayant l’expérience du diagnostic et du
traitement des maladies inflammatoires de l’intestin.